Diabetes mellitus tipo 2 Novas perspectivas de tratamento. Betabloqueadores no tratamento da hipertensão arterial sistêmica

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1 Setembro/Outubro 2012 Volume 100 Número 4 ISSN Diabetes mellitus tipo 2 Novas perspectivas de tratamento Betabloqueadores no tratamento da hipertensão arterial sistêmica Distúrbios respiratórios do sono Transtornos de ansiedade Rinossinusite Hepatite aguda Como avaliar?

2 Editor: José Maria de Sousa e Melo In memoriam Gerente Geral: Daila B. Melo Gerência Executiva: Lícia M ạ S. Andrade Assistente: Thereza C. Jouan Alé Redação Editor Científico: Dr. José Galvão-Alves Redator-Chefe: Dr. Almir L. da Fonseca Coordenação Editorial: Sheila Guedes Revisor-Chefe: Waldyr dos Santos Dias Revisores: Joel Vasconcellos Sueli B. dos Santos Contato Médico: Jorge de Moura Bastos Assistente: Julliana P. Rodrigues Tráfego e Logística: Manassés S. Pinto Programação Visual Edson de Oliveira Vilar Editoração Eletrônica Valter Batista dos Santos Sonia R. Vianna e Silva Publicidade Executivo de Contas (RJ): Silvio F. Faria Assistente: Carolina S. de Jesus Gerente (SP): Rodrigo Faccas Executivos de Contas: Anna Maria Caldeira Cauê Bonici Juliana Rampani Maria do Carmo Russo Assistente: Sirlei T.S. de Lima Secretária: M ạ das Graças Santos Jornal Brasileiro de Medicina é uma revista médico-científica bimestralmente enviada a mais de médicos com clínica ativa em todo o território nacional. JBM NÃO ACEITA EM HIPÓTESE AL- GUMA MATÉRIA PAGA EM SEU ESPAÇO EDITORIAL. Editora de Publicações Científicas Ltda. Rio de Janeiro: Av. das Américas, Salas 1401 a 1404 Barra da Tijuca Tels.: e Fax: CEP Inscrição: CNPJ / redacao.jbm@epuc.com.br Site: São Paulo: Rua Dr. Diogo de Faria, 495 Vila Clementino Tel./Fax: CEP Inscrição CNPJ / publicidade.sp@epuc.com.br Número avulso: R$ 30,00 Registrado na Base de Dados Lilacs, organizada pela Bireme (ex-index Medicus Latino Americano) Periodicidade: Bimestral Impressão: Gráfica Trena Distribuição: Door to Door e Diremadi Representante no México: Intersistemas S.A. de C.V. - México JBM reserva-se todos os direitos, inclusive os de tradução, em todos os países signatários da Convenção Pan-Americana e da Convenção Internacional sobre Direitos Autorais. Os trabalhos publicados terão seus direitos autorais resguardados pela EPUC que, em qualquer situação, agirá como detentora dos mesmos. Publicações do Grupo: A atualização médica continuada ISSN U m dos graves problemas do setor médico de nosso país é a manutenção do ensino continuado, pois envolve tempo, disponibilidade e alto custo. O médico comum, com uma formação adequada, deverá cursar seis anos de graduação e no mínimo dois anos a mais para realizar uma residência médica em clínica geral. Caso deseje se especializar, terá que somar aos oito anos mais dois a cinco anos, dependendo da área. Longo curso, longa pós-graduação e a certeza de que deverá manter-se atualizado através de cursos, jornadas e congressos. A Medicina evolui de forma tão rápida que aquele que se forma pode já estar desatualizado em muito que aprendeu em sua graduação. Como manter-se atualizado, como participar de eventos, por vezes tão caros quanto distantes? São interrogações não respondidas e pouco discutidas dentro dos órgãos responsáveis pela saúde no país. Um congresso nacional corresponde a uma semana sem trabalhar, gastos com transporte aéreo, hospedagem, inscrição e alimentação. Infelizmente, são poucas as instituições que estimulam e amparam tais investimentos. Preocupados com o mercado de trabalho e necessitando atualizar-se, os médicos convivem com conflitos, tão sérios como aceitar de terceiros o financiamento de suas carências. Então, a ANVISA, nosso órgão de vigilância maior, estabelece uma série de normas para que nosso médico não seja envolvido pelos lobos da indústria farmacêutica ou pelos leões das seguradoras de saúde. Não seria mais adequado instituir normas que estimulassem de forma ética e independente o patrocínio, por órgãos do governo, para que pudéssemos nos atualizar? Não seria um ato de responsabilidade o estímulo ao ENSINO CONTINUADO? Como presidente de uma das mais importantes sociedades médicas do Brasil, sinto-me profundamente incomodado ao perceber que muitos colegas distanciam-se progressivamente do conhecimento por falta de condições, por falta de apoio daqueles que tanto cobram sem a reflexão necessária do quanto oprimem e inibem o saber. Existem inúmeras formas de opressão, mas uma o médico não pode sofrer: a impossibilidade de atualizar-se. Isto significa tolher seu crescimento, inibir seus sonhos e impor-lhe o rótulo de mau médico. Com a sorte de ter participado da organização de mais de uma centena de cursos, jornadas e congressos, sinto-me com a obrigação de alertar sobre a riqueza destes encontros, que nos despertam a vontade de bem fazer e o estímulo para crescer. Muitos se redimiram de anos de abandono e tristeza ao frequentarem um CONGRESSO, onde perceberam suas fraquezas, mas também, e principalmente, os caminhos para corrigi-las. editorial Dr. José Galvão-Alves JBM SETEMBRO/OUTUBRO VOL. 100 N o 4 3

3 sumário A atualização médica continuada Dr. José Galvão-Alves Novas perspectivas de tratamento medicamentoso do diabetes mellitus Drs. João Roberto de Sá e Tiago Munhoz Vidotto Desmitificando o uso de betabloqueadores no tratamento da hipertensão arterial sistêmica Dr. Marcelo Montera editorial artigos Conselho Científico Presidente José Galvão-Alves Membros Honorários Amaury Coutinho (PE) Affonso Berardinelli Tarantino (RJ) Clementino Fraga Filho (RJ) Mário Barreto Corrêa Lima (RJ) Renato Dani (MG) Membros Titulares 27 Distúrbios respiratórios do sono Dr. Hisbello S. Campos Bahia Zilton A. Andrade Luis Guilherme Lyra 35 Transtornos de ansiedade Terapia com estimulação magnética transcraniana Drs. Flávia Paes, Adriana Cardoso Silva, Antonio E. Nardi, Sergio Machado e José A. Crippa Brasília Columbano Junqueira Neto Espírito Santo Carlos Sandoval Rinossinusite Dr. Jair de Carvalho e Castro Hepatite aguda Como avaliar? Drs. Adávio de Oliveira e Silva, Raul Carlos Wahle, Evandro de Oliveira Souza, Verônica Desiree Samudio Cardozo, Maria Elizabeth Calore Neiva, Flávia Costa Cardoso, Fábio Rosa Moraes e Gerusa Máximo de Almeida Goiás Celmo Celeno Porto Minas Gerais Julio Chebli Paraná Miguel Riella Sergio Bizinelli Panorama internacional 13 Dra. Andréa F. Mendes 58 Imagem em medicina interna Coordenação: Dra. Marta Carvalho Galvão Rabdomiossarcoma do mediastino anterior um tumor comum em localização rara A propósito de um caso Dras. Marta Carvalho Galvão e Carolina Souza Nogueira seções Pernambuco José Roberto de Almeida Rio de Janeiro Aderbal Sabrá Azor José de Lima Evandro Tinoco Fábio Cuiabano Gilberto Perez Cardoso Jorge Alberto Costa e Silva José Manoel Jansen Marta C. Galvão Mauro Geller Henrique Sergio Moraes Coelho Glaciomar Machado Noticiário especial Noticiário São Paulo Capital Adib Jatene Flair José Carrilho José Eduardo Souza José Osmar Medina Pestana Nestor Schor Sender Miszputen Botucatu Oswaldo Melo da Rocha 4 JBM SETEMBRO/OUTUBRO VOL. 100 N o 4

4 Novas perspectivas de tratamento medicamentoso do diabetes mellitus Novas perspectivas de tratamento medicamentoso do diabetes mellitus João RobeRto de Sá Supervisor do Programa de Residência Médica em Endocrinologia e Metabologia e assistente doutor da Disciplina de Endocrinologia e Metabologia Escola Paulista de Medicina. tiago Munhoz Vidotto Chefe de plantão da Disciplina de Medicina de Urgência e aluno do curso de pós-graduação da Disciplina de Endocrinologia Escola Paulista de Medicina. endocrinologia Resumo O diabetes mellitus tipo 2 (DM2) apresenta alta prevalência, com aumento inclusive em crianças e adolescentes. A importância de um estrito controle glicêmico pode ser comprovada com a redução das complicações crônicas microvasculares. Já em relação à redução da doença macrovascular, principal causa de mortalidade nestes pacientes, são fundamentais o controle da glicemia, bem como de outros fatores de risco cardiovasculares, tais como hipertensão arterial, dislipidemia, peso, e a manutenção de hábitos saudáveis de vida. Temos vários medicamentos para o tratamento do DM2, sendo que a metformina é ainda a droga de primeira escolha, devido ao seu baixo custo e eficácia comprovada. Summary Type 2 diabetes mellitus (DM2) is highly prevalent and is increasing even in children and adolescents. The importance of strict glycemic control can be proven to reduce chronic microvascular complications. Regarding the reduction of macrovascular disease, the leading cause of mortality in these patients, it is essential tight glycemic control, as well as other cardiovascular risk factors, such as arterial hypertension, dyslipidemia, weight control, and maintaining healthy lifestyles. We have a lot of drugs for the treatment of DM2, and metformin is still the drug of first choice due to its low cost and proven effectiveness. Introdução O diabetes mellitus tipo 2 (DM2) é uma desordem metabólica, com aumento global de sua prevalência, e cada vez mais frequente em crianças e adolescentes. A importância do bom controle glicêmico na prevenção das complicações crônicas microvasculares no DM2 foi demonstrada em vários estudos, bem como a dificuldade de manutenção de um controle aceitável. No estudo UKPDS, menos de 50% dos pacientes apresentaram A1c > 7% no seguimento em longo prazo. Já os trabalhos que tentaram correlacionar o impacto per se da glicemia na prevenção da complicação macrovascular permanecem controversos. O objetivo desta revisão é apresentar as drogas já estabelecidas e as mais recentes para o tratamento do DM2. Anti-hiperglicemiantes A metformina deve ser introduzida ao diagnóstico, associada à dieta e a exercícios, salvo contraindicações (1). Leva a até 1,5% de queda na A1c e reduz em 20% a glicemia de jejum. Não gera aumento de peso e, em alguns casos, modesta redução. Pode ser associada com sucesso a todos os outros tratamentos para o DM2 (orais e insulina). Seu mecanismo de ação ainda não está totalmente compreendido, mas parece ocorrer através da ativação da enzima AMPK pela proteína LKB1 (2). Assim, age principalmente diminuindo a gliconeogênese hepática (3, 4). Ainda através da ativação da AMPK, inibe a via mtor e pode suprimir a formação tumoral (5), assunto cada vez mais discutido. Os efeitos colaterais mais comuns são os gas- Unitermos: Diabetes mellitus tipo 2; antidiabéticos orais; novos antidiabéticos orais. Keywords: Type 2 diabetes mellitus; oral antidiabetics; new oral antidiabetic. JBM SETEMBRO/OUTUBRO VOL. 100 N o 4 7

5 Novas perspectivas de tratamento medicamentoso do diabetes mellitus A evolução no tratamento do DM2 nos últimos anos foi marcante, principalmente com o advento das drogas do grupo das incretinas. Como primeira linha permanece a indicação da metformina. trointestinais, que desaparecem em cerca de 90% após um mês de uso, e menos de 5% dos pacientes necessitam abandonar o tratamento (1, 3). Variam desde um gosto metálico na boca a náuseas, cólicas e diarreia. Pode diminuir a absorção de vitamina B 12 em 10% a 30% e a de ácido fólico em tratamento de longo prazo (6). O risco de acidose lática com a metformina é baixo, mas leva a alto índice de letalidade (ao redor de 50%) (7). Assim, não se deve utilizar a droga na insuficiência renal moderada a grave (clearance estimado < 30 a 45 ml/min), em situações de instabilidade hemodinâmica, exames que usam contrastes iodados, procedimentos cirúrgicos de grande porte, insuficiência hepática ou cardíaca graves, sepse, desidratação e alcoolismo (1, 3, 8). Deve ser suspensa 24 a 48 horas antes de se realizar exames que utilizam contrastes iodados. Recomenda-se iniciar essa medicação em doses baixas, elevando-se a cada sete dias, em doses divididas duas a três vezes ao dia, às refeições (ver tabela). A dose máxima é de 2.350mg. Em pacientes com clearance estimado de 30 a 45ml/min, chega-se a até 1g ao dia, assim como em idosos (1, 8). Inibidores da alfa-glicosidase No Brasil dispomos da acarbose. Inibe por competição a hidrólise de carboidratos mais complexos pela alfa-amilase pancreática no lúmen intestinal e a hidrólise de oligo, tri e dissacarídeos pelas alfa-glicosidases nos enterócitos do delgado. Retardam a absorção da glicose e diminuem a amplitude da excursão glicêmica pós-prandial (1, 9). Seus efeitos colaterais são comumente gastrointestinais e frequentes, como flatulência, dores e cólicas abdominais, diarreia, podendo levar ao abandono do tratamento em até 50% dos casos (10, 11). Preconiza-se iniciar o tratamento em doses baixas, de 25mg, antes da maior refeição, elevando-se em 25mg a cada quatro semanas, atingindo lentamente a dose terapêutica de 50mg às refeições (ver tabela). Na dose máxima de 300mg/dia faz-se necessário TABELA: Agentes anti-hiperglicemiantes e hipoglicemiantes orais Classe Nome genérico Duração da Dose (mín./máx., ação (h) n o de tomadas/dia) Anti-hiperglicemiantes Hipoglicemiantes orais Incretinas Biguanidas Metformina 1,5-4, mg, 2x Inibidores da Acarbose mg a dose, 3x α-glucosidase < 60kg: 50mg, 3x Miglitol mg a dose, 3x Tiazolidinedionas Pioglitazona mg, 1x Sulfonilureias Clorpropamida mg, 1x Glibenclamida mg, 2x Glipizida mg, 1x Glicazida MR mg, 1x Glimepirida mg, 1x Meglitinidas Nateglinida mg a dose, 3x Repaglinida mg a dose, 3x IDPP4 Sitagliptina mg, 1x Vildagliptina mg, 1-2x Saxagliptina 24 2,5-5mg, 1x Linagliptina 24 5mg, 1x 8 JBM SETEMBRO/OUTUBRO VOL. 100 N o 4

6 Novas perspectivas de tratamento medicamentoso do diabetes mellitus monitorar TGO e TGP a cada três meses no primeiro ano de uso, e periodicamente depois (13). Diminuem em 0,5% a 1% a A1c (10-12) e, apesar de não serem hipoglicemiantes, podem retardar o tratamento de eventual hipoglicemia se for utilizada sacarose via oral (açúcar refinado); nesses casos deve-se tratar a hipoglicemia com glicose pura. Apresentam pequena absorção, 0,5% a 1,7%. São contraindicados em cirrose hepática, doenças inflamatórias intestinais, ulcerações ou obstrução intestinal, creatinina superior a 2mg/dl e sob aleitamento ou gestação (14). Tiazolidinedionas (ou glitazonas) Ativam os receptores nucleares PPAR-γ (peroxisome proliferators-activated receptor gama) e alteram a transcrição de vários genes que regulam o metabolismo de lipídios e carboidratos, melhorando a sensibilidade à insulina nos tecidos adiposo, muscular e hepático. Apenas a pioglitazona está disponível no mercado (15). Reduz a A1c de 1% a 1,5% e melhora o perfil lipêmico (1, 16). Inicia-se o tratamento com 15mg e, se necessário, aumenta-se após oito semanas (ver tabela). A pioglitazona é metabolizada no fígado e pode induzir moderadamente o CYP3A4 e inibir o CYP2C8 e 2D6; pode então diminuir os níveis de codeína e tramadol, e elevar os de tamoxifeno e nebivolol, e interferir com as várias drogas que são metabolizadas no fígado no CYP3A4 (15). Pode causar insuficiência cardíaca congestiva, edema e ganho de peso e, em longo prazo, fraturas. Logo, é contraindicada em pacientes com insuficiência cardíaca moderada a grave (15, 17), com elevação de enzimas hepáticas duas a três vezes acima do limite superior do método (15), e em pacientes com risco de osteoporose (devendo-se monitorizar esses parâmetros periodicamente) (15, 18). Quanto ao ganho de peso, os estudos mostram que este acontece mais pelo acúmulo de gordura subcutânea, havendo diminuição da gordura marrom, e pela retenção de água. Hipoglicemiantes Sulfonilureias Cerca de 60% dos pacientes diabéticos tipo 2 respondem bem às sulfonilureias (SUs), sendo que a A1c cai em média 1,5% (1, 19). Se acrescentadas a tratamento prévio, p. ex., à metformina, devem diminuir a HbA1c em média 1%. Há várias SUs no mercado e não existe uma clara vantagem de umas sobre as outras, salvo em situações específicas, como insuficiência renal. As SUs agem nos canais de ATP-potássio da célula beta pancreática, aumentando a secreção de insulina (20). As de segunda geração são mais específicas, e interferem menos com canais de K-ATP no coração. Porém o risco de aumento de infartos do miocárdio com o uso crônico dessas medicações é controverso na literatura (21-23). Em pacientes idosos e com perda de função renal ou hepática deve-se ter cuidado: as SUs de primeira geração são proscritas, assim como a glibenclamida (por ter metabólito de pura excreção renal e 70% de atividade em relação ao sal original, além de alto índice de intoxicação e hipoglicemias nos pacientes com clearance estimado inferior a 50ml/min) (24, 25). A glimepirida é oxidada no fígado pelo CYP2C9 aos metabólitos M1 (que têm 33% de atividade) e M2, que são excretados na urina e nas fezes, não sendo recomendada em pacientes com clearance estimado inferior a 50ml/min (26). As mais seguras nesses casos são a glipizida (porém com metabólito com 5%-10% de atividade) (27) e a gliclazida (sem relatos de metabólitos ativos) (28). Mesmo assim, deve- -se iniciar com a dose mínima, titulando de acordo com a resposta clínico-laboratorial. Os efeitos colaterais mais comuns são hipoglicemia e aumento de peso. Podem acentuar os efeitos adversos e tóxicos do álcool. Drogas como cimetidina, ranitidina, cloranfenicol, antidepressivos tricíclicos, fluconazol, ácido acetilsalicílico e quinolonas, e nutrientes como cromo e alho, podem acentuar o efeito hipoglicemiante das SUs. Podem ocorrer alergias cruzadas entre as SUs e sulfonamidas, diuréticos tiazídicos e de alça. Metiglinidas São a nateglinida e a repaglinida, voltadas para o tratamento da hiperglicemia pós- -prandial. São rapidamente absorvidas, metabolizadas no fígado e devem ser prescritas antes das refeições (ver tabela) (29, 30). Seus efeitos colaterais mais comuns são dor de cabeça, ganho de peso, diarreia, tontura e hipoglicemias. A nateglinida é um substrato maior dos CYPs 2C9 e 3A4, e tem Pontos-chave: > Os inibidores da alfa-glicosidase retardam a absorção da glicose; > As tiazolidinedionas melhoram a sensibilidade à insulina; > Cerca de 60% dos pacientes diabéticos tipo 2 respondem bem às sulfonilureias. JBM SETEMBRO/OUTUBRO VOL. 100 N o 4 9

7 Novas perspectivas de tratamento medicamentoso do diabetes mellitus As incretinas são peptídeos secretados após alimentação que promovem liberação de insulina e redução do glucagon, de forma glicose-dependente, sendo responsáveis por até 70% da insulinemia pós-prandial. A principal incretina é o GLP-1, que tem sua ação e concentração reduzidas no DM2. metabólito de pura excreção renal, podendo levar à intoxicação e hipoglicemias em pacientes com clearance inferior a 50ml/ min (31). A repaglinida não tem seu uso contraindicado por vários autores em pacientes com insuficiência renal (32), porém há estudo mostrando elevação significativa de sua concentração em pacientes com clearance de 20 a 40ml/min. Antibióticos macrolídeos (exceto a azitromicina) podem aumentar o efeito da repaglinida. No entanto, como além da metabolização pelo CYP3A4 a repaglinida também é metabolizada pelo CYP2C8, a associação com genfibrozila é contraindicada (alto risco de hipoglicemias) (31, 32). Novas drogas e terapias emergentes Drogas com atuação no sistema incretina Os êntero-hormônios, ou incretinas, são peptídeos secretados após a alimentação que promovem liberação de insulina e redução do glucagon, de forma glicose-dependente, sendo responsáveis por até 70% da insulinemia pós-prandial. As duas principais incretinas são o GLP-1 e o GIP (glucose-dependent insulinotropic peptide); apresentam meia-vida curta, devido à inativação pela enzima DPP-4 (dipeptidil peptidase-4). O GLP-1 (glucagon-like peptide-1), que tem sua ação e concentração reduzidas em diabéticos tipo 2, é a principal incretina, e seu efeito agudo é a liberação de insulina glicose-dependente, seguida por aumento da biossíntese e da estimulação do gene de transcrição da insulina. Leva ainda a aumento do tempo de esvaziamento gástrico, sensação de saciedade por mecanismo central e redução da secreção inapropriadamente elevada de glucagon, que tem importância cada vez maior na fisiopatogenia da doença. Agonistas do receptor do GLP-1 Exenatida Polipeptídeo sintético, com 53% de homologia com o GLP-1 endógeno, aprovado para o tratamento de pacientes com DM2 (33, 34). Sua aplicação é por via subcutânea, até uma hora antes do almoço ou café da manhã e jantar. Sua absorção é rápida, e cerca de 10 horas após a injeção ainda é detectada na maioria dos pacientes. Pode ser prescrita associada à metformina, sulfonilureia ou glitazona. A dose inicial é de 5mg, duas vezes ao dia, e após um mês poderá ser aumentada para 10mg duas vezes ao dia (34). Provoca retardo no tempo de esvaziamento gástrico e sensação de saciedade, que contribuem para a redução do peso, que ocorre em aproximadamente 67% dos pacientes tratados (35, 36). Os efeitos colaterais mais frequentes são náusea e vômitos, que são tempo e dose-dependentes, e responsáveis por menos de 5% de desistência do tratamento pelos pacientes (36). O metabolismo é por hidrólise renal e os pacientes com doença renal crônica avançada em geral não toleram o medicamento (37). Liraglutida Análogo de GLP-1 modificado para ligar- -se à albumina sérica de maneira não covalente, retardando sua degradação e permitindo o uso uma vez ao dia (38). A dose inicial é de 0,6mg, subcutânea, inefetiva para controle glicêmico, mas reduz efeitos adversos, principalmente gastrointestinais. Titulação semanal e dose máxima de 1,8mg/dia (39). É permitido seu uso como monoterapia ou em associação a um ou mais antidiabéticos orais (metformina, sulfonilureias ou glitazona), embora não seja considerada tratamento de primeira linha. Ainda não foi liberada a associação com insulinas. Apesar de metabolizada por peptidases endógenas e de não apresentar excreção renal, há pouca experiência em estágios moderados de insuficiência renal, e não deve ser utilizada em estágios avançados (40-42). Limitada informação na insuficiência hepática (41, 42). Leva à redução média da glicemia de jejum entre 30 e 40mg/dl, pós-prandial entre 32 e 50mg/dl, A1c entre 1% e 1,5% e peso entre 1 e 3,4kg, com doses de 1,2 ou 1,8mg/dia. Pequena redução da pressão arterial sistólica e ausência de efeito sobre a diastólica (43-48). Os efeitos colaterais mais comuns são gastrointestinais (náuseas, vômitos e diarreia), sendo a náusea o mais frequente, à semelhança da exenatida. Há risco pequeno de hipoglicemias, geralmente leves e quando associada a sulfonilureias (8%-27%) (43, 48). Como com todas as incretinas, orais 10 JBM SETEMBRO/OUTUBRO VOL. 100 N o 4

8 Novas perspectivas de tratamento medicamentoso do diabetes mellitus ou injetáveis, há possível relação causal com pancreatite aguda, mas as informações são insuficientes para confirmar ou excluir. Considerar em casos de dor abdominal persistente e suspender seu uso (41, 42). Houve aumento do risco de carcinoma medular de tiroide em ratos e camundongos. Esses animais apresentam densidade de receptores para GLP-1 entre 20 e 45 vezes maior do que em humanos. Apesar de não confirmado em estudos com humanos ou macacos, não é recomendada para pacientes com antecedente pessoal ou familiar de carcinoma medular de tiroide ou neoplasia endócrina múltipla 2A ou 2B (41, 42). Inibidores da DPP-4 Fármacos de uso oral que aumentam os níveis de GLP-1 entre 1,8 e 3 vezes, devido à inibição de sua degradação pela enzima DPP-4 (49). Neutros em relação ao peso e com baixo risco de hipoglicemia (50-52). Atuam principalmente na glicemia pós-prandial, com menor efeito na glicemia de jejum. Disponíveis em nosso país a sitagliptina e a vildagliptina, saxagliptina e mais recentemente a linagliptina. Há poucos estudos pareados (head-to-head) disponíveis, e informações de meta-análises sugerem eficácia semelhante, redução de A1c inferior a 1% e baixa ocorrência de efeitos colaterais. Podem ser associados à metformina, a sulfonilureias e glitazonas, mantendo sua efetividade (50-52). Podem levar a pequeno aumento do risco de IVAS, ITU e cefaleia. A monitorização de enzimas hepáticas se faz necessária no primeiro ano, devido a relatos de hepatite aguda (53). Todas as gliptinas devem ter a dose reduzida se houver redução do ritmo de filtração glomerular (50-52). A exceção é a linagliptina, que sofre excreção hepática, é eliminada nas fezes praticamente inalterada (84,7% da dose oral) e não necessita de ajuste de dose, mesmo quando há doença renal crônica grau V (ClCr < 15ml/min) (51). Análogo da amilina Pramlintida A amilina é polipeptídeo de 37 aminoácidos, cossecretado com a insulina, e que provoca redução na liberação do glucagon e retardo do esvaziamento gástrico (54). A pram- lintida é um análogo sintético da amilina, solúvel, que não se precipita e que tem propriedades farmacocinética e farmacodinâmica semelhantes à amilina nativa. Sua aplicação é subcutânea, antes das refeições, sendo liberada pela FDA para DM1 e 2 (55). Os efeitos colaterais mais frequentes são náuseas e hipoglicemias. Devido a seu ph diferente da insulina, a mesma deve ser aplicada em injeções separadas. Bromocriptina A nova formulação de bromocriptina apresenta rápida absorção e ação (56, 57). Aumenta o tônus dopaminérgico central, frequentemente reduzido em indivíduos resistentes à ação da insulina, com consequente inibição do tônus simpático do SNC (56, 58, 59). Reduz principalmente a glicemia pós-prandial, através da supressão da produção hepática de glicose (58). Ainda não é disponível no Brasil. Redução média da HbA1c entre 0,5% e 0,7%, neutra no peso e não predispõe à hipoglicemia (56, 60, 61). Em estudo para avaliar sua segurança clínica e cardiovascular, reduziu o risco relativo de desfechos cardiovasculares em 40% (HR: 0,6 [IC 95%: 0,37-0,96]) (60). Os efeitos adversos mais comuns são náuseas, fadiga, tontura, constipação, diarreia e rinite mais frequentes no início do tratamento e na titulação da dose, tendem a desaparecer entre uma e duas semanas (56, 60). Colesevelam Pertence à segunda geração de sequestradores de ácidos biliares, sendo a única resina aprovada pela FDA como terapia adjuvante para o DM2 não controlado com metformina, sulfonilureia ou insulina. Seu efeito no metabolismo da glicose ainda não está elucidado; parece agir através do aumento da colecistocinina (CCK), em ação adicional a um atraso no esvaziamento gástrico (62). Atua principalmente na glicemia pós-prandial e não causa hipoglicemia e nem ganho de peso (63-66). Devido ao potencial aumento de triglicérides (2%-19%), deve ser evitado na hipertrigliceridemia grave (67). Pode interferir na absorção de alguns medicamentos, sendo recomendado ingeri-los uma hora antes ou quatro horas após o colesevelam. Os efeitos colaterais mais comuns são gas- Pontos-chave: > Os inibidores da DPP-4 aumentam os níveis de GLP-1 entre 1,8 e 3 vezes; > Estão disponíveis no país a sitaglipina, vildagliptina, saxagliptina e linagliptina; > Todas as gliptinas devem ter a dose reduzida se houver redução do ritmo de filtração glomerular. JBM SETEMBRO/OUTUBRO VOL. 100 N o 4 11

9 Novas perspectivas de tratamento medicamentoso do diabetes mellitus trointestinais, principalmente constipação, em geral leve a moderada (63-66). Conclusões A evolução no tratamento do DM2 nos últimos anos foi marcante, principalmente com o advento das drogas do grupo das incretinas. Como primeira linha permanece a indicação da metformina. Entretanto, do ponto de vista estritamente de controle glicêmico, o poder de redução da glicemia pela insulina é maior, e esta deverá ser indicada sempre que o paciente apresentar clínica de catabolismo e altos níveis de glicemia e de A1c. O controle glicêmico precisa ser considerado no contexto de redução do risco das complicações crônicas vasculares e de segurança e eficácia para o paciente. Endereço para correspondência: João Roberto de Sá Centro de Diabetes da Disciplina de Endocrinologia e Metabologia Escola Paulista de Medicina/ Unifesp Rua Estado de Israel, 639 Vila Clementino São Paulo-SP jrsa@uol.com.br Referências 11. NATHAN, D.M.; BUSE, J.B. et al. Medical management of hyperglycemia in type 2 diabetes: A consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy: A consensus statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care, 32(1): , SHAW, R.J.; LAMIA, K.A. et al. The kinase LKB1 mediates glucose homeostasis in liver and therapeutic effects of metformin. Science, 310: 1642, BAILEY, C. Biguanides and NIDDM. Diabetes Care, 15(6): , DEFRONZO, R.A. & GOODMAN, A.M. Efficacy of metformin in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus. The Multicenter Metformin Study Group. N. Engl. J. Med., 333(9): 541-9, HIRSCH, H.A.; ILIOPOULOS, D. et al. Metformin selectively targets cancer stem cells, and acts together with chemotherapy to block tumor growth and prolong remission. Cancer Res., 69(19): , DE JAGER, J.; KOOY, A. et al. Long term treatment with metformin in patients with type 2 diabetes and risk of vitamin B-12 deficiency: Randomised placebo controlled trial. BMJ, 340: c2181, SALPETER, S.; GREYBER, E. et al. Risk of fatal and nonfatal lactic acidosis with metformin use in type 2 diabetes mellitus. Cochrane Database Syst. Rev., 1: CD002967, TAHRANI, A.A.; VARUGHESE, G.I. et al. Metformin, heart failure, and lactic acidosis: Is metformin absolutely contraindicated? BMJ, 335: 508, SALVATORE, T. & GIUGLIANO, D. Pharmacokineticpharmacodynamic relationships of acarbose. Clin. Pharmacokinet., 30: , VAN DE LAAR, F.A.; LUCASSEN, P.L. et al. Alphaglucosidase inhibitors for type 2 diabetes mellitus. Cochrane Database Syst. Rev., 2: CD003639, Obs.: As 57 referências restantes que compõem este artigo se encontram na Redação à disposição dos interessados. Tema Central: Diagnóstico e terapêutica em Gastroenterologia Coordenação científica: Prof. José Galvão-Alves Convidados internacionais Vicente Arroyo (Espanha) Fernando Magro (Portugal) Santa Casa da Misericórdia do RJ Federação Brasileira de Gastroenterologia Apoio Sociedade de Gastroenterologia do RJ Sociedade Brasileira de Clínica Médica do RJ 12 JBM SETEMBRO/OUTUBRO VOL. 100 N o 4

10 panorama internacional Profa. Dra. Andréa F. Mendes prescrever colchicina, como primeira escolha. Os anti-inflamatórios não esteroidais e os corticosteroides permanecem como opções nas crises agudas, leve e moderadas. A evolução do diabetes ao longo dos séculos N. Engl. J. Med. Em janeiro do ano corrente, o renomado periódico The New England Journal of Medicine completou 200 anos de publicação ininterrupta. Desde então, tem trazido em diversas de suas edições semanais artigos que revisam a evolução, ao longo desses dois séculos, no conhecimento científico de doenças comuns na prática diária, como doença arterial coronária e infarto agudo do miocárdio, doenças infecciosas, asma e neoplasias malignas. O mais recente destes artigos (Polonsky, K.S. The Past 200 Years in Diabetes. N. Engl. J. Med. 2012; 367: ) aborda os importantes avanços observados nesse ínterim, no que diz respeito ao reconhecimento dos mecanismos fisiopatológicos envolvidos na gênese do diabetes mellitus e nos avanços relacionados ao tratamento da hiperglicemia e suas complicações. Assim como no passado, a doença é ainda um desafio para os médicos e se associa a reduzida expectativa de vida. Entretanto, a qualidade de vida melhorou drasticamente: com um variado arsenal terapêutico à disposição, hoje os pacientes podem levar uma vida ativa e produtiva por décadas após o diagnóstico. Nos dias atuais, talvez o maior desafio seja a prevenção. De modo oposto ao ocorrido no passado quando a imensa maioria dos casos descritos devia-se à deficiência insulínica, os novos casos se relacionam ao sobrepeso ou obesidade e decorrem de resistência insulínica e secreção deficiente desse hormônio. A obesidade tem sido descrita nas últimas décadas como uma epidemia mundial, fazendo do DM tipo 2 uma das condições clínicas mais frequentes e graves com que o médico se depara em sua prática diária. Para o futuro não há dúvida de que as modificações nos hábitos de vida desempenharão importante papel preventivo no DM2; assim como o estudo genético, ao permitir a identificação de vias e alvos moleculares alternativos para a criação de novas drogas. Avanços nos estudos com células-troncos (transformando-se em células betapancreáticas) são promissores para o manejo do DM1. Diretrizes para o tratamento da gota e hiperuricemia Arthritis Care Res. O American College of Rheumatology (ACR) publicou novas diretrizes para o manejo da hiperuricemia e sua principal complicação, a artrite gotosa (Khanna, D. et al. American College of Rheumatology Guidelines for Management of Gout: Part 1 and 2. Arthritis Care Res. 2012; 64: ). Sobre a conduta na hiperuricemia, hoje também reconhecida como um marcador de risco cardiovascular, os autores destacam que o objetivo principal do tratamento deve ser manter os valores plasmáticos de ácido úrico abaixo de 6mg/dl. Para isso, os medicamentos de primeira escolha são o alopurinol e o febuxostat (esse último ainda não comercializado no Brasil); a probenecida é descrita como segunda opção. A dose inicial de 100mg/ dia de alopurinol pode ser aumentada progressivamente, conforme necessário, até o limite máximo de 800mg/dia. Para os pacientes que desenvolvem crise aguda de gota, além da terapia redutora de ácido úrico recomenda-se Manejo da taquicardia supraventricular N. Engl. J. Med. A partir da apresentação de um caso clínico, onde se descreve paciente do sexo feminino, 24 anos, que busca atendimento no setor de emergência referindo início abrupto de palpitações e sensação de coração acelerado, Link, M.S. aborda o manejo da taquicardia supraventricular (TSV), a exemplo de fibrilação e flutter atrial. O artigo Evaluation and Initial Treatment of Supraventricular Tachycardia (N. Engl. J. Med. 2012; 367: ) descreve as principais formas de TSV, lembrando que se trata de condições ameaçadoras à vida e que requerem intervenção médica imediata. O diagnóstico diferencial das TSVs deve focar em características da resposta ventricular observadas ao eletrocardiograma (ECG) amplitude e regularidade do complexo QRS, frequência cardíaca, por exemplo, além da resposta à administração de adenosina, medicamento que promove bloqueio do nodo atrioventricular e pode reverter alguns tipos específicos de TSV (taquicardia reentrante nodal, por exemplo). De acordo com as diretrizes para Suporte Avançado de Vida em Cardiologia (ACLS2010), do American College of Cardiology, o medicamento é a droga de escolha para o tratamento inicial das TSVs com QRS amplo e ritmo regular. Destaca-se que a droga deve ser administrada de modo cauteloso, sempre com o paciente devidamente monitorado, tendo-se em mãos um desfibrilador. O artigo inclui ainda dois fluxogramas, que demonstram didaticamente a conduta para diagnóstico diferencial e tratamento das taquicardias de complexo QRS amplo ou estreito. JBM SETEMBRO/OUTUBRO VOL. 100 N o 4 13

11 Desmitificando o uso de betabloqueadores no tratamento da hipertensão arterial sistêmica Desmitificando o uso de betabloqueadores no tratamento da hipertensão arterial sistêmica cardiologia Marcelo Montera Doutor em Cardiologia pela USP. Professor de Cardiologia e Farmacologia. Coordenador do Centro de Insuficiência Cardíaca do Hospital Pró-Cardíaco. Coordenador de Pesquisa Clínica do Hospital Central do Exército. Resumo O uso de betabloqueadores (BBs) no tratamento da hipertensão arterial (HAS) tem sofrido diversas mitificações quanto ao seu real benefício. Quatro principais pontos têm sido divulgados como verdades : os BBs são considerados pelas diretrizes como fármacos de quarta linha; teriam uma ação hipotensora fraca em relação aos outros fármacos; trariam poucos benefícios na prática clínica sobre o prognóstico evolutivo de pacientes com HAS; e são de difícil manuseio, por apresentarem uma série de paraefeitos. Os BBs apresentam um importante papel no controle da HAS, com benefícios clínicos bem demonstrados e com paraefeitos facilmente evitáveis através do conhecimento do seu comportamento farmacológico. Summary The use of beta-blockers (BBs) in the treatment of hypertension (HTN) has undergone several mystification regarding its real benefit. Four main points have been disclosed as truths : the BBs are considered as drugs by the guidelines of the fourth line; would have a weak hypotensive action in relation to other drugs; would bring little benefit in clinical practice on the prognostic evaluation of patients with hypertension; and are difficult to handle because they present a series of side-effects. BBs have an important role in the control of hypertension, with clinical benefits demonstrated and well side-effects easily preventable through knowledge of their pharmacological behavior. Introdução Este artigo traz uma reflexão sobre o manuseio de fármacos no tratamento da hipertensão arterial sistêmica (HAS), a partir de uma revisão aprofundada de estudos apresentados nos últimos anos. O principal objetivo é demonstrar, com total isenção, quais os reais benefícios e limitações no uso de betabloqueadores (BBs), comparados a outros fármacos usados no tratamento da HAS. Alguns critérios serão abordados, como o conceito do uso desses medicamentos na prática clínica, através de medicina baseada em evidências, além de uma visão do comportamento clínico-farmacológico dos BBs. Essa avaliação pretende questionar quatro importantes pontos divulgados como verdades sobre o tratamento da hipertensão arterial sistêmica e que, aqui, serão tratados como mitos. São afirmativas oriundas de análises incompletas de diversos estudos e diretrizes, feitas em apresentações realizadas para o meio médico nos últimos 10 anos. A primeira afirmativa sugere que os betabloqueadores vêm sendo considerados pelas diretrizes como fármacos de quarta linha, e não mais de primeira opção como anteriormente se preconizava. A segunda diz que, de forma geral, o BB seria um fraco hipotensor, com uma eficácia terapêutica menor no tratamento da HAS em relação a outros fármacos. A terceira diz que o BB traria poucos benefícios na prática clínica sobre o prognóstico evolutivo de pacientes com HAS, portanto haveria pouco espaço para sua utilização. E, por último, tem sido amplamente divulgado que os betabloqueadores são de difícil manuseio, por apresentarem uma série de paraefeitos. Em contraponto podemos observar que, coincidentemente, todos os grandes novos fármacos lançados nos últimos 10 anos, e Unitermos: Betabloqueadores; tratamento da hipertensão arterial; AVC e diabetes. Keywords: Betablockers; treatment of hypertension; stroke and diabetes. JBM SETEMBRO/OUTUBRO VOL. 100 N o 4 15

12 Desmitificando o uso de betabloqueadores no tratamento da hipertensão arterial sistêmica Apresentamos, aqui, uma investigação sobre a veracidade de todas essas informações. Cada aspecto envolvido será analisado, um a um, para desmitificar o uso de betabloqueadores no tratamento da hipertensão arterial sistêmica. levados aos simpósios e encontros médicos, estão principalmente relacionados ao sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), além de bastante divulgados pela indústria farmacêutica como a única linha de tratamento com resultados positivos para a HAS. Por sua vez, não é comum na prática clinica a dosagem de adrenalina ou noradrenalina para avaliação da atividade do sistema simpático, com o objetivo de demonstrar a relação deste com a gênese da hipertensão, o que é mais fácil em relação ao S-RAA através da dosagem da renina sérica. Apresentamos, aqui, uma investigação sobre a veracidade de todas essas informações. Cada aspecto envolvido será analisado, um a um, para desmitificar o uso de betabloqueadores no tratamento da hipertensão arterial sistêmica. Primeiro ponto de desmitificação: betabloqueadores são fármacos de quarta linha Para desmitificar a primeira afirmativa sobre os BBs, faremos uma revisão abrangente das principais diretrizes que normatizam em nível mundial o tratamento da hipertensão. Vamos iniciar uma análise sobre o que dizem as diretrizes quanto ao uso dos BBs no tratamento da HAS, em termos gerais, sem abordar subgrupos específicos de pacientes onde o betabloqueador terá ou não benefício. As principais diretrizes que normatizam o tratamento da HAS são: British Medical Society Guideline (BMS-NICE 2011) (1). NICE Clinical Guideline 127 Hypertension: Clinical management of primary hypertension in adults. Joint National Committee (JNC ) (2). Chobanian, A.V.; Bakris, G.L. et al. and the National High Blood Pressure Education Program Coordinating Committee. Hypertension, 42: , Diretriz Brasileira de HAS da Sociedade Brasileira de Cardiologia (SBC 2010) (3). European Society of Cardiology (ESC 2007) (4). American Heart Association (AHA 2007) (5). ACCACCF/AHA 2011 Expert Consensus Document on Hypertension in the Elderly (6). Canadian Cardiovascular Society (CCS 2010) (7). British Medical Society Guideline (BMS-NICE 2011) A diretriz da British Medical Society Guideline (originalmente publicada em 2004) (8) teve seu último sumário apresentado em agosto de 2011 pelo grupo do National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE). O fluxograma do sumário coloca como primeira opção de tratamento da HAS a utilização de inibidores da enzima de conversão da angiotensina (IECAs), ou bloqueadores dos receptores da angiotensina II (BRAs). Caso a combinação não seja eficaz, é indicado o uso de antagonistas do canal de cálcio. Como terceira alternativa, deve-se ministrar a combinação de diurético. O uso dos BBs é preconizado como quarta opção, em conjunto com outros fármacos. Este fluxograma vem sendo apresentado em muitos simpósios e congressos e, com ele, justifica-se o primeiro mito de que os BBs são considerados fármacos de quarta opção. A pergunta é: isso é o que realmente diz o documento? Em primeiro lugar devemos reportar que este documento é um sumário de atualização, 18 a revisão, e não o documento original. No texto do documento (e não no fluxograma), em realidade os BBs são citados como primeira opção para pacientes jovens (principalmente jovens tolerantes a IECAs/BRAs), mulheres jovens (porque não é teratogênico e não interfere no desenvolvimento fetal) e, ainda, para pacientes com hipertensão arterial hiperativa simpático-dependente. Por que não são citados os pacientes que usualmente estão indicados para o uso dos BBs na HAS? Este sumário, como citado no texto do documento, não se aplica aos pacientes com: diabetes mellitus (DM); doença arterial coronariana (DAC) crônica; pós-infarto do miocárdio; idade < 18 anos; grávidas; causas secundárias de HAS, entre elas nefropatias, apneia obstrutiva do sono, tumores das glândulas suprarrenais e estenose das artérias renais; crise de HAS; HAS acelerada; fibrilação atrial crônica. Quem seriam os pacientes com perfil clínico nos quais os BBs teriam plena indicação de uso? É um equívoco se utilizar deste fluxograma como um guia para todos os subgrupos de pacientes portadores de HAS. Ou seja, a 16 JBM SETEMBRO/OUTUBRO VOL. 100 N o 4

13 Desmitificando o uso de betabloqueadores no tratamento da hipertensão arterial sistêmica conclusão correta do sumário é que nos pacientes hipertensos com as situações clínicas excluídas pelo documento os BBs são considerados como quarta opção de escolha na terapêutica. Quando nos reportamos ao documento original, publicado em 2004, onde não houve restrições quanto aos tipos de pacientes hipertensos, os BBs estão indicados como primeira opção terapêutica nos pacientes com insuficiência cardíaca sistólica e diastólica, doença coronariana e, com cautela, nos diabéticos e portadores de asma brônquica. Além disso, no documento original (como também poderemos observar em todas as outras diretrizes a seguir) é citado que os BBs não são inferiores a nenhum outro fármaco na redução da pressão arterial, e que caso o paciente esteja com a pressão arterial controlada pelo betabloqueador, não há a menor necessidade de suspendê-lo ou trocá-lo por outro fármaco. Joint National Committee (JNC ) O JNC 7 de Hipertensão da American Heart Association, publicado em 2003 no Hypertension, é um documento de grande importância não somente pelo seu conteúdo abrangente, mas também por sua formatação ter sido utilizada em todas as diretrizes subsequentes, na construção dos fluxogramas terapêuticos. O fluxograma terapêutico do JNC 7 preconiza que no primeiro estágio do tratamento da hipertensão não há preferência na escolha dos fármacos com relação à eficácia na redução da pressão arterial. No segundo estágio do tratamento também se pode optar por várias formas de combinação entre os fármacos mais utilizados, sem preferência entre eles. Ou seja, não há discriminação para o uso de betabloqueador, em termos gerais, no tratamento da HAS. Na presença de patologias associadas à HAS (compelling indication) temos indicações específicas para o uso de cada fármaco, independente de sua ação na redução da pressão arterial, mas para o controle da patologia associada. No caso dos BBs, estes estão indicados nos pacientes hipertensos que apresentem também insuficiência cardíaca (IC) sistólica ou diastólica, doença arterial coronariana (DAC) aguda ou crônica ou com fatores de alto risco de desenvolvimento de DAC e com diabetes mellitus (DM) tipo II. Nestas situações clínicas os BBs têm benefício comprovado no controle destas patologias e na redução de suas comorbidades. O documento também observa que os BBs podem ser utilizados nas mulheres jovens, ou grávidas, tema que será abordado mais adiante neste artigo, quando falaremos sobre farmacocinética. Sociedade Brasileira de Cardiologia (SBC 2010) A Diretriz Brasileira de Hipertensão da SBC, publicada em 2010 nos Arquivos Brasileiros de Cardiologia, segue a mesma linha do JNC 7. Em termos gerais, a diretriz preconiza que na primeira etapa da terapêutica, como monoterapia, não há nenhuma diferença na escolha entre os fármacos para o tratamento da HAS. Assim como na terapia combinada, podemos associar os BBs a outros fármacos. Pela diretriz, os BBs estão indicados como primeira opção em várias situações clínicas: nos pacientes com idade < 60 anos de acordo com modelo fisiopatológico da HAS; nos pacientes com idade > 60 anos que apresentem associados: DAC, IC com disfunção diastólica, arritmias cardíacas, infarto do miocárdio, IC com disfunção sistólica; HAS secundária por hiperadrenergismo; insuficiência renal crônica (IRC); crianças e adolescentes; grávidas e lactantes. Como podemos ver, os BBs são indicados para pacientes com menos de 60 anos de acordo com o modelo fisiopatológico que indique a associação da HAS com hiperadrenergismo. No caso de pacientes com modelo hipoadrenérgico, como os pacientes negros ou bradicárdicos, não é indicado o uso de BBs. Segundo a diretriz, os BBs também são indicados em casos de pacientes idosos acima de 60 anos que apresentem, em associação com a hipertensão, diagnóstico de doença coronária, disfunção sistólica ou diastólica, IC, arritmias cardíacas como fibrilação atrial e taquicardias supraventriculares, com a função principal de controle destas patologias e não na redução da pressão arterial. Assim como também nos pacientes com DAC (mesmo que pós-infarto), IRC, hipertensão arterial secundária ou hiperadrenergismo Pontos-chave: > Na presença de patologias associadas à HAS (compelling indication) temos indicações específicas para o uso de cada fármaco, independente de sua ação na redução da pressão arterial; > BBs estão indicados para hipertensos que também apresentam IC, DAC e DH tipo II; > Nestas situações clínicas os BBs têm benefício comprovado no controle destas patologias e na redução de suas comorbidades. JBM SETEMBRO/OUTUBRO VOL. 100 N o 4 17

14 Desmitificando o uso de betabloqueadores no tratamento da hipertensão arterial sistêmica Com base na Diretriz Brasileira, podemos concluir que existem vários perfis de pacientes para os quais o uso do BB é altamente indicado, seja como redutor da pressão arterial, seja como coadjuvante de outros fármacos na prevenção de eventos cardiovasculares. como estenose, artéria renal e doença tireoidiana todos necessitarão, obrigatoriamente, do uso de BBs, independente de terem HAS ou não. Os BBs também podem, e devem ser usados em crianças e adolescentes. Isso porque a gênese da hipertensão na maioria destes pacientes decorre do hiperadrenergismo. Também nesta diretriz, como no Joint 7, os BBs também são indicados para o tratamento de HAS em grávidas e lactantes, assunto sobre o qual discorreremos com mais detalhes no item que envolve farmacocinética. Portanto, com base na Diretriz Brasileira, podemos concluir que existem vários perfis de pacientes para os quais o uso do BB é altamente indicado, seja como redutor da pressão arterial, seja como coadjuvante de outros fármacos na prevenção de eventos cardiovasculares. European Society of Cardiology (ESC 2007) A diretriz da Sociedade Europeia de Cardiologia, publicada em 2007 no European Heart Journal, segue o mesmo padrão das diretrizes apresentadas anteriormente. Na monoterapia, em termos gerais, não há diferença entre os fármacos para se iniciar o tratamento da HAS. Da mesma forma, na terapia combinada existem várias situações possíveis para a utilização do BB, seja em associação com diuréticos, antagonistas do canal de cálcio, bloqueadores do receptor AT1 ou com a IECA. Como revelado nas outras diretrizes, este documento evidencia que os betabloqueadores devem estar presentes para um grupo de pacientes já mencionados antes, como doentes coronarianos, com IC, arritmias e grávidas. O que mostra, mais uma vez, que uma extensa categoria de pacientes deve receber os BBs associados ou não a outros fármacos, com o objetivo de baixar a pressão mas, também, de prevenir eventos cardiovasculares. American Heart Association 2007 Esta diretriz também mantém o raciocínio das diretrizes anteriores. Os BBs são considerados terapia de primeira escolha nos pacientes com DAC crônica, angina instável, IAM (com ou sem supra), IC (aguda ou crônica) ou diabetes tipo 2. ACCACCF/AHA 2011 Expert Consensus Document on Hypertension in the Elderly Este documento é de extrema importância para a compreensão dos pacientes idosos com HAS. O uso de BBs estaria indicado como terapia coadjuvante nos idosos na presença de patologias associadas, como já definidas anteriormente pelas outras diretrizes. Sendo acrescentada a indicação da presença de aortopatias como ectasia ou aneurisma de aorta, onde o uso de BBs demonstra impacto no prognóstico evolutivo. O documento enfatiza que a prevalência destas comorbidades é muito frequente nos pacientes idosos hipertensos, portanto sendo frequente a necessidade da associação dos BBs aos anti- -hipertensivos. Na ausência destas comorbidades os fármacos de escolha seriam os antagonistas do canal de cálcio, diuréticos, IECAs ou BRAs para o controle da HAS, como monoterapia ou terapêutica combinada. Canadian Cardiovascular Society (CCS 2010) Bem como as outras diretrizes, esta reafirma o uso de BBs como monoterapia ou terapia combinada em pessoas abaixo dos 60 anos principalmente nos pacientes desse grupo que apresentem IC sistólica ou diastólica, pós-infarto ou diabetes. QUADRO 1: Conclusão quanto ao mito de que as diretrizes suprimiram o uso dos BBs no tratamento da HAS Em termos gerais, no tratamento da HAS são equivalentes a todos os outros anti-hipertensivos. Estão indicados como terapêutica coadjuvante, em pacientes adultos e idosos, na presença de comorbidades, onde comprovadamente apresentam benefícios na evolução prognóstica. Estão plenamente indicados em pacientes jovens e em grávidas (dependendo do tipo de BB). Estão indicados em todos os pacientes onde a gênese da HAS esteja relacionada ao aumento da atividade simpática. Portanto, não é fato que as diretrizes releguem a um papel sem importância o uso dos BBs no controle da HAS e de suas comorbidades. 18 JBM SETEMBRO/OUTUBRO VOL. 100 N o 4

15 Desmitificando o uso de betabloqueadores no tratamento da hipertensão arterial sistêmica Segundo ponto de desmitificação: os BBs são menos eficazes na redução da pressão arterial Inicialmente, a afirmação de que os BBs são menos eficazes na redução da pressão arterial foi desmitificada na análise das diretrizes. Ficou comprovado que, em termos gerais, não há diferença no uso de betabloqueador no tratamento da HAS frente a outros fármacos, quando o objetivo é reduzir a pressão arterial. Para melhor entendermos os benefícios dos BBs, em comparação a outras linhas de tratamento, precisamos antes fazer uma análise do ponto de vista geral e depois identificar que tipo de paciente melhor responde aos BBs. Análise do ponto de vista geral Uma meta-análise de 42 estudos comparou a monoterapia com o uso de diuréticos, BBs, IECAs ou antagonistas do canal de cálcio, em relação à capacidade de cada um na redução da pressão arterial sistólica (PAS). Foi demonstrado que não há diferença entre eles na capacidade de redução da pressão arterial sistólica. E quando se faz a terapêutica combinada entre qualquer um desses fármacos, também não é observada nenhuma distinção, a não ser a melhor tendência do BB na redução da PAS (9). Também observamos que o atenolol foi semelhante ao besilato de anlodipino (ASCOT-BLA) e à losartana (LIFE) na redução da pressão arterial, o que comprova a afirmativa das diretrizes anteriormente citadas de que, em termos gerais, os BBs têm a mesma ação hipotensora que os outros fármacos (10, 11). Que tipo de paciente responde melhor aos betabloqueadores? De uma análise geral passa-se, agora, à particularização do uso de BBs no tratamento da HAS. Para chegar à resposta de qual paciente melhor responde ao tratamento com BBs é preciso seguir um fluxograma de raciocínio através de quatro questionamentos, para se construir o racional do tratamento da hipertensão que se aplica a qualquer fármaco a ser utilizado: Qual o modelo fisiopatológico da HAS? Qual o tipo de paciente? Qual o alvo terapêutico? Qual o perfil farmacológico do BB que melhor se adapta ao meu paciente? Qual o modelo fisiopatológico de hipertensão do paciente? Basicamente devemos, inicialmente através de anamnese e exame clínico, estimar se o modelo fisiopatológico da hipertensão arterial do paciente é hiper-reninêmico + hiperadrenérgico, ou o contrário. Uma vez definido que a HAS é simpático- -dependente (SNS), se faz necessário a compreensão básica do funcionamento deste sistema. O sistema nervoso simpático (SNS) tem uma atuação central, chamada de pré- -sináptica (cérebro e medula), e periférica, pós-sináptica (órgãos efetores). No sistema periférico temos β1 e 2-receptores e α1 e 2-receptores, que são ativados através da noradrenalina liberada pela vesícula sináptica e pela ação da adrenalina circulante. Através da ativação simpática teremos atuações na gênese da hipertensão arterial, em nível periférico, através de vasoconstrição periférica (α1-2-r), modulação da vasodilatação (β2-r), liberação da renina (β1-r) com ativação do SRAA e aumento do débito cardíaco (β1-r). Em nível central, temos aumento do drive simpático mediado por β estímulo e a sua redução mediada através da ativação dos α-r; portanto, podemos mediar centralmente o simpático através do bloqueio do β-r ou através de agonista do α-r como α-metildopa. Todos os benefícios esperados em Cardiologia através dos BBs são fundamentalmente mediados pelo bloqueio do β1-r, como mostra a Figura 1 (12). Observam-se, em nível central, redução da liberação de norepinefrina, redução da renina, redução da remodelagem, vasodilatação mediada pelo β2-r, melhora da função endotelial e estabilização da placa aterosclerótica, por redução do estresse transmural e da inflamação. No coração, a maioria dos benefícios clínicos, como melhora da função ventricular, redução da mortalidade por IC e morte súbita, é mediada pelas ações na fisiopatologia pelo bloqueio do β1-r (12): bradicardia sinusal; atraso na condução A-V; redução do automatismo e excitabilidade; efeito agudo inotrópico negativo; efeito crônico inotrópico positivo; redução da hipertrofia e fibrose; Pontos-chave: > A afirmação de que os BBs são menos eficazes na redução da pressão arterial foi desmitificada na análise das diretrizes; > Não há diferença no uso de betabloqueador no tratamento da HAS frente a outros fármacos, quando o objetivo é reduzir a pressão arterial; > É preciso fazer uma análise do ponto de vista geral e identificar que de paciente melhor responde aos BBs. JBM SETEMBRO/OUTUBRO VOL. 100 N o 4 19

16 Desmitificando o uso de betabloqueadores no tratamento da hipertensão arterial sistêmica Bloqueio β1-r x x x x SNC Rin Coração Vascular Reduz NE Reduz renina Bradicardia Reduz condução A-V Melhora das funções sistólica e diastólica Antirremodelagem Modula metabolismo Vasodilatação Melhora endotelial Coagulação Estabiliza DAC Figura 1: Ações na fisiologia em decorrência do bloqueio do β1-r. redução da apoptose; redução do cálcio no citosol; aumento do β1-r; melhora da função do β1-r; melhora do metabolismo da glicose e ácido graxo miocárdico; redução da ativação do SRAA tecidual. Por sua vez, o bloqueio do β2-r (Figura 2) está associado ao desenvolvimento de vários efeitos indesejáveis, em decorrência deste receptor estar espalhado em vários órgãos. Em nível do sistema nervoso central, o bloqueio de β2-r resulta em redução do drive simpático, diminuição da libido sexual, induz à insônia, pesadelos, hipotensão postural e redução da ansiedade (o que pode ser favorável, ou não). Na área vascular, o bloqueio do β2-r limita a capacidade de vasodilatação durante exercícios físicos, provocando cãibras e aumento da resistência periférica ao exercício; ainda estimula a pressão de pulso central, interferindo no possível benefício de menor incidência de acidentes vasculares encefálicos. Reduz a capacidade de ereção e favorece eventos de vasoespasmo periférico e coronariano. No pulmão favorece o broncoespasmo. Altera o metabolismo, favorecendo a resistência periférica à insulina por direcionar o estímulo simpático aos α1 e 2-receptores, reduz a resposta hiperglicêmica no diabetes tipo 2, favorece a redução do HDL-colesterol e o aumento de triglicérides, e a fadiga muscular ao exercício, por sua ação vascular e por bloquear a absorção do ácido graxo na musculatura esquelética. Portanto, se o betabloqueador não agregar as propriedades de bloqueio do β2-r não terá a série de efeitos indesejáveis. Para que o BB tenha maior eficácia clínica, é preciso que se regionalize ao β1-r bloqueio. Outro aspecto é a interação entre o SNS e o SRAA. A ativação do β1-r promove a liberação de renina e a ativação do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), que por sua vez favorece o drive simpático e a liberação da norepinefrina na vesícula. Ou seja, ambos os sistemas estão continuamen- Pontos-chave: > Para que o BB tenha maior eficácia clínica, é preciso que se regionalize ao β1-r bloqueio; Bloqueio β2-r x x x SNC Vascular Pulmonar Metabólico x > A ativação do β1-r promove a liberação de renina; > E também a ativação do sistema renina-angiotensina- -aldosterona (SRAA), que favorece o drive simpático e a liberação da norepinefrina na vesícula. Reduz NE Insônia Disf. sexual Pesadelos Hipotensão postural Reduz ansiedade Vasoespasmo Câimbras Favorece o AVC Aumenta PPC Broncoespasmo Figura 2: Ações na fisiologia em decorrência do bloqueio do β2-r. Fadiga muscular Resist. insulina Reduz HDL Aumenta TGL Favorece DM Hiperpotassemia 20 JBM SETEMBRO/OUTUBRO VOL. 100 N o 4

17 Desmitificando o uso de betabloqueadores no tratamento da hipertensão arterial sistêmica te interagindo. Usualmente, os pacientes que respondem bem a IECAs e BRAs na redução da pressão arterial, na prática clínica, costumam responder aos BBs. Também observamos um efeito sinérgico na melhora da remodelagem cardíaca e vascular e na redução de eventos cardiovasculares. Assim, é incorreto afirmar que podemos atuar de forma isolada promovendo o bloqueio de um sistema sem afetar o outro com a utilização de IECAs e BRAs de forma diferenciada da ação dos BBs, já que esses sistemas não trabalham isoladamente. Que tipo de paciente responde aos BBs? A hipertensão arterial sistêmica pode ser separada em três modelos clínicos relacionados à ativação simpática (13): Modelo 1: HAS sistólica do adulto jovem (17-25 anos) Nesses pacientes, o que domina é a hiperatividade simpática, por isso precisam usar BBs; também respondem bem a IECAs/BRAs que, como mostrado antes, mantêm uma relação dependente. Modelo 2: HAS diastólica do adulto (30-50 anos) Aqui, existe uma gênese maior de fatores determinantes da HAS relacionados ao aumento da resistência vascular sistêmica e do débito cardíaco. Podemos ter o aumento da ativação do SNS, ativação do SRAA, aumento da vasorreatividade e nefroesclerose renal com HAS sódio-dependente. Neste grupo de pacientes, de acordo com o modelo fisiopatológico predominante, teremos HAS diastólica ou sisto-diastólica, onde a definição do melhor esquema terapêutico estará na dependência do modelo fisiopatológico. Modelo 3: HAS sistólica do adulto e idoso (> 55 anos) Neste grupo o que domina é o modelo hipoadrenérgico (75%) e apenas 25% desses pacientes são hiperadrenérgicos. No conjunto predominante, embora sejam hipoadrenérgicos, os pacientes apresentam níveis elevados de norepinefrina circulante, para compensar a denervação autonômica progressiva no coração, que ocorre com o envelhecimento. O indivíduo passa a ser mais sensível ao BB, ocorrendo bradicardia e alargamento do intervalo PR com baixas doses. Estes pacientes, além de apresentarem o modelo hipoadrenérgico, onde a HAS é sódio-sensível, também possuem uma aorta torácica aterosclerótica com calcificação, e consequente maior impedância ao esvaziamento do ventrículo esquerdo e maior tendência a elevações da pressão arterial sistólica. Dessa forma, estes pacientes se beneficiam pouco dos BBs para redução da pressão arterial, sendo mais responsivos a antagonistas do canal de cálcio, IECAs ou BRAs e diuréticos. No entanto, no subgrupo de 25% de hiperadrenérgicos que corresponde aos idosos com taquicardia e ansiosos, por exemplo o uso de BBs é altamente recomendado. Seguindo este raciocínio de modelos clínico-fisiopatológicos, há ainda uma série de situações clínicas vinculadas à hiperatividade simpática: obesidade, apneia do sono, insuficiência renal crônica, insuficiência cardíaca, estresse físico e emocional e hipertensão arterial primária. Estes pacientes apresentam frequência cardíaca mais elevada, hipertensão arterial postural e reativa aos exercícios físicos. Neste grupo de pacientes está indicado o uso de BBs coadjuvante à terapêutica, para o tratamento da condição hiperadrenérgica. Por outro lado, há aqueles pacientes com condições clínicas que indicam a não ativação do sistema simpático: raça negra, 75% dos idosos, portadores de hipotireoidismo e de HAS diastólica do adulto. Estes pacientes se apresentam bradicárdicos e não possuem hipertensão arterial postural ou ao exercício físico. Qual o alvo terapêutico na HAS? Há três alvos terapêuticos no tratamento clínico da HAS: redução da pressão arterial, órgão-proteção e endotélio-proteção. A indicação e o benefício esperados com o uso dos fármacos poderão abranger os três alvos, dois ou apenas um; portanto, eles poderão estar associados a diferentes linhas de tratamento complementares. Na análise, é importante definir o que se espera de benefício terapêutico com o uso do BB, para que este não seja excluído do tratamento, pois ele poderá ter outro papel que não a redução da pressão arterial. Por exemplo, o uso do BB estará indicado como hipotensor nas situações clínicas de hiperadrenergismo, como vimos no item anterior, podendo ou não agregar a função de É importante definir o que se espera de benefício terapêutico com o uso do BB, para que este não seja excluído do tratamento, pois ele poderá ter outro papel que não a redução da pressão arterial. JBM SETEMBRO/OUTUBRO VOL. 100 N o 4 21

18 Desmitificando o uso de betabloqueadores no tratamento da hipertensão arterial sistêmica QUADRO 2 Órgão-proteção Antirremodelagem cardíaca e vascular Prevenção: IC, AVC, IAM Redução de morte: CVC, morte súbita Redução de reinternação Melhora das funções sistólica e diastólica Ação anti-isquêmica Aumento do limiar isquêmico Melhora da angina Atuação eletrofisiológica Bradicardia Reduz FA/flutter/ESVs/TV Reduz condução AV: melhora de resposta ventricular Endotélio-proteção Redução de eventos isquêmicos e AVC C. Venkata. Am. J. Cardiol., 106: , Efeitos mediados Bloqueio β1 ASI : ON Liberação do β2 órgão-proteção, como anti-isquêmico, antirremodelagem ou antiarrítmico, dependendo da presença das comorbidades associadas à HAS. Como também no caso de pacientes com HAS não dependente da hiperatividade simpática, o BB não será usado com alvo de redução da PA e, sim, para órgão-proteção e endotélio-proteção, de acordo com a presença de comorbidades, enquanto que o controle da HAS será feito através da associação de outro fármaco. Isto é fundamental para a não exclusão do betabloqueador do tratamento, caso ele não esteja indicado para a redução da pressão arterial. Portanto, devemos julgar sempre a presença de comorbidades. Podemos citar como exemplo um paciente idoso, com HAS sistólica, dislipidêmico, com arritmias supraventriculares, com dispneia aos esforços, onde o BB estaria indicado por sua ação no controle das arritmias supraventriculares, na disfunção diastólica e na estabilização da placa aterosclerótica. Consequentemente, todos os pacientes que apresentem comorbidades como DAC, SCA, pós-iam, IC sistólica ou diastólica, fibrilação atrial crônica, taquiarritmias supra e ventriculares, ectasia ou aneurisma de aorta ou cardiomiopatia hipertrófica devem fazer uso de BBs como coadjuvantes na terapêutica. Com base no entendimento de farmacocinética, é possível definir benefícios x paraefeitos da ação dos BBs. Este conhecimento é necessário para o melhor uso de qualquer fármaco, seja ele diurético, IECA ou BRA. A análise detalhada capaz de responder a esta questão será feita mais adiante, no item que envolve farmacologia. Qual o perfil farmacológico do BB que melhor se adapta ao meu paciente? Este último questionamento para a construção do racional da terapêutica do paciente com HAS exige que o médico tenha algum conhecimento da farmacologia do medicamento que será utilizado. Neste questionamento podemos incluir qualquer fármaco, não só o BB. No caso deste, teremos que definir se ele tem propriedades como seletividade, lipossolubilidade, atividade simpática intrínseca e atuação sobre o óxido nítrico, para melhor indicação clínica de acordo com o perfil clínico do paciente e consequente menor incidência de paraefeitos. Terceiro ponto de desmitificação: os BBs têm pouco espaço na prática clínica Para analisar o espaço dos BBs na prática clínica é preciso considerar seus impactos na redução de eventos cardiovasculares e mortalidade. Em uma meta-análise de 46 estudos, onde foram analisados os benefícios na redução de eventos cardiovasculares, como AVC, IC, DAC e morte cardiovascular e morte total, numa comparação entre diversos fármacos e BBs, na comparação de IECAs versus a combinação de BB com diurético não se observou diferença na eficácia da redução de eventos entre ambas as formas de tratamento. Na comparação com os antagonistas do canal de cálcio, o BB com diurético foi ligeiramente inferior na redução de AVCs e superior na redução de eventos coronarianos (14). Numa nova análise publicada em 2003, com 29 estudos e 169 mil pacientes, foram demonstrados resultados semelhantes, com a adição de que os BBs se mostraram significativamente superiores aos antagonistas de cálcio na prevenção de IC (15). Outra meta-análise, publicada em 2005, demonstrou que o BB teve igual benefício na redução de infarto, morte cardiovascular e morte total em relação a outros fármacos (16). Quando avaliamos a eficácia terapêutica em portadores de doença coronariana e hipertensão arterial, em uma meta-análise de 147 estudos, o BB demonstrou ser superior em 30% aos outros fármacos na redução da mortalidade nos pacientes com história prévia de IAM ou DAC. Ou seja, em grupos específicos onde se tem indicação mais precisa ao uso de BBs observamos uma redução mais expressiva na mortalidade do que em termos gerais (17). Em relação ao benefício dos BBs na prevenção de AVC, observa-se uma redução de 19%, quando comparados com placebo. Quando estes são comparados a outros fármacos, como o besilato de anlodipino e a losartana, em termos gerais, os BBs se mostraram 18% a 20% menos eficazes na redução do AVC (posteriormente, esta análise será mais específica) (16). 22 JBM SETEMBRO/OUTUBRO VOL. 100 N o 4

19 Desmitificando o uso de betabloqueadores no tratamento da hipertensão arterial sistêmica Portanto, em termos gerais, os BBs apresentam um benefício clínico equivalente à maioria dos fármacos anti-hipertensivos. Isso porque, como demonstrado no Quadro 2, sua ação é de órgão-proteção, anti-isquêmica, eletrofisiológica e de endotélio-proteção. Essas quatro ações são mediadas pela atuação do bloqueio do β1-r; pelo fator de não realização do bloqueio do β2-r; e, por vezes, pela atuação do BB de liberação de óxido nítrico (13). Na prática clínica os BBs, por apresentarem benefício comprovado, estão indicados para pacientes hipertensos com componente hiperadrenérgico na HAS e para aqueles pacientes hipertensos que apresentam IC aguda ou crônica sistólica ou diastólica, FAC, DAC aguda ou crônica ou com alta probabilidade de desenvolver doença aterosclerótica, DM tipo 2 e doenças de aorta. Quarto ponto de desmitificação: os BBs apresentam frequentemente paraefeitos Para esclarecer esse item, há que ser feita uma pergunta importante: todos os BBs têm a mesma eficácia e comportamento em relação a paraefeitos? Para responder corretamente à questão é necessário analisar cinco aspectos importantes: a seletividade do BB sobre o β1-r (pois vimos que o β2-r induz paraefeitos); a sua lipossolubilidade (se ele passa ou não para o cérebro); se tem um comportamento de alfabloqueio; se tem propriedades de ativação de óxido nítrico; se tem atuação de ativação simpática intrínseca (ASI). Como qualquer outro fármaco, o benefício clínico dos BBs está vinculado ao equilíbrio sobre o efeito terapêutico x efeito adverso. Para alcançar a harmonia entre o desejado e o indesejado é necessário conhecer a farmacocinética do fármaco, para prever e tratar as ações adversas. Quando analisados de forma inespecífica, os BBs estão comumente associados a uma série de paraefeitos, induzindo a uma interpretação não realista de que são fármacos perigosos e de difícil manuseio. Mas na realidade os paraefeitos são decorrentes principalmente se o BB tiver propriedades de bloqueio do β2-r e de lipossolubilidade, e com menos frequência por bloqueio do α-r e atuação do ON e ASI. Por isso, é de fundamental importância o entendimento das propriedades farmaco- TABELA 1: Eventos adversos dos BBs secundários às propriedades farmacocinéticas β1-b β2-b α ativ. α-β ON ISA Liposs. Broncoespasmo DM Disfunção sexual Pesadelo/insônia Fadiga muscular AVC Vasoconstrição Bradicardia Hipotensão Redução da contratilidade PCP Morte súbita Pontos-chave: > Em uma meta-análise de 147 estudos, o BB demonstrou ser superior em 30% aos outros fármacos na redução da mortalidade nos pacientes com história prévia de IAM ou DAC; > Em grupos específicos onde se tem indicação mais precisa ao uso de BBs observamos uma redução mais expressiva na mortalidade do que em termos gerais; > Os BBs apresentam um benefício clínico equivalente à maioria dos fármacos anti-hipertensivos. JBM SETEMBRO/OUTUBRO VOL. 100 N o 4 23

20 Desmitificando o uso de betabloqueadores no tratamento da hipertensão arterial sistêmica Pontos-chave: > A relação dos BBs com a predisposição ao diabetes está fortemente vinculada ao bloqueio β2; > O bloqueio β2 promove a redução da sensibilidade periférica à insulina; > O bloqueio β2 também reduz a reação de defesa à hipoglicemia de liberação pancreática de insulina. cinéticas dos BBs envolvendo a seletividade e a lipossolubilidade. Seletividade O conceito de seletividade dos BBs foi revisto em um consenso europeu de 2004, indicando que nenhum BB é exclusivamente seletivo ou não seletivo e sim que todos os BBs realizam bloqueio β1 e β2 e que a propriedade de seletividade é dependente da posologia do betabloqueador. Ou seja, os BBs ditos de primeira geração e não seletivos são fármacos que em baixas doses já realizam bloqueio β1 e β2; e os ditos seletivos têm a sua seletividade dependente da posologia (18, 19). Metoprolol > 75mg: inicia a perda da seletividade. Bisoprolol > 20mg: perde seletividade. Atenolol > 100mg: perde 30% a 40% da seletividade. Nebivolol: a partir de 5mg inicia a perda da seletividade. A dose terapêutica do metoprolol para o tratamento da HAS e IC é de mg, a do atenolol para a HAS é de 100mg e a do nebivolol fica entre 5 e 10 mg, ou seja, em doses de não seletividade. Exceto o bisoprolol, que é o único entre os BBs seletivos que na dose terapêutica de 10mg sustenta a seletividade. Isto justifica o desenvolvimento de paraefeitos frequentemente observados com estes betasseletivos, quando otimizadas as posologias, em decorrência do bloqueio β2. Os BBs têm sido relacionados ao favorecimento do desenvolvimento de DM e como menos eficazes na redução do AVC, quando utilizados no tratamento da HAS. A relação dos BBs com a predisposição ao diabetes está fortemente vinculada ao bloqueio β2, que promove a redução da sensibilidade periférica à insulina por desviar a ativação da adrenalina para os alfa-receptores periféricos. O bloqueio β2 também reduz a reação de defesa à hipoglicemia de liberação pancreática de insulina e à mobilização periférica de glicose (20). Já a relação dos BBs com uma menor eficácia na prevenção do AVC decorre do bloqueio β2 que favorece o aumento da pressão central de pulso em pacientes idosos, pela perda da vasodilatação do β2-r associada com a ativação alfa-r, que ocasionam um aumento da resistência vascular periférica, e consequente aumento da onda de reflectância periférica sobre a aorta, promovendo o aumento da pressão do pulso central na aorta. Nos estudos ASCOT-BPLAT e LIFE, o besilato de anlodipino e a losartana demonstraram a mesma capacidade de redução da PA em longo prazo. Os resultados apresentados, no entanto, demonstraram não haver superioridade de ambos os fármacos, em relação ao atenolol, na incidência de IAM não fatal e morte por IC no ASCOT-BPLAT, e IAM fatal e não fatal e morte por IC no estudo LIFE. Em ambos os estudos o atenolol foi inferior em 24% na prevenção de AVC, e os pacientes apresentaram maior prevalência de DM tipo II e hiperglicemia (10, 11, 20). Vale ressaltar o porquê desses achados: Em primeiro lugar, a população dos estudos foi de pacientes idosos (65% dos participantes da pesquisa eram idosos), com hipertensão sistólica isolada e 30% tabagistas, sendo excluídos os portadores de DAC, casos de pós-infarto do miocárdio, IC sistólica ou diastólica, portadores de AVC e fibrilação atrial. Portanto, a população de ambos os estudos consistia de pacientes com perfil clínico e fisiológico de HAS, onde os BBs apresentam sabidamente pouco benefício terapêutico e usualmente não são indicados como anti-hipertensivos. Neste grupo de pacientes com estas características o besilato de anlodipino com perindopril e a losartana estão plenamente indicados, por sua eficácia anti-hipertensiva. Outro aspecto foi a posologia de 100mg de atenolol utilizada nos estudos, que ocasiona ação de bloqueio do β2-r, o que pode ter favorecido os achados de menor prevenção de AVC e de maior incidência de DM, resistência à insulina, disfunção arterial periférica, disfunção erétil, extremidades frias e angina estável. Todos estes eventos adversos têm relação com a ação de bloqueio do β2-r em pacientes hipertensos. Portanto, os resultados destes estudos somente nos permitem concluir que em pacientes idosos portadores de HAS sistólica, sem comorbidades como as excluídas pelos estudos, o uso de BBs não é apropriado na redução da pressão arterial, e ao serem utilizados em posologia não seletiva favorecem o desenvolvimento de paraefeitos em decorrência ao bloqueio do β2-r. 24 JBM SETEMBRO/OUTUBRO VOL. 100 N o 4

21 Desmitificando o uso de betabloqueadores no tratamento da hipertensão arterial sistêmica Os BBs, quando utilizados com posologias seletivas em pacientes hipertensos com DAC e diabetes, reduzem em 43% a ocorrência de infarto. Seguindo o mesmo raciocínio, os BBs reduzem em até 20% o AVC, quando comparados ao placebo (21). Podemos observar que na meta-análise que sugere o não uso de BBs, por serem inferiores aos outros fármacos na prevenção do AVC, estes só se mostraram inferiores porque foram incluídos os estudos ASCOT-BPLAT e LIFE. Se retirarmos estes estudos, os resultados mostrarão que os BBs têm o mesmo nível de indicação que todos os outros fármacos na prevenção do AVC. Ou seja, os BBs, quando utilizados com foco no bloqueio do β1-r, em pacientes com modelo fisiopatológico e com comorbidades que se beneficiam do bloqueio do sistema simpático, demonstraram a mesma eficácia dos outros fármacos na redução da pressão arterial e são eficazes na redução de IC e morte por DAC, sem favorecer o AVC e o DM (16). Para enfatizar o conceito de que o uso de BBs em uma dose de β1-r seletividade não provoca aumento da pressão de pulso central, observou-se que com o uso de bisoprolol em dose terapêutica que não promova bloqueio β2 houve redução da pressão central de pulso e aumento da complacência da aorta. O desenvolvimento de fadiga muscular pode ocorrer em até 30% dos pacientes em uso de BBs não seletivos. Isto se deve ao bloqueio β2, que reduz a musculatura esquelética e a vasodilatação ao exercício físico, além de reduzir a taxa de entrada do ácido graxo, promovendo a fadiga muscular. Lipossolubilidade Os BBs têm a propriedade de lipossolubilidade, que permite a estes ultrapassar a barreira hematoencefálica e a barreira placentária, ser eliminados pelo leite materno e ter metabolismo hepático. Propriedade de lipossolubilidade dos betabloqueadores: Propranolol ++++ Carvedilol ++++ Nebivolol +++ Metoprolol +++ Bisoprolol ++ Pindolol ++ Atenolol + Nadolol + Labetalol + Sotalol + Esmolol + Os BBs têm a propriedade de lipossolubilidade, que permite a estes ultrapassar a barreira hematoencefálica e a barreira placentária, ser eliminados pelo leite materno e ter metabolismo hepático. TABELA 2 Bisoprolol Carvedilol Metoprolol Atenolol Nebivolol > 75mg > 50mg > 5mg Broncoespasmo DM Disfunção sexual Pesadelo/insônia Fadiga muscular AVC?? Vasoconstrição > 4 meses? Bradicardia Hipotensão Redução da contratilidade Aumento PCP?? JBM SETEMBRO/OUTUBRO VOL. 100 N o 4 25

22 Desmitificando o uso de betabloqueadores no tratamento da hipertensão arterial sistêmica O propranolol, carvedilol, nebivolol e o metoprolol são os BBs que mais apresentam a propriedade de lipossolubilidade. Esses fármacos possuem alta taxa de metabolismo hepático, sendo necessária a administração duas a três vezes ao dia. A propriedade de lipossolubilidade permite que o fármaco passe pela barreira hematoencefálica e tenha ação no sistema nervoso central, ocasionando efeitos como insônia, pesadelo, diminuição da libido sexual, hipotensão postural, tremores e bradicardia de origem central. No entanto, também podem diminuir a ansiedade e a HAS de origem central. Estes também ultrapassam a barreira placentária, podendo acometer o desenvolvimento fetal, e são eliminados no leite materno, podendo betabloquear o lactente. Portanto, devem ser evitados em gestantes e mulheres em idade gestacional (22). Os BBs hidrossolúveis, como o bisoprolol, atenolol e sotalol, são menos metabolizados no fígado e podem ser ministrados uma vez ao dia. Apresentam menor atuação no sistema nervoso central e menor capacidade de ultrapassar a placenta ou de eliminação pelo leite materno (12). Para homens jovens, da mesma maneira, o BB deve ser seletivo ou na dose de seletividade, de forma que não diminua a força muscular, a potência sexual ou a ereção, e que não tenha a ativação central que diminui a libido sexual. Portanto, não é verdade afirmar que todos os BBs diminuem a libido, a potência sexual e a força muscular. Portanto, podemos resumir o desenvolvimento de paraefeitos dos BBs de acordo com a capacidade destes em promover bloqueio β2 ou de atuar no sistema nervoso central. Agora, sim, à luz da farmacologia associada à revisão dos estudos, é possível concluir que os betabloqueadores têm um papel muito bem estabelecido no tratamento da hipertensão arterial sistêmica. Podemos concluir que para a utilização dos BBs no tratamento da HAS devemos definir o modelo fisiopatológico da hipertensão e a presença de comorbidades, para estabelecermos o alvo terapêutico desejado (baixar pressão, órgão-proteção ou endotélio- -proteção). E ao associarmos esta estratégia ao conhecimento da farmacocinética sobre seletividade dose-dependente e lipossolubilidade, poderemos definir o BB mais adequado para o tratamento da HAS, sendo que o melhor betabloqueador em Cardiologia, em termos gerais, é aquele com propriedades de β1 seletivo e hidrossolúvel. Endereço para correspondência: Marcelo Montera Estrada do Joá, 200/301 Bl. 2 São Conrado Rio de Janeiro-RJ mmontera@uol.com.br Referências 1. NICE CLINICAL GUIDELINE 127 HYPERTENSION Clinical management of primary hypertension in adults CHOBANIAN, A.V.; BAKRIS, G.L. et al. and the National High Blood Pressure Education Program Coordinating Committee. Hypertension, 42: , VI Diretrizes Brasileiras de Hipertensão. Arq. Bras. Cardiol., 95(Supl. 1): 1-51, THE TASK FORCE FOR THE MANAGEMENT OF ARTE- RIAL HYPERTENSION OF THE EUROPEAN SOCIETY OF HYPERTENSION (ESH) AND OF THE EUROPEAN SOCIETY OF CARDIOLOGY (ESC) 2007 Guidelines for the management of arterial hypertension. European Heart Journal, 28: , ROSENDORFF, C.; BLACK, H.R. et al. Treatment of hypertension in the prevention and management of ischemic heart disease. A scientific statement from the American Heart Association Council for High Blood Pressure Research and the Councils on Clinical Cardiology and Epidemiology and Prevention. Circulation, 115: , ACCF/AHA 2011 Expert Consensus Document on Hypertension in the Elderly. J. Am. Soc. Hypert., 5(4): , HACKAM, D.G.; KHAN, N.A. et al. The 2010 Canadian Hypertension Education Program recommendations for the management of hypertension: Part 2 Therapy. Can. J. Cardiol., 26(5): , WILLIAMS, A.B.; POULTER, N.R. et al. Guidelines for management of hypertension: Report of the fourth working party of the British Hypertension Society, 2004 BHS IV. J. Hum. Hypert., 18: , WALD, D.S.; LAW, M. et al. Combination therapy versus monotherapy in reducing blood pressure: Meta-analysis on 11,000 participants from 42 trials. Am. J. Med., 122(3): , DAHLÖF, B.; SEVER, P.S. et al. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): A multicentre randomised controlled trial. Lancet, 366: , Obs.: As 12 referências restantes que compõem este artigo se encontram na Redação à disposição dos interessados. 26 JBM SETEMBRO/OUTUBRO VOL. 100 N o 4

23 Distúrbios respiratórios do sono Hisbello s. Campos Médico do Instituto Fernandes Figueira FIOCRUZ, MS. Distúrbios respiratórios do sono endocrinologia Resumo Os distúrbios respiratórios do sono (DRSs) são frequentes e incluem um grupo heterogêneo de alterações caracterizadas por pausas anormais da respiração durante o sono. Os indivíduos com síndrome da apneia-hipopneia obstrutiva do sono (SAHOS) geralmente não estão conscientes desse problema e ficam sem diagnóstico ou tratamento, apesar das graves consequências que essa alteração pode causar. O diagnóstico da SAHOS compreende o uso de questionários, exame físico e polissonografia. As opções terapêuticas incluem mudanças no estilo de vida, pressão positiva na via aérea, cirurgia e aparelhos bucais. Summary Sleep-disordered breathing (SDB) is frequent and encompasses a heterogeneous group of sleep-related disorders that are characterized by abnormal pauses in breathing during sleep. Individuals with obstructive sleep apnea syndrome (OSAS) are often unaware of their sleep disorder and remain undiagnosed and untreated, despite the fact that this can have severe consequences. The diagnosis of OSAS involves use of screening questionnaires, physical exam and an overnight polysomnography. Treatment options include changes in lifestyle, positive airway pressure, surgery, and dental appliances. Introdução O sono ocupa cerca de um terço da nossa vida. Uma noite mal dormida traz sérias consequências para a saúde, segurança e bem-estar. Habitualmente, uma noite ruim de sono é seguida por um dia em que as atividades ficam comprometidas e são prejudicadas por uma sonolência excessiva e por problemas na concentração. Os distúrbios do sono são frequentes, e a proporção de pessoas com comprometimento das atividades diurnas é bastante significativa. Representam risco não apenas para seus portadores, pela maior possibilidade de acidentes no trabalho ou no trânsito, mas para todos os demais, já que parte dos acidentes automobilísticos é causada por sono ao volante (1). Os distúrbios respiratórios durante o sono estão entre os fatores que mais comumente comprometem o sono. Associam-se a comorbidades importantes, como doenças cardiovasculares e endócrinas; distúrbios autonômicos; risco elevado de acidentes, implicando em gastos elevados com saúde. Esses distúrbios, particularmente a síndrome de apneia/hipopneia obstrutiva do sono (SAHOS), têm alta prevalência entre os idosos, podendo apresentar-se sob formas atípicas e estar associados à maior frequência de síndrome metabólica e seus componentes. A SAHOS é considerada uma das causas secundárias mais frequentes de hipertensão arterial sistêmica (2). O emprego de pressão positiva contínua na via aérea superior (CPAP), como forma de tratamento, reduz os níveis de pressão arterial sistêmica e reverte parcialmente as anormalidades metabólicas (3). A prevalência de depressão entre os portadores da SAHOS é alta e há indícios de associação entre os mecanismos determinantes. A sobreposição de diversos sintomas comuns aos dois problemas gera subdiagnóstico de SAHOS em pacientes depressivos (4). Estima-se que os DRSs comprometam 2% a 25% da população adulta (5), e que também sejam frequentes entre crianças. Segundo informações dos pais, 4% a 11% das crianças apresentam distúrbios respiratórios durante o sono, sendo que o diagnóstico médico só é feito em 1% a 4% das crianças (6). Como os DRSs são frequentes, os médi- Unitermos: Distúrbios do sono; apneia; doença cardiovascular; alterações neurológicas. Keywords: Sleep disorders; apnea; cardiovascular and neurological diseases. JBM SETEMBRO/OUTUBRO VOL. 100 N o 4 27

24 Distúrbios respiratórios do sono Pontos-chave: > Durante o sono REM ocorre hipotonia máxima da musculatura esquelética; > Nesse período, que corresponde a 20%-25% do sono total, acontece a maioria dos sonhos; > Durante o sono, as funções fisiológicas acompanham os ciclos, com diversas repercussões sobre nossos sistemas. cos, de qualquer especialidade, deveriam ter conhecimento das apresentações clínicas e dos métodos diagnósticos/terapêuticos, podendo, assim, identificar o problema. Uma vez diagnosticado, o paciente deveria ser encaminhado para centros específicos, reduzindo os riscos não só para ele, como também para a comunidade. Neste artigo são apresentados alguns aspectos clínicos e diagnósticos dos DRSs, além de comentários sobre os métodos terapêuticos. O sono Passamos cerca de um terço da vida dormindo. Apesar de o sono ser imaginado como um período de repouso do nosso corpo, durante o qual recarregamos as baterias para enfrentar um novo dia, ele está longe disso. Ver o sono como um período de descanso pode ser considerado verdade para o sistema muscular; mas é durante o sono que o organismo realiza funções importantes, como fortalecimento do sistema imune, secreção e liberação de hormônios (hormônio do crescimento, insulina e outros), consolidação da memória, dentre outras. Denomina-se eficiência do sono o tempo total em que o indivíduo dorme com relação ao tempo em que se manteve na cama para o sono noturno. Uma eficiência de 100% é rara; considera-se normal a partir de 85%. A necessidade de sono é individual, mas varia de acordo com a idade. O recém-nato dorme cerca de 80% do período de 24 horas, intercalando a vigília de acordo com seu ciclo alimentar. No decorrer do primeiro ano, o tempo de vigília aumenta durante o dia, o mesmo acontecendo com o período de sono sustentado durante a noite. Com a idade, o período de sono diurno vai diminuindo. Na adolescência, oito a 10 horas de sono são suficientes; entre adultos, cinco a oito horas, em média. No dia a dia, alternamos vigília e sono. Essa alternância modula as funções cerebrais e orgânicas. Durante o sono são restauradas as condições existentes no princípio da vigília anterior. Classicamente, o sono é dividido em duas categorias: sono não REM (NREM), dividido em quatro fases (estágios 1, 2, 3 e 4), e sono REM (rapid eyes movement), também chamado de sono paradoxal. Esses estágios são cíclicos e progridem do estágio 1 NREM ao sono REM. As etapas REM e NREM alternam-se por quatro a seis ciclos, com 90 a 100 minutos cada. As etapas NREM duram de 45 a 85 minutos e as REM, de cinco a 45 minutos. A identificação dos estágios do sono pode ser feita por três parâmetros fisiológicos: eletroencefalograma (EEG), eletroculograma (EOG) e eletromiograma (EMG). Normalmente, o sono se inicia pela etapa de vigília (estágio 0), durante a qual ocorre alto grau de atividade dos neurônios corticais, movimentos oculares aleatórios e acentuação do tono muscular. Essa etapa dura de cinco a 15 minutos e é denominada latência do sono. A seguir inicia-se o primeiro estágio do sono (estágio I), que é a transição entre vigília e sono. Nele, que representa 2% a 5% do tempo total de sono, a melatonina é liberada, induzindo o sono, e o tono muscular é reduzido. Inicia-se, então, o estágio II, que corresponde a 45%-55% do tempo total. A atividade dos neurônios corticais diminui, assim como os ritmos respiratório e cardíaco; os músculos relaxam e cai a temperatura corporal. No estágio III (3%-8% do sono total) os movimentos oculares são raros e o tono muscular diminui progressivamente. Durante o estágio IV (10%-15% do sono total) ocorre o pico de liberação do hormônio do crescimento (GH) e da leptina; o cortisol começa a ser liberado, até atingir seu pico no início da manhã. Durante o sono REM ocorre hipotonia máxima da musculatura esquelética, movimentação ocular, dos membros, dos lábios, da língua, da cabeça e dos músculos timpânicos. Nesse período, que corresponde a 20%-25% do sono total, acontece a maioria dos sonhos. Durante o sono, as funções fisiológicas acompanham os ciclos, com diversas repercussões sobre nossos sistemas. Por exemplo, a conexão hipotálamo-hipófise rege a inter- -relação entre o sistema endócrino e o sono, fazendo com que hormônios sejam secretados em momentos específicos do sono. O hormônio do crescimento (GH) é secretado principalmente no estágio IV do sono NREM. A renina está associada a ambas as etapas, REM e NREM. A prolactina é secretada tanto no sono diurno quanto noturno. O hormônio estimulante da tireoide (TSH) atinge seu pico no início do sono. O hormônio luteinizante (LH) reduz sua secreção durante o sono REM. 28 JBM SETEMBRO/OUTUBRO VOL. 100 N o 4

25 Distúrbios respiratórios do sono Entretanto, há alguns hormônios, como a testosterona, o ACTH e o cortisol, cujas secreções não são influenciadas pelo sono. O sistema respiratório também está sujeito a variações durante o sono. Na fase NREM há hipo e hiperventilação do adormecimento ao estágio II. Durante os estágios III e IV a ventilação é regular. No sono REM a respiração passa a ser rápida e irregular, gerando os episódios de apneia e de hipoventilação. Distúrbios do sono Dormir bem é essencial para estar em boas condições físicas e mentais no dia seguinte. Passar uma noite e uma madrugada em claro prejudica a coordenação motora e a capacidade de raciocínio no dia seguinte. As alterações do sono podem ser decorrentes de causas externas e orgânicas. Como exemplos de causas externas podem-se citar os trabalhos noturnos ou em turnos rotativos e problemas com fusos horários entre viajantes frequentes. Dentre as causas orgânicas destacam-se o ronco, a apneia, a insônia, a narcolepsia (sonolência diurna excessiva), o bruxismo (ranger de dentes) e a síndrome das pernas inquietas. Algumas delas incomodam mais quem dorme nas proximidades do que quem tem o problema (ronco e bruxismo), mas todas podem representar problemas graves de saúde. Raramente, algumas das alterações acima motivam consultas médicas. Por essa razão, dada a frequência dos DRSs e sua associação com diversas morbidades, a anamnese deve incluir perguntas sobre a qualidade do sono e hipersonolência diurna. O diagnóstico de DRS é baseado na anamnese, no exame físico e em testes de registro do sono, nos quais a função cardiorrespiratória e movimentos torácicos, abdominais e de membros são monitorados continuamente durante uma noite, em laboratório especializado (polissonografia). Um instrumento útil e validado para a pesquisa inicial é o questionário de Berlim (7) (ver Quadro). Dividido em três categorias, ele indica a presença de SAHOS se o resultado for positivo em duas ou mais categorias. Nessa situação está indicada a realização de polissonografia. A polissonografia (PSG) é realizada durante a noite, dura de seis a oito horas e registra as ocorrências biofisiológicas que acontecem durante o sono de forma gráfica e em vídeo. A PSG permite o diagnóstico e a definição do grau do distúrbio, fornecendo informações sobre a atividade cerebral (eletroencefalograma EEG), a movimentação ocular (eletro-oculograma EOG) e sobre a atividade muscular (eletromiograma EMG) submentoniana e das pernas (em situações particulares, outros grupamentos musculares podem ser incluídos). Outros parâmetros também podem ser registrados durante o exame: fluxo aéreo nasal, esforços respiratórios torácico e abdominal, oximetria, pulso periférico, o ressonar, temperatura e eletrocardiograma (ECG). A análise do sono durante a PSG, visando identificar DRSs, deve avaliar diferentes parâmetros, desde a macroestrutura do sono até a microestrutura (microdespertares, alterações focais ou paroxísticas, episódios de dessaturação, etc.). As alterações também podem ser visualizadas no vídeo. A seguir são apresentadas definições e descrições dos eventos respiratórios patológicos que podem ocorrer durante o sono (8). Ronco Som resultante da vibração exagerada das estruturas da garganta, gerada pela passagem do ar quando a pessoa está dormindo. Tanto pode ser causado por uma obstrução à passagem do ar pelo nariz e/ou boca como pela flacidez dos tecidos da garganta. Dessa forma, causas de obstrução nasal (rinite, desvio de septo) e/ou alterações nas dimensões do palato ou da úvula podem provocar ronco. Do mesmo modo, obesidade e uso de sedativos para dormir, gerando flacidez nos tecidos da garganta, podem gerar ronco. É mais frequente no gênero masculino e sua intensidade aumenta com o peso excessivo. Nos pacientes com DRSs pode alcançar até 85dB. Pausas respiratórias Consequentes a paradas (apneia) ou a reduções (hipopneia) da passagem do ar pelas vias aéreas superiores. Podem ocorrer inúmeras vezes durante o sono e ser acompanhadas por dessaturação de O 2, culminando com microdespertares. Apneia Cessação completa do fluxo oronasal durante 10 segundos ou mais. Hipopneia Redução de pelo menos 50% do fluxo oronasal por 10 segundos ou mais, O diagnóstico dos distúrbios respiratórios do sono é baseado na anamnese, no exame físico e em testes de registro do sono, nos quais a função cardiorrespiratória e movimentos torácicos, abdominais e de membros são monitorados continuamente durante uma noite, em laboratório especializado (polissonografia). JBM SETEMBRO/OUTUBRO VOL. 100 N o 4 29

26 Distúrbios respiratórios do sono QUADRO: Questionário de Berlim Categoria 1: POSITIVA se você somou 2 ou mais pontos 1. Seu peso mudou nos últimos tempos? Pontuação a. Aumentou. 0 b. Diminuiu. 0 c. Não mudou Você ronca? a. Sim. 1 b. Não. 0 c. Não sei Seu ronco é: a. Um pouco mais alto que respirando. 0 b. Tão alto quanto falando. 0 c. Mais alto que falando. 1 d. Muito alto, ouvido nos quartos próximos Com que frequência você ronca? a. Praticamente todos os dias. 1 b. 3-4 vezes por semana. 1 c. 1-2 vezes por semana. 0 d. 1-2 vezes por mês. 0 e. Nunca ou praticamente nunca O seu ronco incomoda outras pessoas? a. Sim. 1 b. Não Com que frequência seu(sua) companheiro(a) notou que você para de respirar quando dorme? a. Praticamente todos os dias. 1 b. 3-4 vezes por semana. 1 c. 1-2 vezes por semana. 0 d. 1-2 vezes por mês. 0 e. Nunca ou praticamente nunca. 0 f. Não aplicável o paciente dorme sozinho. 0 Total Categoria 2: POSITIVA se você somou 2 ou mais pontos 7. Você se sente cansado ao acordar? Pontuação a. Praticamente todo dia. 1 b. 3-4 vezes por semana. 1 c. 1-2 vezes por semana. 0 d. 1-2 vezes por mês. 0 e. Nunca ou praticamente nunca Você se sente cansado durante o dia? a. Praticamente todo dia. 1 b. 3-4 vezes por semana. 1 c. 1-2 vezes por semana. 0 d. 1-2 vezes por mês. 0 e. Nunca ou praticamente nunca Você alguma vez dormiu enquanto dirigia? a. Não. 0 b. Não aplicável o paciente não dirige. 0 Se sim, quantas vezes isto ocorreu? c. Praticamente todo dia. 1 d. 3-4 vezes por semana. 1 e. 1-2 vezes por semana. 0 f. 1-2 vezes por mês. 0 g. Nunca ou praticamente nunca. 0 Total Categoria 3: POSITIVA se você somou 1 ponto ou IMC maior que Você tem pressão alta? Pontuação a. Sim. 1 b. Não. 0 c. Não sei Calcule o seu índice de massa corporal (IMC) Seu peso em kg, com uma casa decimal. P. ex.: 75,4. Sua altura em metros, com duas casas decimais. P. ex.: 1,75. IMC = peso x altura 2. Total associada à diminuição de pelo menos 4% da saturação arterial de oxigênio (SaO 2 ). Síndrome de apneia-hipopneia obstrutiva do sono (SAHOS) Caracterizada por episódios repetidos de obstruções parciais ou totais das vias aéreas superiores (VASs) durante o sono, con- sequentes ao tono motor inadequado da língua e/ou dos músculos dilatadores das VASs. A SAHOS produz sintomas noturnos e diurnos. Dentre os noturnos podem ocorrer roncos, pausas respiratórias, sono agitado com múltiplos despertares, noctúria e diurese. Como sintomas diurnos destacam-se sonolência excessiva, cefaleia matinal, défi- 30 JBM SETEMBRO/OUTUBRO VOL. 100 N o 4

27 Distúrbios respiratórios do sono cits cognitivos, alterações de personalidade, redução da libido, sintomas depressivos e ansiedade. A SAHOS pode ser leve, moderada ou grave. Na leve observam-se ligeira sonolência diurna, dessaturação discreta da oxi-hemoglobina e baixo índice de distúrbios respiratórios (IDR) (cinco a 15 eventos por hora). Na SAHOS moderada a sonolência diurna não é excessiva, assim como a dessaturação da oxi-hemoglobina e o IDR (15 a 30 eventos por hora), podendo haver arritmias cardíacas. Na forma grave observam-se sonolência diurna excessiva, dessaturação grave da oxi-hemoglobina, IDR alto (mais de 30 eventos por hora) e sintomas de insuficiência cardíaca ou coronariana. Os portadores das formas moderadas e graves têm maior risco de mortalidade em médio prazo. Síndrome de resistência de vias aéreas superiores (SRVAS) Enquanto alguns autores consideram a SRVAS uma entidade associada aos distúrbios respiratórios do sono, outros a consideram parte do espectro da SAHOS. Despertar relacionado ao esforço respiratório ( respiratory effort-related arousals RERA) Evento respiratório durante o sono que não preenche os critérios de apneia ou hipopneia e deve ter duração mínima de 10 segundos. É um tipo de evento respiratório anormal, contado em conjunto com apneias e hipopneias para o diagnóstico da SRVAS. Índice de apneia/hipopneia (IAH) Frequência média de episódios de apneia e hipopneia por hora de sono. É preditor da gravidade do problema. Considera-se normal uma frequência inferior a cinco eventos por hora. Índice de RERA (IRD) Frequência média de episódios de RERA por hora de sono. Diversos fatores estão implicados e interligados no desenvolvimento da SAHOS. Os principais seriam a redução das forças de expansão da musculatura dilatadora da faringe, a disfunção do músculo genioglosso e a descoordenação entre a atividade muscular inspiratória e o esforço respiratório. Outros possíveis coadjuvantes seriam quantidades excessivas de tecido no palato mole, macroglossia, hipertrofia das amígdalas e mucosa redundante na faringe, aumento do tecido adiposo no pescoço e alterações na arquitetura das vias aéreas superiores. Diagnóstico A SAHOS é caracterizada por episódios repetidos de obstruções parciais ou completas das vias aéreas superiores durante o sono. Seu diagnóstico requer a demonstração objetiva de padrão respiratório anormal durante o sono, através da medida do IAH e do IRD. Na suspeita clínica de SAHOS, a anamnese deve ser cuidadosa, devendo-se buscar a presença de história familiar de SAHOS e dados pessoais uso de álcool ou de relaxantes musculares, obesidade, principalmente. A anamnese também deve investigar a presença de sintomas diurnos e noturnos. A sonolência é o sintoma diurno mais importante da SAHOS. É causada pela fragmentação do sono resultante dos despertares subsequentes às hipopneias e apneias. Entretanto, como é um sintoma frequente em diversas outras alterações clínicas, seu valor preditivo diagnóstico é pequeno. Outros sintomas diurnos incluem cefaleias matutinas, depressão, apatia, dificuldade de concentração, perda da memória e redução da libido. Os sintomas noturnos mais frequentes e característicos são o ronco e as pausas respiratórias (apneias). O ronco está presente em aproximadamente 95% dos pacientes, mas, por ser comum na população geral, seu valor diagnóstico é pequeno. Na presença de SAHOS habitualmente há referência de que o ronco se tornou mais intenso e irregular, geralmente relacionado ao sobrepeso, consumo de álcool ou de relaxantes musculares ou à menopausa, em mulheres. As apneias costumam ser a causa mais frequente da consulta médica, já que frequentemente preo cupam os cônjuges. Esses costumam descrever a apneia como uma pausa respiratória que interrompe o ronco enquanto o paciente faz esforço para respirar. Despertares noturnos são menos frequentes e correspondem à percepção da apneia. São fenômenos conscientes e acom- Pontos-chave: > A síndrome da apneia-hipopneia obstrutiva do sono (SAHOS) é caracterizada por episódios repetidos de obstruções parciais ou completas das vias aéreas durante o sono; > Na suspeita clínica de SAHOS, a anam nese deve ser cuidadosa; > A sonolência é o sintoma diurno mais importante da SAHOS. JBM SETEMBRO/OUTUBRO VOL. 100 N o 4 31

28 Distúrbios respiratórios do sono A gravidade da síndrome da apneia-hipopneia obstrutiva do sono direciona a escolha dentre as diferentes alternativas de tratamento desde mudanças de hábitos, uso de equipamentos de pressão aérea positiva contínua durante o sono, até cirurgias. panhados por sensações rápidas e intensas de dispneia, geralmente relacionados à hipertensão arterial, já que resultam de descargas simpáticas que elevam a pressão arterial e a frequência cardíaca. Engasgo, diaforese, noctúria, sono que não descansa e soniloquia são outros sintomas noturnos que podem estar relacionados à SAHOS. O exame físico deve avaliar o índice de massa corporal (IMC), as vias aéreas superiores (passagem nasal, orofaringe, hipofaringe e laringe) e os parâmetros cardiovasculares. Pode ser útil um estudo radiológico para identificar alterações anatômicas craniofaciais que predisponham SAHOS. A PSG é o melhor exame complementar para o diagnóstico da SAHOS. O registro gráfico das etapas do sono, dos movimentos respiratórios, do eletrocardiograma (ECG), dos movimentos das pernas, do ronco, da oximetria, do número de despertares, de apneias e hipopneias permite estabelecer o IAH. Para o diagnóstico da SAHOS devem ser observados IAH igual ou maior que 5 por hora de sono e saturação de oxigênio sanguíneo menor que 85%. De acordo com os índices de IAH, a SAHOS é classificada em leve, moderada ou grave. IAH < 15: Apneia leve frequentemente ocorrem sonolência diurna ou episódios involuntários de sono durante atividades que necessitam de pouca atenção, como em salas de espera. IAH = 15-30: Apneia moderada a sonolência pode comprometer atividades profissionais. IAH > 30: Apneia grave a sonolência ou episódios de sono podem ocorrer em atividades com mais necessidade de atenção, como durante conversas ou ao volante. Tratamento A gravidade da SAHOS direciona a escolha dentre as diferentes alternativas de tratamento. Essas vão desde mudanças de hábitos, uso de equipamentos de pressão aérea positiva contínua (CPAP) durante o sono, emprego de aparelhos bucais que visam avançar a mandíbula, reduzindo o risco de a língua obstruir a passagem do ar, até cirurgias. Nos casos mais graves, diferentes estratégias de tratamento podem ser combinadas. Não há, até o momento, alternativa farmacológica efetiva para o tratamento da SAHOS. Nas formas mais leves da SAHOS, a modificação da rotina de vida, inserindo hábitos que facilitem a indução e a manutenção do sono, aliados a emagrecimento, quando indicado, pode ser efetiva. Assim, é importante orientar o paciente a: 1. Dormir em decúbito lateral, com a cabeceira da cama discretamente elevada. 2. Evitar fumar, tomar bebidas alcoólicas e calmantes. 3. Adotar horários regulares para deitar e despertar. 4. Manter atividade física regular. 5. Não fazer grandes refeições no jantar. 6. Criar um ambiente propício ao sono no quarto, com controle de luminosidade e temperatura. O emprego do CPAP costuma ser eficiente na maior parte das vezes, mas o desconforto gerado com o equipamento costuma fazer com que a adesão seja baixa e o uso irregular. O objetivo do CPAP é manter uma pressão positiva e contínua dentro da boca, evitando o colabamento da faringe e mantendo a passagem do ar permeável. Isso pode ser feito através de máscaras nasais ou orais. A pressão a ser instalada é definida durante a PSG, quando o aparelho é instalado. Diversos graus de pressão são testados, buscando-se identificar o menor que mantenha as vias aéreas superiores (VAS) pérvias. Os aparelhos bucais costumam ser efetivos, quando bem indicados. O objetivo é projetar a mandíbula para frente, buscando evitar que a língua deslize em direção à orofaringe e obstrua a passagem do ar durante o sono. De acordo com o grau de mobilidade permitido para a mandíbula, esses aparelhos podem ser fixos (fixam a mandíbula nos sentidos vertical e horizontal), ajustáveis (restringem os movimentos laterais) ou dinâmicos (regulam a graduação do avanço, permitindo mobilidade à mandíbula). São indicados no tratamento do ronco e constituem alternativa efetiva ao tratamento com CPAP nas formas leves a moderadas de SAHOS. Podem ser úteis quando a adesão ao CPAP for insuficiente. 32 JBM SETEMBRO/OUTUBRO VOL. 100 N o 4

29 Distúrbios respiratórios do sono Em determinadas situações, a abordagem cirúrgica pode ajudar no tratamento. Inicialmente, a traqueostomia foi muito utilizada, mas vem caindo em desuso com o desenvolvimento de alternativas cirúrgicas. Atualmente está indicada apenas para o tratamento da SAHOS grave, sem obesidade e sem resposta terapêutica às outras formas de tratamento. Dentre as diferentes técnicas cirúrgicas que podem ser empregadas, destacam-se: 1. Cirurgia de desobstrução nasal Indicada quando a obstrução é consequente ao desvio de septo, presença de pólipos, hipertrofia de adenoide, alterações estruturais das conchas nasais e tumores. 2. Uvuloplastia (UVP) e uvulopalatofaringoplastia (UPFP) Alternativas efetivas à traqueostomia, indicadas para aqueles com IMC < 28, IAH entre 5 e 30 e tecido mucoso redundante. 3. Cirurgia ortognática Indicada para pacientes retrognatas. É uma técnica cirúrgica na qual a mandíbula e/ou a maxila são avançadas, aumentando o espaço posterior das VAS. Apresenta bons resultados na SAHOS grave. 4. Osteotomia mandibular com avanço do genioglosso Indicada nos casos de obstrução retrolingual ou de retrognatia mandibular. O objetivo é ampliar o espaço aéreo retrolingual. 5. Canalização da língua Ainda sob avaliação, costuma ser indicada nos casos de língua volumosa. Com o uso de laser, retira-se tecido do dorso lingual, aumentando a passagem do ar. Dependendo da situação, as diferentes abordagens terapêuticas listadas podem ser combinadas e/ou associadas a exercícios fonoaudiológicos e às mudanças comportamentais comentadas anteriormente. Em situações particulares, a amigdalectomia pode ser associada ao tratamento. Os resultados do tratamento devem ser avaliados periodicamente através de critérios clínicos (redução/eliminação do ronco, melhora da sonolência diurna) e laboratoriais (redução/ normalização do IAH, redução dos microdespertares, menor dessaturação da oxi-hemoglobina e ausência de arritmia cardíaca). Idealmente, essa avaliação deve ser feita por profissionais capacitados e costuma envolver cirurgiões-dentistas. Os distúrbios respiratórios do sono não são raros ou inocentes. Geralmente associados a comorbidades significativas, são causa importante de baixa qualidade de vida e de acidentes potencialmente letais. Devem ser pesquisados sempre que a anamnese indicar baixa concentração, sonolência excessiva diurna e ronco. A PSG é o padrão ouro de diagnóstico e seu tratamento deve ficar a cargo de profissionais capacitados. Referências 1. AKERSTEDT, T.; PHILIP, P. et al. Sleep loss and accidents Work hours, life style, and sleep pathology. Prog. Brain Res., 190: , PEDROSA, R.P.; DRAGER, L.F. et al. Obstructive sleep apnea: The most common secondary cause of hypertension associated with resistant hypertension. Hypertension, 58(5): 811-7, SHARMA, S.K.; AGRAWAL, S. et al. CPAP for the metabolic syndrome in patients with obstructive sleep apnea. N. Engl. J. Med., 365(24): , EJAZ, S.M.; KHAWAJA, I.S. et al. Obstructive sleep apnea and depression: A review. Innov. Clin. Neurosci., 8(8): 17-25, VASU, T.S.; GREWAL, R. & DOGHRAMJI, K. Obstructive sleep apnea syndrome and perioperative complications: A systematic review of the literature. J. Clin. Sleep Med., 8(2): , LUMENG, J.C. & CHERVIN, R.D. Epidemiology of pediatric obstructive sleep apnea. Proc. Am. Thorac. Soc., 5(2): , SERTKUNIYOSHI, F.H.; ZELLMER, M.R. et al. Diagnostic accuracy of the Berlin Questionnaire in detecting sleepdisordered breathing in patients with a recent myocardial infarction. Chest, 140(5): , LURIE, A. Obstructive sleep apnea in adults: Epidemiology, clinical presentation, and treatment options. Adv. Cardiol., 46: 1-42, Endereço para correspondência: Hisbello S. Campos Rua do Catete, 311/ Sala 708 Catete Rio de Janeiro-RJ hisbello@globo.com JBM SETEMBRO/OUTUBRO VOL. 100 N o 4 33

30 Transtornos de ansiedade Terapia com estimulação magnética transcraniana psiquiatria Flávia Paes adriana Cardoso silva antonio e. nardi Laboratório de Pânico e Respiração Instituto de Psiquiatria da Universidade Federal do Rio de Janeiro (LABPR/UFRJ). Instituto Nacional de Medicina Translacional (INCT-TM). sergio MaChado Laboratório de Pânico e Respiração Instituto de Psiquiatria da Universidade Federal do Rio de Janeiro (LABPR/UFRJ). Instituto Nacional de Medicina Translacional (INMT). Programa de Quiropraxia Universidade Central, Santiago, Chile. Instituto de Filosofia da Universidade Federal de Uberlândia, MG. Neurociências na Atividade Física, Programa de Pós-graduação em Ciências da Atividade Física Universidade Salgado de Oliveira, Niterói, RJ. José a. CriPPa Departamento de Neurociências e Ciências do Comportamento (RNC) da Divisão de Psiquiatria da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto Universidade de São Paulo. Instituto Nacional de Medicina Translacional (INCT-TM). Resumo Dentre os transtornos psiquiátricos, os transtornos de ansiedade (TAs) são os mais comuns, com prevalência em torno de 20% na população e, portanto, provocam grande prejuízo a pacientes e familiares. São vários os subtipos de transtornos de ansiedade e um diagnóstico correto se baseia em uma avaliação clínica cuidadosa. No presente artigo apresentamos os diagnósticos e os achados mais recentes sobre o tratamento com estimulação magnética transcraniana repetitiva (EMTr) para o transtorno de pânico, transtorno obsessivo-compulsivo, transtorno de estresse pós-traumático e fobia social. Introdução A estimulação magnética transcraniana (EMT) foi desenvolvida, em 1985, pelo Dr. Anthony Barker e seus colaboradores da Universidade de Sheffield, na Inglaterra. A EMT é um método não invasivo, seguro e indolor (1, 2), baseado na lei de Faraday de indução eletromagnética, onde uma corrente elétrica é induzida no tecido cortical através de um campo magnético gerado por uma bobina colocada sobre o escalpo, despolarizando ou hiperpolarizando os neurônios. Summary Among psychiatric disorders, anxiety disorders (ATs) are the most common, with a prevalence of around 20% in the population and with great harm to patients and families. There are several subtypes of anxiety disorders and a correct diagnosis is based on a careful clinical assessment. In this paper we present the findings and the latest findings about treatment with repetitive transcranial magnetic stimulation (rtms) for panic disorder, obsessive-compulsive disorder, post- -traumatic stress and social phobia. A EMT foi utilizada inicialmente na Neurologia Clínica, onde os primeiros estudos com EMT tiveram como objetivo investigar a velocidade de con dução nervosa e o potencial evocado motor em patolo gias neurológicas, como a esclerose múltipla. Dessa forma, um rápido cres cimento na realização de pesquisas sobre a aplicação clínica da EMT vem sendo observado ao longo das duas últimas décadas (3). Unitermos: Estimulação magnética transcraniana; transtorno de pânico; fobia social; transtorno obsessivo- -compulsivo; transtorno de estresse pós-traumático. Keywords: Transcranial magnetic stimulation; panic disorder; social phobia; obsessive-compulsive disorder; post-traumatic stress. JBM SETEMBRO/OUTUBRO VOL. 100 N o 4 35

31 Transtornos de ansiedade Terapia com estimulação magnética transcraniana A aplicação de EMTr gera efeitos claros sobre uma série de medidas de função cerebral e vem se tornando um importante instrumento de pesquisa no tratamento neuropsiquiátrico, em doenças como depressão e esquizofrenia. Porém, em transtornos de ansiedade, nenhum estudo foi realizado com o intuito de investigá-la. Dependendo dos parâmetros utilizados na estimu lação, a EMT é capaz de excitar ou inibir circuitos cerebrais, permi tindo assim mapear funções cerebrais e a criar lesões virtuais (4). Até o presente momento, já é amplamente utilizada como uma ferramenta de pesquisa para estu dar mecanismos neurofisiológicos cerebrais, como a função motora, visão, linguagem e também para o estudo da fisiopatologia das doenças cerebrais, além de ser uma potencial ferramenta terapêutica (3). Quando é utilizado o modo de pulso único, é possível verificar o potencial evocado motor (PEM) (intensidade mínima para induzir um movimento muscular), medida importante para se criar o protocolo de tratamento. Já no seu formato repetitivo, ou EMTr, esta pode modular a excitabilidade cortical; no entanto, isso dependerá da localização, intensidade e frequência de pulsos magnéticos utilizados. Frequências de até 1Hz são consideradas inibitórias, enquanto frequências acima de 1Hz são consideradas excitatórias (2, 4). Desde sua introdução, a EMTr apresentou um potencial terapêutico em algumas doenças neuropsiquiátricas, como depressão e esquizofrenia, porém em transtornos de ansiedade, mais especificamente no TAS, nenhum estudo foi realizado com o intuito de investigá-lo. A aplicação de EMTr gera efeitos claros sobre uma série de medidas de função cerebral e vem se tornando um importante instrumento de pesquisa no tratamento neuropsiquiátrico (4, 5). Com isso em mente, o tratamento com a EMTr pode ser considerado um tratamento de neuromodulação, devido ao seu foco nos circuitos neurais dos transtornos. A EMTr muda a perspectiva de tratamento, por alterar a neuroquímica na sinapse, alterando ou modulando a função dos circuitos neurais no cérebro, que se acredita estar desorganizada em certos transtornos (2). No presente artigo focalizaremos o diagnóstico e o tratamento dos subtipos de transtornos de ansiedade mais prevalentes e mais comumente encontrados na prática clínica. Porém, antes de entrarmos no diagnóstico e tratamento de cada transtorno, abordaremos os conceitos físicos e neurofisiológicos sobre a EMT. Diagnóstico e tratamento com estimulação magnética transcraniana em transtornos de ansiedade A ansiedade é uma emoção cujos componentes são psicológicos e fisiológicos, fazendo parte do espectro normal das experiências humanas. A ansiedade é considerada patológica quando é desproporcional à situação que a desencadeia, incapacitando o sujeito para suas tarefas diárias. Os transtornos de ansiedade (TAs) são os transtornos psiquiátricos mais frequentes na população geral (2). A primeira suposta evidência de uma possível diminuição da ansiedade com o uso da EMTr veio de estudos com pessoas saudáveis. Com base em um modelo de ansiedade proposto por Heller et al. (6), no qual emoções como a ansiedade estariam localizadas no hemisfério direito e alegria e sensação de felicidade no hemisfério esquerdo, os TAs estariam associados ao aumento de atividade no hemisfério direito, particularmente no córtex pré-frontal (CPF) direito. Em especial, Van Honk et al. (7) e Schutter et al. (8) realizaram uma série de experimentos em indivíduos saudáveis e mostraram que a aplicação de EMTr de baixa frequência no córtex pré-frontal dorsolateral (CPFDL) direito resulta numa diminuição dos comportamentos relacionados à ansiedade, pois pode estar relacionada a uma redução da atividade pré- -frontal direita que pode normalizar o desequilíbrio inter-hemisférico nos transtornos de ansiedade. Com base nesses achados, foram realizados estudos para investigar os efeitos específicos da EMTr de baixa frequência em transtornos psiquiátricos. A hipótese é de que a baixa frequência de EMTr pode ser eficaz, em particular em transtornos neuropsiquiátricos, que estão associados com a hiperexcitabilidade cerebral e ativação comportamental ou cognitiva (9). Nesta seção focalizaremos os seguintes transtornos de ansiedade: transtorno de pânico (TP), fobia social (FS), transtorno obsessivo-compulsivo (TOC), transtorno do estresse pós-traumático (TEPT), assim como seus diagnósticos e tratamentos com EMT. 36 JBM SETEMBRO/OUTUBRO VOL. 100 N o 4

32 Transtornos de ansiedade Terapia com estimulação magnética transcraniana Transtorno de pânico (TP) Diagnóstico De acordo com o DSM-IV-TR (10), o TP se caracteriza por ataques de pânico recorrentes e inesperados, de curta duração ( min), seguidos por pelo menos um mês de preocupação persistente acerca de ter outro ataque de pânico. Podem estar presentes os seguintes sintomas: falta de ar, hiperventilação, palpitações, dor no peito, sudorese, calafrios, náuseas, tremores, medo de morrer ou de perder o controle, entorpecimento e despersonalização. O transtorno de pânico TP como categoria nosológica distinta surgiu em 1980, no DSM- -III. Os pacientes com TP queixam-se bastante a respeito dos sintomas relacionados à falta de ar, de respirar com dificuldade, de problemas do trato gastrointestinal, entre outros. Outra característica desse transtorno é a preocupação em ter novos ataques de pânico, o que se denomina ansiedade antecipatória, fazendo com que o paciente se automonitore, levando a um estado crônico de ansiedade. Essa ansiedade antecipatória, consequentemente, faz com que o paciente evite algumas situações, o que ficou conhecido como esquiva fóbica ( ). O diagnóstico do TP é realizado com base em três síndromes clínicas: ataque de pânico, ansiedade antecipatória e esquiva fóbica (11). Na medida em que o paciente evita determinados locais, por temer desencadear um novo ataque de pânico, ou por ser difícil de escapar ou obter ajuda, começa a desenvolver um novo sintoma denominado agorafobia, que é definido pelo DSM-IV como ansiedade em estar em lugares onde obter ajuda pode ser difícil ou constrangedor ou que a ajuda pode não estar disponível na eventualidade de um ataque de pânico (14). Classifica-se o TP em com ou sem agorafobia. Em geral o ataque de pânico surge do nada e ocorre nas tarefas cotidianas, sem que haja nenhum estímulo desencadeador. Porém, o ataque de pânico pode ser do tipo situacional, ocorrendo quando o sujeito se depara com algumas situações que desencadeiam a reação de ansiedade, tais como lugares fechados (p. ex., elevador), aglomerado de pessoas (p. ex., num shopping cheio), entre outras. É possível também que ocorram ataques de pânico incompletos, nos quais o paciente apresenta até três sintomas somatopsíquicos durante a crise. Existem também ataques de pânico que são precipitados em certos contextos emocionais, como briga conjugal, separação e reunião familiar (11, 13). O TP pode ser subdividido em tipo respiratório e não respiratório, segundo suas características clínicas e terapêuticas. Os sintomas apresentados pelos pacientes com o subtipo respiratório geralmente são dispneia e sufocação, ao contrário do subtipo não respiratório, em que predominam os sintomas gastrointestinais, cardíacos e vestibulares (11). Tratamento com EMTr Com relação ao TP, estudos de ressonância magnética funcional (RMf) têm demonstrado uma hiperexcitabilidade, particularmente no hemisfério direito, envolvendo o CPFDL e a amígdala (15, 16). No único estudo duplo-cego placebo- -controlado realizado até o momento no TP, foi investigada a aplicação de 10 sessões de EMTr de baixa frequência (1Hz; 110% do limiar motor) sobre o CPFDL direito em 15 pacientes com TPs resistentes ao tratamento com inibidores da recaptação da serotonina (ISRSs). Foi observado que tanto o grupo de estimulação real quanto o grupo placebo melhoraram durante o período do estudo. Não houve diferença entre os grupos de tratamento (17). Provavelmente esses resultados se devem a alguns fatores, como uma pequena amostra, o não uso da bobina placebo, a falta de padronização no local da aplicação da estimulação e a falta de clareza dos circuitos que envolvem tal transtorno, dificultando achados mais coerentes. Transtorno obsessivo-compulsivo (TOC) Diagnóstico De acordo com o DSM-IV-TR (10), as principais características do TOC são as obsessões e compulsões. Obsessões são ideias, pensamentos, impulsos ou imagens persistentes que são vivenciados como intrusivos, ou seja, invadem a mente do sujeito, fazendo com que ele sofra. Esses pensamentos são involuntários e normalmente têm conteúdo preocupante ou de catástrofe, tais como desastre Pontos-chave: > O transtorno de pânico pode ser subdividido em tipo respiratório e não respiratório; > Os sintomas apresentados pelos pacientes com o subtipo respiratório geralmente são dispneia e sufocação; > No subtipo não respiratório predominam os sintomas gastrointestinais, cardíacos e vestibulares. JBM SETEMBRO/OUTUBRO VOL. 100 N o 4 37

33 Transtornos de ansiedade Terapia com estimulação magnética transcraniana Um protocolo-base para o uso de EMTr em quadros psiquiátricos, desenvolvido a partir de orientações para o tratamento da depressão (primeiro transtorno estudado de forma aprofundada usando a EMTr), sugere que a estimulação seja realizada semanalmente por quatro dias consecutivos, durante quatro semanas. ou um imperativo de limpeza. Dessa forma, ele passa a vigiar seus pensamentos e a evitar que o conteúdo obsessivo apareça, muitas vezes sem sucesso. O indivíduo com obsessões, em geral, tenta suprimi-las ou neutralizá- -las com algum outro pensamento ou ação (comportamento). Então, as compulsões são comportamentos repetitivos (por ex., lavar as mãos), também chamados de rituais ou atos mentais (por ex., orar, contar), também denominados compulsões encobertas ou cognitivas, cujo objetivo é prevenir ou reduzir a ansiedade ou sofrimento. As obsessões não geram prazer em si, mas um alívio nas obsessões. Há diversos tipos de obsessões e compulsões presentes no TOC: 1. compulsões de limpeza (washers); 2. compulsões de verificação (checkers); 3. obsessões puras; 4. lentidão obsessiva primária: consome bastante tempo e consiste na necessidade de precisão rigorosa nas tarefas executadas (10, 11). Tratamento com EMTr Há diversas teorias a respeito do TOC, porém nenhum esclarecimento definitivo a respeito das possíveis causas do transtorno. O TOC tem sido amplamente estudado quanto à sua etiologia e possibilidades terapêuticas. Considerando os circuitos cerebrais envolvidos no TOC, estudos de neuroimagem vêm mostrando que são observadas anormalidades na atividade de estruturas corticais e subcorticais, como gânglios da base, córtex orbitofrontal (COF), área suplementar motora (ASM), CPFDL e núcleo caudado. Além disso, pesquisas com RMf correlacionam o TOC com o nível de fluxo sanguíneo regional cerebral, sugerindo que os sintomas são causados pela redução da inibição da atividade de circuitos córtico-subcorticais e hiperexcitabilidade do córtex pré-frontal (CPF) (18, 19). O estudo de Ruffini et al. (20) verificou que a aplicação de EMTr de baixa frequência (1Hz) no COF esquerdo por 10 minutos reduziu significativamente os sintomas de transtorno obsessivo-compulsivo por até 10 semanas após o fim do tratamento, com redução gradativa até 12 semanas do término. Já o estudo de Mantovani et al. (21) seguiu este mesmo modelo, verificando também que a aplicação de EMTr de 1Hz na AMS bilateralmente por 20 minutos reduzia, ao final de quatro semanas, em 25% os sintomas de TOC, em comparação à diminuição de 12% do grupo de EMTr placebo. Aos pacientes que não responderam ao placebo e à EMTr foi dada a opção de mais quatro semanas de tratamento. Após esse período adicional, a taxa de resposta foi de 67% para a EMTr e de 22% para a EMTr placebo, com média de redução de sintomas de 50%. Os resultados encontrados pelos estudos são de extrema importância, pois o número de pacientes com TOC refratários a medicação é significativo e a EMTr seria uma ótima alternativa de tratamento. No entanto, esses dados devem ser interpretados com cautela. Um protocolo-base para o uso de EMTr em quadros psiquiátricos, desenvolvido a partir de orientações para o tratamento da depressão (primeiro transtorno estudado de forma aprofundada usando a EMTr), sugere que a estimulação seja realizada semanalmente por quatro dias consecutivos, durante quatro semanas. Levando isso em conta, apenas o estudo de Mantovani seguiu o protocolo de forma adequada. Além disso, o circuito envolvido no TOC não é exclusivamente cortical. Portanto, a aplicação de EMTr promove uma despolarização dos neurônios corticais e atinge de forma precisa as áreas-alvo escolhidas para o tratamento com profundidade de até 2cm. Possivelmente, esta profundidade não é suficiente somente quando aplicada no CPF para a modificação de circuitos subcorticais anormais no TOC, apesar da existência de vias transinápticas. Esses achados oferecem evidências suficientes para que sejam realizados novos estudos controlados, a fim de verificar o potencial terapêutico da aplicação da EMTr com grandes amostras. Transtorno de estresse pós-traumático (TEPT) Diagnóstico De acordo com o DSM-IV-TR (10), o TEPT caracteriza-se pela existência de um evento traumático reconhecido como uma ameaça à integridade física do indivíduo ou de outros, e que tenha sido experimentado direta ou indiretamente pela pessoa afetada, provocando-lhe medo, angústia ou horror. O indivíduo acometido pelo TEPT frequentemente sofre de reexperimentação repetida 38 JBM SETEMBRO/OUTUBRO VOL. 100 N o 4

34 Transtornos de ansiedade Terapia com estimulação magnética transcraniana do evento, ou seja, pensamentos recorrentes e intrusivos (flashback) e pesadelos. A insensibilidade afetiva, outro fator importante, pode ser observada pela diminuição expressiva do interesse em realizar atividades comuns ou significativas, especialmente quando relacionadas ao evento traumático; por restrição afetiva e incapacidade de amar. Além disso, o indivíduo pode apresentar ativação psicomotora, como hiperatividade, irritabilidade, distúrbios do sono e falta de concentração. O TEPT, portanto, é diagnosticado se esses sintomas persistirem por quatro semanas após a ocorrência do trauma e se redundarem em comprometimento social e ocupacional significativos. Tratamento com EMTr Com relação ao TEPT, os estudos de RMf têm demonstrado hiperexcitabilidade, particularmente no hemisfério direito, envolvendo o CPF, mais especificamente o COF, o CPFDL e regiões límbicas, o que sugere a associação do TEPT com a hiperatividade da amígdala e hipoatividade no CPF (22-25). O estudo de Cohen et al. (26) observou que a aplicação de EMTr de 10Hz sobre o CPFDL direito por 20 minutos reduz os sintomas de revivência de memórias traumáticas e evitação de situações que causem angústia, quando comparada a 1Hz e placebo. De forma semelhante, Boggio et al. (27) verificaram que aplicações de EMTr de 20Hz sobre o CPF esquerdo e direito por 20 minutos levaram a uma diminuição significativa dos sintomas de TEPT. Outro fato importante: os efeitos da aplicação de EMTr sobre o CPFDL direito foram mais prolongados quando comparados aos da aplicação sobre o esquerdo. Fobia social (FS) Diagnóstico A fobia social (FS) é caracterizada por uma ansiedade extrema em ocasiões em que o sujeito se expõe à avaliação de terceiros, levando-o, muitas vezes, à esquiva de tais situações, prejudicando sua vida seja no âmbito social, seja no âmbito laboral (11). Grande parte dos sujeitos que não apresentam FS descrevem uma ansiedade antecipatória, ou seja, um desconforto social, considerado normal, antes da exposição a situações em que estarão submetidos ao julgamento de terceiros, como falar em público. No entanto, os pacientes com tal diagnóstico apresentam medo excessivo de que seu desempenho ou contatos sociais sejam avaliados como inadequados, levando a um constrangimento e posterior humilhação. Estas situações serão extremamente ansiogênicas, resultando na evitação constante de situações sociais. Quando exposto a tais situações de estresse social, o paciente as suporta com extremo desgaste e manifesta sintomas tais como palpitações, tremor, sudorese e rubor facial, sintomas típicos de medo e ansiedade (28). A FS pode ser classificada como generalizada e específica. A primeira é caracterizada pelo surgimento de ansiedade antecipatória em diversas situações da vida, como iniciar uma conversa, conhecer pessoas novas, falar com outras pessoas, em especial figuras de autoridade. Já o subtipo específico ou circunscrito envolve uma ou duas situações sociais de desempenho, como falar em público ou iniciar uma paquera. Normalmente a FS tem início na infância ou adolescência. Seu início pode ser agudo, após um evento estressante. O curso é crônico e pode durar toda a vida, caso não seja tratada (29, 30). Tratamento com EMTr Com relação aos circuitos envolvidos, ainda não há um consenso sobre as áreas abrangidas. Porém, foi verificado, em recente revisão sistemática sobre estudos de neuroimagem, que as áreas mais comumente ativadas são o córtex pré-frontal medial (CPFm), o córtex insular e o córtex cingulado, giro para-hipocampal e amígdala, com maior frequência de ativação do CFM. Até o presente momento somente um estudo de caso foi realizado com FS e EMTr (31). Nesse relato de caso, avaliamos os efeitos da EMTr na sintomatologia de um paciente do sexo masculino com FS circunscrita, refratário aos tratamentos oferecidos (medicação com ISRSs e terapia cognitivo- -comportamental), que apresentava queixas de medo de escrever em público. O paciente foi submetido a uma única sessão de EMTr com frequência inibitória (1Hz) a 120% do limiar motor (LM) durante 25 minutos (1.500 pulsos) sobre o CPFm direito. Pontos-chave: > Com relação ao TEPT, os estudos de RMf têm demonstrado hiperexcitabilidade, particularmente no hemisfério direito; > Envolve o CPF, mais especificamente o COF, o CPFDL e regiões límbicas; > Isto sugere a associação do TEPT com a hiperatividade da amigdala e hipoatividade do CPF. JBM SETEMBRO/OUTUBRO VOL. 100 N o 4 39

35 Transtornos de ansiedade Terapia com estimulação magnética transcraniana Antes da sessão de EMTr, o paciente apresentava nível moderado de ansiedade, verificada pelo Beck Anxiety Inventory (BAI), como, por exemplo, incapacidade para relaxar, nervosismo, medo do pior acontecer. Uma semana após a sessão de EMTr o paciente mostrou grande redução nos sintomas de ansiedade em relação ao momento pré- -tratamento. No que diz respeito ao desempenho de habilidades sociais, foi verificado, através do Social Skills Inventory (SSI), que o paciente mostrou uma leve redução no momento pós-tratamento em relação ao momento pré-tratamento. Ele relatou melhora em atividades como participar de conversas e oferecer ajuda aos seus colegas. Portanto, sugerimos que a EMT de baixa frequência (1Hz), aplicada na região do CPFm (isto é, responsável pelo regulamento emocional), parece ter promovido uma reinterpretação das situações relacionadas ao desempenho de habilidades sociais e reduzido o nível de ansiedade de uma forma mais controlada e terapêutica. Durante o seguimento de dois meses o paciente ainda apresentava um baixo nível de ansiedade e desempenho de habilidades sociais semelhantes em relação ao momento pré-tratamento, no entanto, com ligeiro aumento em relação ao momento pós-tratamento. Entretanto, sem o uso de EMTr placebo não há como generalizar os resultados. Conclusão Esses achados mostram resultados satisfatórios, porém, não conclusivos da eficácia da EMTr como tratamento para os TAs. Embora tenham sido observados resultados positivos, os parâmetros de tratamento, como localização, frequência, intensidade e duração, foram utilizados de forma assistemática, tornando difícil a interpretação dos resultados e fornecendo pouca orientação sobre se tais parâmetros podem ser úteis para o tratamento dos TAs. Além disso, o uso da bobina placebo é importante na observação de diferenças entre os grupos. Uma possível explicação para o fato de apenas alguns estudos demonstrarem resultados positivos da EMTr no tratamento dos TAs é a natureza focal da estimulação, com a probabilidade de apenas as camadas superficiais corticais serem afetadas diretamente. Atualmente, utilizando-se a tecnologia da EMT, é possível estimular diretamente áreas corticais mais distantes, tais como OFC; discute-se também a possibilidade de se estimular indiretamente, através de ligações transinápticas, áreas subcorticais, tais como o hipocampo, a amígdala e o estriado, que têm mais possibilidade de serem relevantes para a patogênese dos TAs. Dessa forma, mais estudos devem ser realizados para investigar o papel da EMT no tratamento e na criação de protocolos de tratamento mais eficazes para os TAs. Portanto, avanços tecnológicos, como a combinação entre as técnicas de neuroimagem e a EMT, são fundamentais. Endereço para correspondência: Sergio Machado Instituto de Psiquiatria da Universidade Federal do Rio de Janeiro Av. Venceslau Braz, 71 Botafogo Rio de Janeiro-RJ secm80@yahoo.com.br Referências 11. BARKER, A.T.; JALINOUS, R. & FREESTON, I.L. Non-invasive magnetic stimulation of human motor cortex. Lancet, 1: , PAES, F.; MACHADO, S. et al. The value of repetitive transcranial magnetic stimulation (rtms) for the treatment of anxiety disorders: An integrative review. CNS Neurol. Disord. Drug. Targets, 10: , MACHADO, S.; BITTENCOURT, J. et al. Therapeutic applications of repetitive transcranial magnetic stimulation in clinical neurorehabilitation. Funct. Neurol., 23(3): , HALLETT, M. Transcranial magnetic stimulation: A primer. Neuron, 55: , ROSSINI, P.M. & ROSSI, S. Transcranial magnetic stimulation: Diagnostic, therapeutic, and research potential. Neurology, 68: 484-8, HELLER, W.; NITSCHKE, J.B. et al. Patterns of regional brain activity differentiate types of anxiety. J. Abnorm. Psychol., 106: , VAN HONK, J.; SCHUTTER, D.J. et al. 1 Hz rtms over the right prefrontal cortex reduces vigilant attention to unmasked but not to masked fearful faces. Biol. Psychiatry, 52: 312-7, SCHUTTER, D.J.; VAN HONK, J. et al. Effects of slow rtms at the right dorsolateral prefrontal cortex on EEG asymmetry and mood. Neuroreport, 12: 445-7, HOFFMAN, R.E. & CAVUS, I. Slow transcranial magnetic stimulation, long-term depotentiation, and brain hyperexcitability disorders. Am. J. Psychiatry, 159: , AMERICAN PSYCHIATRIC ASSOCIATION (APA) Diagnostic Statistical Manual of Mental Disorders. 3. ed., Washington, D.C., American Psychiatric Association, Obs.: As 21 referências restantes que compõem este artigo se encontram na Redação à disposição dos interessados. 40 JBM SETEMBRO/OUTUBRO VOL. 100 N o 4

36 Rinossinusite Rinossinusite Jair de Carvalho e Castro Chefe da 2 a Enfermaria de Otorrinolaringologia da Santa Casa da Misericórdia do Rio de Janeiro. Professor adjunto da Faculdade de Medicina da UFRJ. Mestre em Otorrinolaringologia UFRJ. Doutor em Otorrinolaringologia FMUSP. otorrinolaringologia Resumo A rinossinusite (RS), uma das afecções mais prevalentes das vias aéreas superiores, caracteriza-se pela inflamação da mucosa do nariz e cavidades paranasais. A classificação das rinossinusites, decorrentes de processos infecciosos virais, bacterianos e fúngicos, vem sendo sistematicamente modificada nos últimos anos, assim como os sinais, sintomas e achados de exames a serem levados em consideração para o diagnóstico. A rinossinusite aguda (RSA), infecciosa por natureza, tem duração de menos de quatro semanas, enquanto a rinossinusite crônica (RSC), com duração de mais de 12 semanas, é considerada multifatorial. Evidências crescentes na literatura mostram que a RSC representa uma resposta imunológica e inflamatória do hospedeiro em adição a uma infecção inicial. O tratamento sintomático e o seguimento compõem a estratégia inicial para pacientes com sintomas leves. Summary Rhinosinusitis, one of the most prevalent diseases of the upper airway, characterized by inflammation of the nasal mucosa and paranasal cavities. The classification of rhinosinusitis, due to infectious processes viral, bacterial, fungal, has been systematically modified in recent years, as well as the signs, symptoms and findings of tests to be considered for the diagnosis. The acute rhinosinusitis, infectious in nature, lasts less than four weeks, while chronic rhinosinusitis, lasting more than 12 weeks is considered multifactorial. Mounting evidence in the literature show that CSR represents an immune and inflammatory response of the host in addition to an initial infection. Symptomatic treatment and follow up the initial strategy for patients with mild symptoms. Introdução A rinossinusite (RS) constitui-se em uma das afecções mais prevalentes das vias aéreas superiores. É caracterizada pela inflamação da mucosa do nariz e cavidades paranasais. Seu diagnóstico é feito por uma grande variedade de médicos, incluindo alergologistas, otorrinolaringologistas, pneumologistas, pediatras, generalistas e diversos outros. A RS decorre de processos infecciosos virais, bacterianos, fúngicos, entre outros. O termo RS, quando usado de forma isolada, refere-se aos quadros infecciosos bacterianos. As demais doenças acompanham o termo do fator causador. Daí utilizar-se a nomenclatura RS fúngica, RS alérgica, RS viral, sendo esta a mais prevalente. Estima-se que o adulto tenha em média dois a cinco resfriados por ano e a criança, seis a 10. Entretanto, essa incidência é difícil de estabelecer corretamente, pois a maioria dos pacientes com gripes e resfriados não procura assistência médica. Desses episódios virais, aproximadamente 0,5% a 10% evoluem para infecções bacterianas, o que denota a alta prevalência dessa afecção na população geral. O Brasil carece de estatísticas de prevalência e incidência relacionadas às RSs. Muita controvérsia ainda existe sobre o tema RS, principalmente no que diz respeito aos quadros crônicos. A rinossinusite aguda (RSA) é infecciosa por natureza, enquanto a rinossinusite crônica (RSC) é considerada multifato- Unitermos: Rinossinusite aguda; rinossinusite crônica; polipose nasal; classificação. Keywords: Acute rhinosinusitis; chronic rhinosinusitis; nasal polyposis; classification. JBM SETEMBRO/OUTUBRO VOL. 100 N o 4 41

37 Rinossinusite Pontos-chave: > As rinossinusites estão entre as doenças mais comumente diagnosticadas nos EUA, afetando estimativamente 16% da população adulta; > São responsáveis por 15% de todas as prescrições de antibiótico naquele país; > Os gastos diretos são imensos, algo em torno de 5,8 bilhões de dólares por ano. rial. Existem evidências crescentes de que a RSC representa uma resposta imunológica e inflamatória do hospedeiro em adição a uma infecção inicial. A obstrução dos óstios de drenagem dos seios paranasais parece ter menos importância em sua fisiopatologia que nos quadros agudos. Outra grande dúvida permanece quanto à patogênese da RSC associada à polipose nasal (PN). Por que alguns pacientes com RS desenvolvem pólipos e outros não? Serão doenças diferentes? A RSC é uma doença cujo tratamento melhor seria clínico ou cirúrgico? A RS, por ser multifatorial, é uma doença ou deveria mais apropriadamente ser chamada de síndrome? As rinossinusites estão entre as doenças mais comumente diagnosticadas nos EUA, afetando estimativamente 16% da população adulta, anualmente. Dados do National Health Interview Survey mostram que as rinossinusites continuam fazendo parte do Top 10 dos diagnósticos que levam os pacientes ao consultório médico, e são responsáveis por 15% de todas as prescrições de antibiótico naquele país. Por isso, é difundida a ideia de que todos nós seremos acometidos por, ao menos, um episódio de rinossinusite em algum momento da vida. Os gastos diretos são imensos, algo em torno de 5,8 bilhões de dólares por ano. A definição mais ampla de rinossinusite é: inflamação sintomática dos seios paranasais e cavidade nasal. O termo rinossinusite se impõe à denominação de sinusite porque a inflamação presente na mucosa dos seios da face está, quase sempre, também presente na mucosa nasal, pois ambas são contínuas. A RS também pode ser caracterizada por: Dois ou mais dos seguintes sintomas: Obstrução nasal, rinorreia anterior ou posterior, dor ou pressão facial, redução ou perda do olfato. Um ou mais achados endoscópicos: Pólipos, secreção mucopurulenta drenando do meato médio, edema obstrutivo da mucosa no meato médio. E/ou alterações de mucosa do complexo óstio-meatal (COM) ou cavidades paranasais visualizadas na tomografia computadorizada (TC). A classificação das rinossinusites vem sendo sistematicamente modificada nos últimos anos, assim como os sinais, sintomas e achados de exames a serem levados em consideração para o diagnóstico. A Task Force de 1997 classificou as rinossinusites baseando-se em sintomas e tempo de doença. Em 2003, uma nova Task Force, associada à American Academy of Otolarynology, incluiu o exame físico ao diagnóstico das rinossinusites crônicas, importando agora, também, a presença de secreção purulenta, pólipos e alterações polipoides da mucosa à endoscopia nasal ou à rinoscopia anterior. Essa mesma diretriz sugere que os achados tomográficos podem ser úteis para confirmar o diagnóstico em pacientes sintomáticos, mas sem alterações ao exame físico. Relacionou-se, também, seu diagnóstico ao tempo de doença em: Aguda (menos de quatro semanas). Subaguda (entre quatro e 12 semanas). Crônica (mais de 12 semanas), incluindo- -se aqui as situações especiais. RSAs recorrentes, em que ocorrem mais de quatro episódios por ano, com cada episódio durando entre 7-10 dias, havendo necessariamente ausência de sintomas entre os episódios. Exacerbações agudas das rinossinusites crônicas. A mais recente publicação sobre a classificação, o diagnóstico e o tratamento das rinossinusites é o EPOS 2012 European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps Rinossinusites agudas A principal causa das rinossinusites agudas é viral, e somente 0,5% a 2% dos pacientes desenvolvem rinossinusite aguda bacteriana, secundária à infecção viral. Contudo, a maioria das rinossinusites bacterianas são precedidas de doença sinusal/vias aéreas superiores. Mais de 200 vírus são reconhecidos como causadores de sintomas nasais em resfriados comuns. Os mais frequentemente encontrados são o rinovírus, o vírus sincicial respiratório e os vírus influenza e parainfluenza. 42 JBM SETEMBRO/OUTUBRO VOL. 100 N o 4

38 Rinossinusite Os principais patógenos responsáveis pelas RSAs bacterianas são: Strepto coccus pneumoniae, Haemophilus influenzae e Moraxella catarrhalis. Outras condições que podem predispor a RSAs bacterianas seriam fumaça de cigarro, desvios septais, concha bullosa e alergias. Três sintomas cardinais são considerados como tendo alta sensibilidade e especificidade para a doença rinossinusal bacteriana, sendo eles: rinorreia/descarga nasal purulenta, dor/pressão facial e obstrução nasal. Sintomas secundários seriam anosmia, febre, plenitude facial, tosse e dor de cabeça. Para o EPOS 2012 a definição clínica de RSA em adultos é: Inflamação da cavidade nasal e seios paranasais, caracterizada por dois ou mais sintomas, um dos quais deve ser bloqueio nasal/obstrução/congestão nasal ou descarga nasal (drip anterior ou posterior): ± dor/pressão facial; ± diminuição ou perda do olfato; e tanto: Sinais endoscópicos de pólipos nasais e/ou descarga nasal mucopurulenta, principalmente pelo meato médio, e/ou edema/obstrução mucosa, principalmente pelo meato médio; e/ou: Alterações tomográficas: alterações da mucosa do complexo óstio-meatal e/ou seios da face. A RSA é uma condição comum que muitas vezes é gerida pelos pacientes sem que haja assistência médica. Normalmente melhora espontaneamente, ou com tratamento. Quando o paciente procura assistência, ela comumente é feita por médicos generalistas. O diagnóstico é clínico e depende da presença e duração dos sintomas típicos, principalmente obstrução nasal, dor facial ou pressão e redução do olfato. As RSAs geralmente ocorrem como uma complicação de uma infecção viral de vias aéreas superiores (IVAS) com a persistência de sintomas por mais de 10 dias, ou piora dos sintomas após cinco dias. A persistência dos sintomas por mais de 12 semanas direciona mais ao diagnóstico de RSC do que de RSA. A diferenciação de outras condições, como IVASs virais, rinite alérgica, infecções orodentárias e síndromes de algias facial, pode ser realizada na maioria dos casos por meios clínicos, embora possam ser necessárias investigações quando há dúvida diagnóstica. Complicações são raras, mas graves, e todo médico generalista deve estar ciente dos sintomas e sinais de alerta, como edema periorbitário e sintomas visuais, que necessitam de avaliação especializada urgente. Embora os antibióticos sejam comumente prescritos na prática clínica, os sintomas da RSA se relacionam mais à inflamação e disfunção dos mecanismos de drenagem do seio e, portanto, na maioria dos casos os antibióticos não são necessários. Estudos de imagem, estudos hematológicos e microbiológicos e endoscopia não são rotineiramente necessários para o diagnóstico das RSAs, mas podem ser necessários em determinados contextos, tais como estudos de pesquisa ou em pacientes de alto risco. Na sua maioria, as IVASs virais são autolimitadas, e as RSAs pós-virais não devem ser diagnosticadas antes do 10 o dia de duração, ao menos que haja uma clara piora dos sintomas após o quinto dia. As RSAs podem ser divididas teoricamente em virais (resfriados comuns), pós-virais e bacterianas, e normalmente se apresentam nessa ordem consecutiva. Contudo, as RSAs virais, pós-virais e bacterianas demonstram uma considerável sobreposição em seus mecanismos inflamatórios e em suas apresentações clínicas. Infecções virais do nariz e seios paranasais induzem a múltiplas alterações, incluindo inflamação pós-viral, que eleva o risco de infecção bacteriana. Essas mudanças incluem lesão do epitélio e mecanismos de defesa mecânicos, humorais e celulares. Uma série de estudos tem tentado proporcionar aos médicos combinações de sinais e sintomas capazes de predizer uma doença mais grave, particularmente na previsão de uma infecção bacteriana, consequentemente com maior probabilidade de uma boa resposta aos antibióticos. Em um estudo com pacientes de cuidados primários com 15 anos ou mais, e com diagnóstico clínico de RSA que avaliou a correlação Três sintomas cardinais são considerados como tendo alta sensibilidade e especificidade para a doença rinossinusal bacteriana, sendo eles: rinorreia/descarga nasal purulenta, dor/pressão facial e obstrução nasal. JBM SETEMBRO/OUTUBRO VOL. 100 N o 4 43

39 Rinossinusite Pontos-chave: > A tomografia de seios da face é o método de imagem de escolha para confirmar a extensão da patologia e avaliar a anatomia; > A TC serve para corroborar a história clínica e o exame endoscópico após, por exemplo, o insucesso terapêutico; > A RNM é o método de escolha no estudo de casos de massas, nas complicações de doença sinusal inflamatória e na doença sinusal que se estende para o crânio e órbita. de sintomas específicos com a presença de nível líquido ou total opacidade de qualquer seio na TC (como padrão ouro de sinusite), Lindbaek relatou quatro fatores que têm uma alta taxa de correlação, independentemente da associada à RSA. Estes foram rinorreia purulenta, secreção purulenta no cavum, VHS elevada (> 10) e double sickening. Uma combinação de pelo menos três dos quatro sintomas e sinais resultou em especificidade de 0,81 e em sensibilidade de 0,66 para RSA. A rinoscopia anterior, embora isoladamente seja uma investigação muito limitada, deve ser sempre realizada, mesmo em ambiente de cuidados primários, como parte da avaliação clínica dos casos suspeitos de RSA. Ela pode revelar achados de apoio, como inflamação nasal, edema da mucosa e secreção nasal purulenta, e às vezes pode revelar achados anteriormente não suspeitados, como pólipos, desvios septais ou anormalidades anatômicas maiores. Atenção especial deve ser sempre voltada à região do meato médio. A presença de febre > 38 C indica uma doença mais grave, e está significativamente associada com cultura bacteriológica positiva, predominantemente S. pneumoniae e H. influenzae. Inspeção e palpação dos seios podem revelar edema e sensibilidade, que são normalmente interpretados como indicadores de uma doença mais grave, e a possível necessidade de antibióticos. Contudo, a sensibilidade e a especificidade destes sinais e sintomas na identificação de RSAs bacterianas não estão estabelecidas. A endoscopia nasal não está geralmente disponível na rotina de atendimentos primários, e não é necessária para o diagnóstico clínico de RSA, embora possa ser exigida em contextos de pesquisa. A endoscopia nasal pode ser utilizada para visualizar a anatomia nasal e dos seios e para fornecer amostras microbiológicas e de biopsia. Vários estudos de microbiologia (nível de evidência IIb) têm mostrado uma correlação razoável entre as amostras retiradas do meato médio sob controle endoscópico e punção, que conduz à possibilidade de confirmação microbiológica do patógeno e sua resposta ao tratamento. Algumas autoridades recomendam que o diagnóstico clínico de rinossinusite bacteriana aguda deve ser sempre confirmado por endoscopia e cultura. Como muitos pacientes com sinais clínicos ou radiológicos de RSA não têm microbiologia bacteriana positiva, e essa diretriz favorece o termo rinossinusite aguda pós-viral, e fortalece/apoia uma terapia inicial anti-inflamatória e não anti-infecciosa, é discutível como este conselho é válido, especialmente em locais onde o acesso à endoscopia é limitado. O fato de as IVASs gerarem alterações tomográficas indistinguíveis das rinossinusites faz com que a realização de exames de imagem nas RSAs bacterianas tenha pouca indicação, salvo em situações em que se suspeita de complicações. Os estudos de imagem não são necessários para o diagnóstico de rotina das RSAs, embora possam ser necessários para confirmar o diagnóstico em contextos de pesquisa. A tomografia computadorizada (TC) é atualmente o método de imagem de escolha para o estudo das cavidades nasais. A tomografia de seios da face é o método de imagem de escolha para confirmar a extensão da patologia e avaliar a anatomia. No entanto, ela não deve ser considerada o primeiro passo no diagnóstico da doença, a menos que haja sinais e sintomas graves e suspeita de complicações, isso porque as IVASs geram alterações tomográficas indistinguíveis das rinossinusites. Assim, a TC serve para corroborar a história clínica e o exame endoscópico após, por exemplo, o insucesso terapêutico. A TC pode ser considerada como primeira escolha em casos de doença muito grave, em pacientes imunocomprometidos e quando existe suspeita de complicações. Em comparação com a TC, a ressonância nuclear magnética (RNM) dos seios da face nos fornece melhor resolução de imagens de tecidos moles, diferenciando melhor uma obstrução benigna por secreção de um tumor, além de avaliar melhor as extensões intracranianas e orbitárias. Sendo assim, a RNM é o método de escolha no estudo de casos de massas, nas complicações de doença sinusal inflamatória e na doença sinusal que se estende para o crânio e órbita. Achados incidentais foram reportados em digitalização em até um quinto da popu- 44 JBM SETEMBRO/OUTUBRO VOL. 100 N o 4

40 Rinossinusite lação normal, embora os dados mais recentes tenham sugerido que pessoas saudáveis não deveriam ter achados anormais de seios ao exame. Em crianças, nas quais radiografias simples são tecnicamente difíceis, varreduras dos seios são tecnicamente possíveis, sendo a investigação de imagem de escolha, mas igualmente são indicadas apenas se as complicações forem suspeitadas ou se houver falta de resposta ao tratamento. Testes laboratoriais e imunológicos podem ser úteis em pacientes que não melhoram com a terapia convencional e tratamentos cirúrgicos. Uma gama de patologias, como doença de Wegener, síndrome de Churg-Strauss e sarcoidose, podem ser causas de doença rinossinusal recorrente. Pode ocorrer formação de crostas nasais, secundária a ressecamento da mucosa pela síndrome de Sjögren. Testes de anti-hiv e de IgG devem também ser considerados em paciente refratários. A PCR é um biomarcador hematológico gerado em infecção bacteriana. Seu uso tem sido defendido nas IVASs como uma ajuda para a identificação de infecção bacteriana, contribuindo assim para limitar o uso desnecessário de antibióticos. Estudos recentes sugeriram que nas RSAs uma PCR baixa ou normal pode identificar doentes com baixa probabilidade de infecção bacteriana que não necessitariam ou não se beneficiariam com o uso de antibióticos, e tratamentos guiados pelos resultados da PCR têm sido associados com uma redução no uso de antibióticos, sem qualquer comprometimento de resultados. Isto pode ser considerado uma observação interessante, mas preliminar, sendo necessária mais investigação antes que este ensaio possa ser recomendado como rotina para o diagnóstico da RSA e no direcionamento da terapia. No entanto, os níveis de PCR são significativamente correlacionados com alterações de tomografia computadorizada, e uma PCR elevada é preditiva de cultura bacteriana positiva na punção do seio ou lavagem nasal. Os marcadores de inflamação, tais como a viscosidade do plasma e VHS, estão elevados nas RSAs e podem refletir a gravidade da doença e indicar a necessidade de um tratamento mais agressivo, de modo semelhante à PCR. Níveis de VHS estão correlacionados com alterações de TC em RSAs, e uma VHS > 10 é indicativa do nível líquido no seio ou opacidade sinusal na TC. VHS elevada é preditiva de cultura bacteriana positiva na punção ou lavagem do seio. A etiopatogenia e a fisiopatologia da RS estão relacionadas a múltiplos fatores, que podem ser locais ou sistêmicos. O conhecimento destes fatores é importante para o tratamento adequado e o controle da doença. Qualquer fator que cause obstrução dos óstios sinusais (dificultando a drenagem e a oxigenação), disfunção do transporte mucociliar (TMC) e deficiência imunológica do paciente, resultando em crescimento de patógenos, poderá ser predisponente para a instalação de uma RS: Exposição a fatores ambientais: A exposição à poluição do ar, os irritantes utilizados na preparação de produtos farmacêuticos e durante a fotocópia e a fumaça de incêndios florestais têm sido associados com aumento na ocorrência de sintomas de RSA. Fatores anatômicos: Fatores anatômicos, incluindo as células de Haller, concha média bolhosa, desvio de septo, atresia coanal, pólipos nasais e hipoplasia de seios, têm sido associados com a RSA. Em pacientes com RSAs recorrentes, as variações anatômicas acima descritas, além de obstrução coanal por tecido adenoideano ou fontes de infecções odontogênicas, devem ser consideradas como fatores associados. Alergia: O papel da alergia nas rinossinusites agudas é alvo de grandes debates, com publicações contra e a favor de seu papel predisponente da RSA. Savolainen (64) relatou que 25% dos 224 pacientes com sinusite maxilar aguda tinham alergia, verificada através de um questionário de alergia, teste cutâneo e esfregaços nasais, com um adicional de 6,5% de pacientes com provável alergia. No entanto, na comparação de pessoas com e sem alergia, não foram encontradas diferenças no número de episódios anteriores de RSA, ou bacteriológicas e radiológicas, o que sugere que a presença de alergia talvez seja incidental. A etiopatogenia e a fisiopatologia da RS estão relacionadas a múltiplos fatores, que podem ser locais ou sistêmicos. O conhecimento destes fatores é importante para o tratamento adequado e o controle da doença. JBM SETEMBRO/OUTUBRO VOL. 100 N o 4 45

41 Rinossinusite Pontos-chave: > O tratamento sintomático e o seguimento compõem a estratégia inicial para pacientes com sintomas leves; > O uso dos corticosteroides intranasais, como o furoato de fluticasona, em monoterapia ou em terapia adjuvante aos antibióticos orais mostrou-se eficaz; > A antibioticoterapia deve ser reservada para pacientes com febre alta ou dor facial intensa. Disfunção ciliar: A disfunção ciliar está relacionada tanto com a rinossinusite viral quanto com a bacteriana (8). Isto inclui tanto a perda dos cílios e células ciliadas como uma interrupção do fluxo mucociliar normal. A função ciliar é prejudicada durante as rinossinusites viral e bacteriana. A exposição à fumaça de cigarro e a rinite alérgica prejudicam a função ciliar, embora ainda sejam necessárias pesquisas para se compreender melhor esses processos. Discinesia ciliar: Apresenta-se em situações em que os cílios são imóveis ou se movimentam em um padrão que é incapaz de transportar o muco. A discinesia está associada com sintomas crônicos das vias aéreas superiores, incluindo descarga nasal (dor facial episódica e anosmia) e bronquiectasias. Fumo: Fumantes ativos com doença inflamatória alérgica ativa apresentam aumento da suscetibilidade à RSA, em comparação aos não fumantes também portadores de alergia ativa. Isto sugere que a exposição à fumaça do cigarro e a inflamação da alergia são mediadas por mecanismos diferentes e possivelmente sinérgicos. Refluxo laringofaríngeo: Pouco se sabe sobre a associação entre as RSAs e o refluxo laringofaríngeo. Como revisado por Pacheco et al., Galvan (104), estudos epidemiológicos conduzidos entre 1997 e 2006 mostraram associações significativas entre DRGE e sinusite. No entanto, em recente revisão sistemática, Flook e Kumar mostraram apenas uma fraca associação entre o refluxo ácido, sintomas nasais e RSA (105). Ansiedade e depressão: Ansiedade e depressão foram significativamente associadas com RSA (106). Em um estudo com estudantes universitários, com idades entre 18 e 24 anos, Adams et al. (106) referiram que a prevalência de doença infecciosa aguda, que inclui bronquite, otite, sinusite e faringite estreptocócica, variou entre 8% e 29%, enquanto que a prevalência de ansiedade e depressão variou entre 12% e 20%, respectivamente. Ansiedade e depressão estão associadas com a suscetibilidade à RSA, embora os mecanismos subjacentes não sejam claros. A introdução do tratamento baseado em evidências gerou um impacto importante sobre a abordagem médica dos pacientes com RSA. Provou-se claramente em muitos estudos clínicos que a maioria dos casos de RSA se resolve sem tratamento antibiótico. O tratamento sintomático e o seguimento compõem a estratégia inicial para pacientes com sintomas leves. O uso dos corticosteroides intranasais, como o furoato de fluticasona, em monoterapia ou em terapia adjuvante aos antibióticos orais mostrou-se eficaz. Em pacientes com RSAs graves os corticosteroides orais podem ser usados em curto prazo para alívio de cefaleia, dor facial e outros sintomas agudos. A antibioticoterapia deve ser reservada para pacientes com febre alta ou dor facial intensa (unilateral). Para o tratamento inicial indica-se antibiótico de pequeno espectro, direcionado aos patógenos mais prováveis (Streptococcus pneumoniae e Haemophilus influenzae), ao invés de agentes de amplo espectro. Embora os antibióticos para RSA devam ser reservados para pacientes selecionados, com probabilidade substancial de doença bacteriana, o diagnóstico clínico preciso é muitas vezes difícil. O tratamento antibiótico de curto prazo teve eficácia comparável ao de longo prazo. O encurtamento do tratamento pode levar a menos efeitos adversos, maior adesão do paciente, menores taxas de desenvolvimento de resistência bacteriana e menor custo, particularmente em pacientes sem doença grave e complicações. Corticosteroides intranasais são recomendados para o tratamento das RSAs, tanto na doença moderada em monoterapia como na doença grave, adjuvante aos antibióticos orais. Recentemente foi publicado que o tratamento com corticosteroide tópico foi usado como monoterapia e em comparação com antibióticos. Neste estudo o furoato de mometasona (FM) foi usado e comparado com amoxicilina e placebo em pacientes com RSA. O FM (200mg, duas vezes por dia) foi significativamente superior ao placebo e à amoxicilina na melhora dos sintomas. Utiliza- 46 JBM SETEMBRO/OUTUBRO VOL. 100 N o 4

42 Rinossinusite do uma vez por dia, o FM foi também superior ao placebo, mas não à amoxicilina. Este é o primeiro estudo a mostrar que os corticosteroides tópicos duas vezes por dia são eficazes no tratamento da RSA como monoterapia, sendo mais eficazes do que a amoxicilina quando utilizados duas vezes por dia. Os dados deste estudo são também apoiados por dois outros estudos com um projeto similar. No entanto, em outro estudo, nem antibióticos nem corticosteroides tópicos em monoterapia, ou em combinação, foram eficazes na alteração da gravidade do sintoma ou na duração das RSAs bacterianas. Não houve relatos de eventos adversos significativos, e não houve diferença significativa nas taxas de abandono de tratamento e nem nas taxas de recorrência, para os dois grupos de tratamento. Serão necessários mais estudos clínicos randomizados para análise da eficácia e do uso apropriado de antibióticos e corticosteroides intranasais, como monoterapia ou combinados, no tratamento da RSA com diferentes gravidades. O resultado de uma análise Cochrane recente sugere que os corticosteroides por via oral, como terapia adjuvante aos antibióticos orais, são eficazes para alívio em curto prazo dos sintomas (cefaleia, dor facial, descongestionamento nasal, etc.) em RSA (nível de evidência: Ia). Os anti-histamínicos (AHs) são o tratamento padrão para as doenças alérgicas mediadas pela IgE, tais como rinite alérgica, em que a histamina é um dos principais agentes da reação alérgica. A fisiopatologia da RSA indica uma infecção bacteriana secundária, devido à lesão epitelial causada por infecção viral (gripe comum). Não há qualquer indicação do uso de anti-histamínicos (intranasal ou oral) no tratamento da RSA pós-viral, exceto na coexistência de rinite alérgica. Os descongestionantes nasais são comumente usados no tratamento das RSAs, para diminuir a congestão e com a intenção de melhorar a ventilação e drenagem dos seios, assim como melhorar os sintomas de obstrução nasal. Estudos experimentais quanto ao efeito dos descongestionantes tópicos na patência do óstio e do complexo óstio-meatal por TC e RM confirmaram sua eficácia em reduzir a congestão dos cornetos médios, inferiores e mucosa infundibular, contudo, sem efeito sobre as mucosas dos seios etmoidais e maxilares. A irrigação nasal é um procedimento que enxágua a cavidade nasal com água ou soluções salinas iso ou hipertônicas. A maioria dos estudos mostra que as lavagens nasais com solução isotônica ou hipertônica são benéficas no alívio dos sintomas. A solução salina hipertônica é preferida por alguns autores americanos no tratamento da RSA, baseando-se em artigos que indicam melhora no batimento mucociliar, medido pelo teste da sacarina em voluntários sadios. Os resultados mostraram que a irrigação nasal com solução salina tem um efeito limitado nas RSAs em adultos (nível de evidência: Ia). É eficaz em crianças com RSA em adição ao tratamento padrão (nível de evidência: Ib) e pode prevenir as infecções recorrentes (nível de evidência: IIb). A vacinação não tem efeito direto no tratamento das RSAs. No entanto, a vacinação infantil de rotina afetou a frequência e a bacteriologia da otite média aguda (OMA) e das rinossinusites bacterianas agudas. Verificou- -se que a imunização leva a um aumento da capacidade de resistência do hospedeiro, diminuindo a incidência de doença respiratória aguda e complicações devido à infecção. Em outro estudo observou-se mudança significativa nos patógenos causadores de sinusite maxilar aguda em crianças de cinco anos após a introdução da vacina pneumocócica 7-valente (PCV7), em comparação com os cinco anos anteriores. Enquanto a percentagem de S. pneumoniae diminuiu 18%, a proporção de H. influenzae aumentou em 8%. O papel da vitamina C (ácido ascórbico) na prevenção e no tratamento do resfriado comum tem sido motivo de controvérsias durante muitos anos, mas ela é amplamente comercializada e utilizada como agente preventivo e terapêutico. Foi realizado um estudo Cochrane abrangendo 30 estudos, com pacientes. Observou-se falha da suplementação de vitamina C em reduzir a incidência de resfriados na população normal. Isso indica que a profilaxia de rotina com megadoses não é racionalmente justificada. Mas a evidência sugere A irrigação nasal é um procedimento que enxágua a cavidade nasal com água ou soluções salinas iso ou hipertônicas. A maioria dos estudos mostra que as lavagens nasais com solução isotônica ou hipertônica são benéficas no alívio dos sintomas. JBM SETEMBRO/OUTUBRO VOL. 100 N o 4 47

43 Rinossinusite Pontos-chave: > A rinossinusite crônica (RSC) é um dos problemas de cuidados com a saúde mais comuns; > Tem grave impacto nas doenças das vias aéreas inferiores; > A revisão da literatura atual sobre RSC torna claro que apresentar uma estimativa precisa de sua prevalência continua sendo arriscado. que ela poderia ser justificada em pessoas expostas a períodos curtos de exercício físico severo ou a ambientes frios (nível de evidência: Ia; recomendação C). Os mucolíticos são utilizados como adjuvantes ao tratamento com antibióticos e/ou descongestionantes nas RSAs, com a finalidade de reduzir a viscosidade da secreção do seio. Embora alguns fármacos tenham demonstrado efeito mucolítico, seus benefícios não são claros, devido à falta de padronização das propriedades farmacodinâmicas e farmacocinéticas, e também de estudos duplo-cegos e placebo-controlados randomizados, para comprovar sua eficácia. As RSAs podem ser divididas teoricamente em virais (resfriados comuns), pós-virais e bacterianas, e normalmente se apresentam nessa ordem consecutiva. Contudo, as RSAs viral, pós-viral e bacteriana demonstram considerável sobreposição em seus mecanismos inflamatórios e em suas apresentações clínicas. Infecções virais do nariz e seios paranasais induzem a múltiplas alterações, incluindo inflamação pós-viral, que elevam o risco de infecção bacteriana. Essas mudanças incluem lesão do epitélio e mecanismos de defesa mecânicos, humorais e celulares. Rinossinusites crônicas A rinossinusite crônica (RSC) é um dos problemas de cuidados com a saúde mais comuns, com custos médicos diretos significativos e grave impacto nas doenças das vias aéreas inferiores e nos resultados gerais de saúde. Por ser uma doença multifatorial, os fatores contribuintes podem ser diversos, incluindo: diminuição da capacidade mucociliar, infecção (bacteriana), alergia, edema da mucosa por outra razão ou, raramente, obstruções físicas causadas por variações morfológicas/anatômicas na cavidade nasal ou seios paranasais. Apesar da alta prevalência e significante morbidez da rinossinusite crônica e pólipos nasais, existem somente dados precisos limitados sobre a epidemiologia destas condições. Esta observação está principalmente relacionada à falta de uma definição uniformemente aceita para a RSC. Além disso, o critério de seleção de pacientes difere amplamente entre os estudos de epidemiologia, complicando a comparação dos estudos. A insuficiência de dados epidemiológicos precisos sobre RSC e pólipos nasais contrasta com as informações mais abundantes sobre microbiologia, diagnóstico e opções de tratamento para estas condições. A revisão da literatura atual sobre RSC torna claro que apresentar uma estimativa precisa de sua prevalência continua sendo arriscado, devido à heterogeneidade do distúrbio e à imprecisão do diagnóstico geralmente usado nas publicações. A corroboração do diagnóstico definitivo de RSC deve ser realizada com endoscopia nasal ou TC. Uma vez que o diagnóstico de rinossinusite crônica é primeiramente baseado nos sintomas, geralmente excluindo disosmia, isto significa que ele é geralmente superestimado. A maioria dos médicos de cuidados primários não possui o treinamento ou o equipamento para realizar endoscopia nasal, o que também resulta em sobrediagnóstico. Há ainda alguma controvérsia quanto a classificar em um mesmo grupo as RSCs com e sem polipose. Será a RSC com polipose (RSCcPN) um continuum da RSC sem polipose (RSCsPN) ou seriam doenças diferentes? Histologicamente a PN mostra dano epitelial frequente, membrana basal espessada, estroma edematoso e algumas vezes fibrótico, com reduzido número de vasos e glândulas. Há um infiltrado inflamatório com predomínio de eosinófilos. A RSCsPN é caracterizada por espessamento da membrana basal, hiperplasia de células globosas, edema subepitelial, fibrose e infiltrado mononuclear. Outra diferença entre essas doenças encontra-se em nível molecular. A RSCsPN possui uma polarização em direção aos linfócitos T-helper 1 (Th1), com elevados níveis de interferon-γ (INF-γ) e fator transformador de crescimento-β (TGF-β). Já os pólipos nasais possuem uma polarização Th2, com concentrações elevadas de interleucina-5 (IL-5) e imunoglobulina E (IgE). Com base na discussão anterior, a classificação proposta se assemelha àquela desenvolvida pelo Grupo de Trabalho em Rinite e seu Impacto na Asma (ARIA) rinossinusite crônica/persistente: RSCsPN; RSCcPN. Pólipos nasais e rinossinusite crônica são geralmente considerados juntos, como uma única doença, uma vez que parece impossí- 48 JBM SETEMBRO/OUTUBRO VOL. 100 N o 4

44 Rinossinusite vel diferenciar claramente as duas entidades. A polipose nasal (PN) é considerada um subgrupo da RSC. A questão continua sendo por que o edema da mucosa se desenvolve em pacientes com polipose e não em todos os pacientes com rinossinusite. Os pólipos nasais apresentam forte tendência a retornar após a cirurgia, mesmo quando a aeração é melhorada. Isto pode refletir uma propriedade distinta da mucosa dos pacientes com pólipo, que ainda precisa ser identificada. Alguns estudos tentaram dividir a rinossinusite crônica e os pólipos nasais com base nos marcadores inflamatórios. Embora estes estudos apontem para uma eosinofilia e expressão da IL-5 mais pronunciadas nos pólipos nasais do que aquelas observadas nos pacientes com rinossinusite crônica, estes estudos também indicam um continuum no qual diferenças podem ser observadas nos finais dos espectros, mas no momento nenhuma divisão clara pode ser feita. Os pólipos nasais parecem estruturas semelhantes a uvas na cavidade nasal superior, originando-se de dentro do complexo óstio- -meatal. Consistem em tecido conectivo solto, edema, células inflamatórias e algumas glândulas e capilares, e são cobertos com diversos tipos de epitélios, na maioria epitélio pseudoestratificado respiratório com células ciliadas e células caliciformes. Os eosinófilos são as células inflamatórias mais comuns nos pólipos nasais, mas os neutrófilos, mastócitos, células plasmáticas, linfócitos e monócitos também estão presentes, bem como fibroblastos. A IL-5 é a citocina predominante na polipose nasal, refletindo a ativação e a sobrevivência prolongada dos eosinófilos. A razão de os pólipos se desenvolverem em alguns pacientes e não em outros permanece desconhecida. Existe uma relação definida nos pacientes com tríade de Samter: asma, sensibilidade a NSAIDs e pólipos nasais. Entretanto, nem todos os pacientes com sensibilidade a NSAIDs apresentam pólipos nasais, e vice-versa. Na população geral, a prevalência de pólipos nasais é de 4%. Em pacientes com asma, uma prevalência de 7% a 15% foi observada, considerando que, na sensibilidade a NSAIDs, os pólipos nasais são encontrados em 36% a 60% dos pacientes. Já foi aceito que a alergia predispõe aos pólipos nasais, porque os sintomas de rinorreia aquosa e inchaço da mucosa estão presentes nas duas doenças, e os eosinófilos são abundantes. Entretanto, os dados epidemiológicos não apresentam evidência para esta relação: pólipos são encontrados em 0,5% a 1,5% dos pacientes com teste cutâneo por puntura positivo para alérgenos comuns (25, 26). O principal diferencial entre os quadros de RSA e RSC relaciona-se à duração dos sintomas (mais de 12 semanas). Apesar de a maioria dos sintomas encontrados nos pacientes com RSC ser muito semelhante aos encontrados na RSA, existem algumas características distintas, que devem ser salientadas. Entretanto, é importante lembrar que nos casos de agudização de quadros crônicos podemos encontrar os mesmos sintomas dos quadros agudos. Nas RSCs o achado de obstrução e congestão nasal é bem menos frequente. Quando presentes estão normalmente associadas a outros fatores, como desvios septais, rinite alérgica, etc. A rinorreia tende a ocorrer em menor quantidade nos casos crônicos, podendo ser de característica aquosa, mucoide ou mucopurulenta. Pode ser evidente pela narina ou, como é menos abundante, ser perceptível apenas como drenagem retronasal. A tosse é um sintoma comum, especialmente em crianças, e geralmente é improdutiva. Por vezes pode ser o único sintoma presente em casos de RSC. Apresenta períodos de exacerbação à noite e está associada à rinorreia retronasal que provoca inflamação secundária da faringe. A tosse também pode decorrer da liberação de mediadores inflamatórios na mucosa nasossinusal inflamada, que estimulam a mucosa traqueobrônquica e os reflexos nasopulmonares. A dor facial é um sintoma pouco frequente nos quadros crônicos. Quando presente sugere um episódio de reagudização. Alterações olfatórias podem ocorrer, principalmente pela presença de secreções patológicas ou pela destruição do epitélio olfatório devido ao quadro infeccioso prolongado. Nos casos de RSC associada à polipose, os sintomas são muito semelhantes aos casos sem esta associação. Porém, dependendo da quantidade de pólipos presentes nas cavidades nasais, o sintoma de obstru- A tosse é um sintoma comum, especialmente em crianças, e geralmente é improdutiva. Por vezes pode ser o único sintoma presente em casos de RSC. Apresenta períodos de exacerbação à noite e está associada à rinorreia retronasal que provoca inflamação secundária da faringe. JBM SETEMBRO/OUTUBRO VOL. 100 N o 4 49

45 Rinossinusite Pontos-chave: > O diagnóstico e o manejo da RS podem ser difíceis quando baseados exclusivamente na história clínica; > Os dois métodos objetivos de avaliação mais utilizados pelo otorrinolaringologista são a endoscopia nasal e a TC de seios paranasais; > O Rx simples é uma técnica cada vez menos valorizada pelos otorrinolaringologistas. ção nasal pode ser exuberante. Além disso, os pacientes com polipose etmoidal podem apresentar congestão nasal e pressão facial constantes. Os quadros de polipose também costumam apresentar alto grau de desordens olfatórias, principalmente anosmia e hiposmia. Isto ocorre porque os pólipos obstruem a passagem das substâncias odoríferas dissolvidas no ar até as regiões de epitélio olfatório. O diagnóstico e o manejo da RS podem ser difíceis quando baseados exclusivamente na história clínica. Deste modo, exames objetivos são cada vez mais necessários para determinar com precisão a presença ou não de RS. Os dois métodos objetivos de avaliação mais utilizados pelo otorrinolaringologista são a endoscopia nasal e a TC de seios paranasais. A rinoscopia é um exame que deve ser realizado rotineiramente antes e após a aplicação de vasoconstritor tópico sobre a mucosa nasal. A rinoscopia anterior possibilita definir o aspecto da mucosa nasal, especialmente ao nível da concha inferior e do septo nasal, assim como a presença e o aspecto de secreções no interior da cavidade nasal. O exame não é adequado para avaliação minuciosa do meato médio e das regiões superiores e posteriores do nariz. A endoscopia nasal permite examinar todas as porções da cavidade nasal e possibilita a análise macroscópica detalhada da mucosa nasal e sinusal, caso o paciente tenha sido operado anteriormente. Ajuda a identificar eritema, edema, pólipos, crostas, sinéquias, cicatrizes, o aspecto do muco nasal e a presença de mucopus ou secreção francamente purulenta em qualquer parte da cavidade nasal ou rinofaringe. Escores semiquantitativos podem ser aplicados às alterações verificadas na endoscopia para o estadiamento, por exemplo, da polipose. É um exame obrigatório na avaliação e tratamento de pacientes com sintomas persistentes, recorrentes ou crônicos. Além de auxiliar no diagnóstico, a técnica permite a obtenção de material para exames bacteriológicos de forma não invasiva. Contudo, é importante salientar que um exame endoscópico normal não exclui RS. Apesar de a RS poder ser diagnosticada na maioria dos pacientes apenas pela história clínica e pelo exame físico (endoscopia), pacientes com doença persistente ou recorrente geralmente requerem exames de imagem. O Rx simples é uma técnica cada vez menos valorizada pelos otorrinolaringologistas. Nos casos agudos, o Rx simples é dispensável, visto que a história clínica e o exame físico otorrinolaringológico são suficientes. Quando solicitado, deve ser na posição ortostática. Nos casos recorrentes ou crônicos não avalia adequadamente o meato médio, o COM, o recesso frontal, o recesso esfenoetmoidal, assim como os dois terços superiores da cavidade nasal. A tomografia computadorizada (TC) é considerada hoje a técnica de imagem de escolha para a avaliação da RS. Está especialmente indicada nos casos de difícil resposta ao tratamento clínico, nos casos recorrentes ou crônicos, na vigência de complicações e para o planejamento cirúrgico. Tradicionalmente, apenas cortes coronais e axiais são solicitados. Com o desenvolvimento de tomógrafos de última geração multislice, reconstruções tridimensionais nos cortes coronal e axial permitem o estudo minucioso da anatomia de todos os seios paranasais e suas vias de drenagem, além da possibilidade de visualização sagital. Apesar de sua alta sensibilidade, a especificidade das alterações observadas na TC e demais exames de imagem deve ser interpretada com cautela. Em muitos casos é difícil a diferenciação entre o espessamento de mucosa, a presença de secreções e a presença de cicatrizes fibrosas, por exemplo. Outro fator a ser considerado é que nem sempre se observa correlação entre os achados tomográficos e os clínicos com os achados trans e/ou pós-operatórios. Apesar disto, a TC é hoje utilizada como método padrão para o estadiamento da RS. É importante ressaltar que o exame deve ser solicitado, idealmente, fora das fases agudas da doença (exceto em suspeita de complicações). A ressonância magnética (RM) fornece importantes informações sobre a mucosa e demais tecidos moles. É superior à TC em demonstrar o alastramento dos processos nasossinusais para além dos limites dos seios paranasais, como as órbitas e o compartimento intracraniano. A técnica é sempre utilizada para o diagnóstico e estadiamento de 50 JBM SETEMBRO/OUTUBRO VOL. 100 N o 4

46 Rinossinusite tumores e tem a capacidade de diferenciar doença inflamatória infecciosa por bactérias ou vírus de doença de origem fúngica. Para a determinação da microbiologia da RS e/ou sua resposta ao tratamento, as amostras de secreção sinusal devem obrigatoriamente ser coletadas sem a contaminação da flora respiratória ou oral normal. A bacteriologia está indicada preferencialmente para casos recorrentes ou crônicos ou ainda de difícil resposta aos tratamentos mais convencionais (p. ex.: pacientes imunodeprimidos, entre outros). As duas técnicas mais utilizadas são a punção do seio maxilar e a endoscópica. A punção do seio maxilar permite a aspiração de secreções e pode ser realizada pela fossa canina ou pelo meato inferior. A endoscopia nasal permite a colocação de um microswab no meato médio ou mesmo a coleta de material por aspiração, sendo menos invasiva e de menor morbidade que a punção. Uma meta-análise recente mostrou acurácia de 87% para a cultura do meato médio assistida por endoscopia em relação à punção e aspiração pela fossa canina para RS maxilar aguda. A análise quantitativa é importante, pois a probabilidade de o organismo revelado ser o agente responsável pela infecção local e não simplesmente contaminação aumenta caso a densidade de bactérias seja alta (maior ou igual a cfu/ml). A presença de eosinófilos na secreção nasal pode indicar a existência de alergia, enquanto que a de neutrófilos pode revelar processo infeccioso. Contudo, a citologia nasal não é usualmente indicada para o diagnóstico de RS e, isoladamente, não pode diagnosticar rinite alérgica. O exame anatomopatológico, entretanto, pode ser indicado para excluir a presença de neoplasias, vasculites ou doenças autoimunes (granulomatose de Wegener, poliarterite nodosa, policondrite recidivante) e para o estudo de pólipos nasais. Para a avaliação geral do clearance mucociliar são utilizados a sacarina ou radioisótopos. Apesar da avaliação por meio de radioisótopos ser mais objetiva, o teste da sacarina é o mais utilizado, em função de sua simplicidade, segurança e baixo custo. Contudo, a observação de um teste da sacarina alterado (> 30 minutos) não diferencia entre disfunção ciliar primária ou secundária. A avaliação da frequência do batimento ciliar com microscopia com contraste de fase ou por outras técnicas de cultura e a avaliação da ultraestrutura ciliar por meio de microscopia eletrônica de transmissão ou de varredura também são utilizadas para a definição mais detalhada da arquitetura e função ciliar, e podem levar a diagnósticos mais específicos, como o da discinesia ciliar primária. A rinomanometria (aferição do fluxo aéreo) e a rinometria acústica (aferição de área e volume nasal) quantificam a magnitude do sintoma obstrução nasal num determinado momento, mas não contribuem para o diagnóstico de RS. O olfato pode ser aferido de forma qualitativa e/ou quantitativa. Contudo, estes testes não são utilizados para o diagnóstico de RS, mas sim para determinar a função olfativa propriamente dita e acompanhar sua resposta aos tratamentos empregados, quer sejam clínico e/ou cirúrgico. O teste mais popular e utilizado, especialmente na América do Norte, é o da Universidade da Pensilvânia, chamado de university of Pennsylvania Smell Identification Test upsit (Sensonics, Inc.). São placas impregnadas com odores diversos microencapsulados que o indivíduo em teste raspa e cheira. Uma lista de fatores se acredita estarem etiologicamente relacionados à RSC. Conforme pode ser concluído a partir da seção sobre anatomia e fisiopatologia, a função ciliar desempenha um papel importante no clearance dos seios e na prevenção da inflamação crônica. A discinesia ciliar secundária é encontrada em pacientes com rinossinusite crônica e provavelmente é reversível, embora a restauração leve algum tempo. Conforme esperado em pacientes com síndrome de Kartagener e discinesia ciliar primária, a rinossinusite crônica é um problema comum, e estes pacientes geralmente possuem um longo histórico de infecções respiratórias. Em pacientes com fibrose cística (FC), a incapacidade dos cílios em transportar o muco viscoso causa mau funcionamento ciliar e, consequentemente, rinossinusite crônica. Os pólipos nasais estão presentes em cerca de 40% dos pacientes com FC. Estes pólipos geralmente são mais neutrofílicos do que eosinofílicos em natureza, mas podem responder a esteroides, uma vez que esteroides inalados em pacientes com FC reduzem a inflamação neutrofílica. A presença de eosinófilos na secreção nasal pode indicar a existência de alergia, enquanto que a de neutrófilos pode revelar processo infeccioso. Contudo, a citologia nasal não é usualmente indicada para o diagnóstico de RS e, isoladamente, não pode diagnosticar rinite alérgica. JBM SETEMBRO/OUTUBRO VOL. 100 N o 4 51

47 Rinossinusite Pontos-chave: > Entre os pacientes com sensibilidade à aspirina, 36%-96% apresentam pólipos nasais; > Até 96% têm alterações radiográficas afetando seus seios paranasais; > Os pacientes com sensibilidade à aspirina, asma e PN geralmente não são atópicos, e a prevalência aumenta acima dos 40 anos de idade. É tentador especular que a inflamação alérgica no nariz predispõe o indivíduo atópico a desenvolver RSC. Ambas as condições compartilham a mesma tendência de prevalência crescente e são frequentemente associadas. Entretanto, o papel da alergia na RSC é questionado por outros estudos epidemiológicos, não demonstrando aumento na incidência de rinossinusite infecciosa durante a estação de pólen em pacientes sensibilizados por pólen. Reunidos, os dados epidemiológicos demonstram uma prevalência aumentada da rinite alérgica em pacientes com RSC, mas o papel da alergia na RSC permanece incerto. Estudos radiológicos não são úteis para esclarecer a correlação entre a alergia e a rinossinusite. Altas porcentagens de anormalidades na mucosa sinusal são encontradas em imagens radiológicas de pacientes alérgicos, por exemplo, 60% de incidência de anormalidades em varreduras por CT entre indivíduos com alergia à ambrosia (ragweed) durante a estação. Entretanto, deve-se interpretar estes dados com cuidado, considerando- -se que altas porcentagens de descobertas incidentais são encontradas em imagens radiológicas da mucosa sinusal de indivíduos sem reclamações nasais, variando de 24,7% a 49,2%; que o ciclo nasal normal induz alterações cíclicas no volume da mucosa nasal; e que as anormalidades radiológicas não estão relacionadas adequadamente aos sintomas do paciente. Evidências recentes sugerem que a inflamação alérgica nas vias aéreas superior e inferior coexiste e deve ser observada como um continuum da inflamação, com a inflamação em uma parte das vias aéreas influenciando sua correlata de longe. Os argumentos e as consequências desta declaração são resumidos no documento ARIA. A rinossinusite e a asma também estão frequentemente associadas nos mesmos pacientes, mas sua inter-relação é compreendida de forma deficiente. Entre os pacientes com sensibilidade à aspirina, 36%-96% apresentam pólipos nasais e até 96% têm alterações radiográficas afetando seus seios paranasais. Os pacientes com sensibilidade à aspirina, asma e PN geralmente não são atópicos, e a prevalência aumenta acima dos 40 anos de idade. As crianças dos pacientes com asma, pólipos nasais e sensibilidade à aspirina apresentaram PN e rinossinusite com maior frequência do que as crianças dos controles. Em relação aos fatores de hereditariedade, HLA A1/B8 foi relatada como apresentando maior incidência em pacientes com asma e sensibilidade à aspirina, embora Klossek et al. não encontrassem diferenças entre os sexos em pacientes estudados. Entre as condições associadas com a disfunção do sistema imunológico, as imunodeficiências congênitas se manifestam com sintomas logo no começo da vida. Entretanto, esta mesma disfunção pode ocorrer mais tarde e se apresentar como RSC. Durante a gravidez, ocorre congestão nasal em aproximadamente um quinto das mulheres. A patogênese deste distúrbio permanece inexplicada, mas existem diversas teorias propostas. Além dos efeitos hormonais diretos do estrógeno, progesterona e hormônio do crescimento placentário na mucosa nasal, os efeitos hormonais indiretos, como alterações vasculares, podem estar envolvidos. Não está claro se a rinite na gravidez predispõe o desenvolvimento da sinusite. Em um pequeno estudo prospectivo, Sobol et al. relatam que 61% das grávidas apresentaram congestão nasal durante o primeiro trimestre, considerando que somente 3% apresentavam sinusite. Uma porcentagem similar de não grávidas em um grupo- -controle desenvolveu sinusite durante o período do estudo. Também em um relatório anterior, a incidência de sinusite na gravidez foi apresentada como sendo bastante baixa, isto é, 1,5%. Certas variações anatômicas, tais como concha bullosa, desvio do septo nasal e um processo de uncinado deslocado, foram sugeridas como fatores de risco potenciais para o desenvolvimento de RSC. Entretanto, em alguns estudos onde foi feita esta afirmação comparou-se o espessamento mucoso incidental na TC com RSC, quando foi demonstrado que o espessamento mucoso incidental ocorre em aproximadamente um terço de uma população assintomática. Entretanto, Bolger et al. não encontraram qualquer correlação entre a RSC e as variações anatômicas ósseas no nariz. Holbrook et al. também não encontraram correlação entre a 52 JBM SETEMBRO/OUTUBRO VOL. 100 N o 4

48 Rinossinusite opacificação sinusal, variações anatômicas e pontuações de sintomas. Entretanto, deve- -se mencionar aqui que nenhum estudo até agora investigou se uma variação anatômica em especial pode prejudicar a drenagem do complexo óstio-meatal per se. Enquanto alguns autores postularam que as variações anatômicas dos seios paranasais podem contribuir para a obstrução ostial, há vários estudos que demonstram que a prevalência das variações anatômicas não é mais comum em pacientes com rinossinusite ou polipose do que em uma população de controle. Uma área onde a hipótese permanece é o efeito de um septo desviado. Existem diversos estudos que demonstram ausência de correlação entre o desvio do septo e a prevalência da RSC. Embora não exista um método reconhecido para definir objetivamente a extensão de um septo desviado, alguns estudos encontraram um desvio de mais de 3mm a partir da linha média, tornando-se mais prevalente na rinossinusite, enquanto outros não o acharam. Juntos, não há qualquer evidência para uma correlação causal entre as variações anatômicas nasais em geral e a incidência de RSC. Apesar da observação de que as reclamações sinonasais são solucionadas após a cirurgia, isto não significa, necessariamente, que a variação anatômica está envolvida etiologicamente. A RSC de origem dentária não deve ser negligenciada ao se considerar a etiologia da RSC. A obtenção de dados epidemiológicos precisos sobre a incidência de RSC de origem dentária não é possível, uma vez que a literatura é limitada a relatórios resumidos. Embora seja frequentemente hipotetizado que a RSC evolui a partir da rinossinusite aguda, isto nunca foi comprovado. Além disso, o papel da bactéria na RSC está longe de ser claro. Diversos autores descreveram a microbiologia dos seios e meatos médios. Entretanto, se esses patógenos contribuem e quais deles são contribuintes para a doença continua sendo um assunto de debate. Bhattacharyya (2005) descobriu que as espécies anaeróbicas e aeróbicas podem ser recuperadas a partir dos lados contralaterais doente e não doente dos pacientes com rinossinusite crônica, apresentando dúvidas sobre o papel etiológico da bactéria na RSC. As anae róbicas são mais prevalentes em infecções secundárias a problemas dentários. Arouja isolou aeróbios a partir de 86% das amostras de meatos médios de pacientes com RSC, considerando que os anaeróbios foram isolados em 8%. Os microrganismos mais frequentes foram Staphylococcus aureus (36%), Staphylococcus coagulase-negativo (20%) e Streptococcus pneumoniae (17%). As culturas do meato médio e seio maxilar apresentaram os mesmos patógenos em 80% dos casos. Em indivíduos saudáveis, o Staphylococcus coagulase-negativo (56%), S. aureus (39%) e S. pneumoniae (9%) foram os isolados mais frequentes. Alguns autores sugerem que, conforme a cronicidade se desenvolve, as espécies aeróbicas e facultativas são gradualmente substituídas por anaeróbicas. Esta alteração pode resultar da pressão seletiva dos agentes antimicrobianos, que permite que os organismos resistentes sobrevivam, e do desenvolvimento de condições apropriadas para o crescimento anaeróbico, que incluem a redução na tensão do oxigênio e um aumento na acidez dentro dos seios. Geralmente, a colonização polimicrobiana é encontrada; a contribuição para a doença de patógenos diferentes permanece incerta. As enterotoxinas por Staphylococcus aureus foram envolvidas na rinossinusite crônica com polipose, mas não na sem polipose. É incerto se a infecção por estafilococos nestes pacientes é uma infecção secundária ou a causa primária de sua patogênese. A diferença naqueles com ou sem polipose pode ser se a IgE multiclonal for induzida, uma vez que os dois grupos apresentam características eosinófilas. Entre os fatores de risco da RSC, os fatores iatrogênicos não devem ser esquecidos, uma vez que eles podem ser responsáveis pela falha da cirurgia sinusal. O número crescente de mucoceles sinusais parece estar relacionado ao aumento dos procedimentos cirúrgicos sinusais endoscópicos. Em um grupo de 42 pacientes com mucocele, 11 foram submetidos a uma cirurgia nos dois anos anteriores à apresentação. Outra razão para a falha após a cirurgia pode ser a recirculação do muco fora do óstio maxilar natural e de volta através de uma antrostomia separada criada cirurgicamente, resultando em risco aumentado de infecção sinusal persistente. A RSC de origem dentária não deve ser negligenciada ao se considerar a etiologia da RSC. A obtenção de dados epidemiológicos precisos sobre a incidência de RSC de origem dentária não é possível, uma vez que a literatura é limitada a relatórios resumidos. JBM SETEMBRO/OUTUBRO VOL. 100 N o 4 53

49 Rinossinusite Pontos-chave: > A utilização de antibióticos, notadamente na RS, tem sido objeto de revisões da literatura; > Estudos comparativos entre diversos antimicrobianos e a amoxicilina têm demonstrado a mesma eficácia; > É significativamente mais difícil avaliar a eficácia dos antibióticos no tratamento da RSC, comparada com a RSA. A utilização de antibióticos, notadamente na RS, tem sido objeto de revisões da literatura. Estudos comparativos entre diversos antimicrobianos e a amoxicilina têm demonstrado a mesma eficácia. É significativamente mais difícil avaliar a eficácia dos antibióticos no tratamento da RSC, comparada com a RSA, devido ao conflito de terminologias e definição do quadro clínico da RSC na literatura. Embora a etiologia exata da inflamação associada com a RSC permaneça incerta, a presença de bactéria no nariz e seios paranasais tem sido bem documentada. Então, é possível supor que a bactéria pode desempenhar um papel direto ou indireto no desenvolvimento ou perpetuação da RSC? Apesar desta questão não estar totalmente esclarecida, a antibioticoterapia tem sido a forma mais comum no tratamento da RSC prescrito pelos médicos. Trabalhos têm demonstrado a eficácia dos antibióticos no tratamento da RSC. Porém, é importante enfatizar que até o presente momento não existe na literatura nenhum estudo randomizado placebo-controlado sobre a eficácia do antibiótico no tratamento da RSC. Na RSC a terapêutica antimicrobiana é geralmente coadjuvante, devendo a cobertura ser eficaz contra os microrganismos aeróbicos acima considerados, além das bactérias anaeróbicas estritas. Considerando a maior prevalência de Staphylococcus aureus e Staphylococcus coagulase-negativos nos quadros crônicos e a associação possível com bactérias anaeróbicas, a clindamicina ou a combinação de amoxicilina com clavulanato de potássio são uma boa opção terapêutica. A utilização do metronidazol associado a uma cefalosporina de primeira geração (cefalexina) ou segunda geração (cefprozila, axetilcefuroxima, cefaclor), ativas contra Staphylococcus aureus, pode ser considerada. As fluoroquinolonas respiratórias também podem ser utilizadas na RSC. Na criança, pela maior probabilidade da presença de Haemophilus influenzae resistente aos betalactâmicos e de pneumococos com mutações na proteína receptora de penicilina, o uso de amoxicilina em doses usuais (45mg/kg) deve ser evitado nos casos crônicos. A amoxicilina é dada geralmente em doses maiores (90mg/kg/dia) e preferencialmente associada aos inibidores de betalactamase. O tempo de tratamento dependerá de outras medidas terapêuticas, incluindo o tratamento cirúrgico, mas podem ser utilizadas três a seis semanas. Em pacientes imunocomprometidos, particularmente os granulocitopênicos, em portadores da Sida e em pacientes com FC, a possibilidade de infecções por bacilos Gram- -negativos aeróbicos deve ser considerada, especialmente a Pseudomonas aeruginosa. A utilização de uma cefalosporina com atividade antipseudomonas, como a ceftazidima (1-2g EV, com 8-12h), ou melhor, uma fluoroquinolona, como o ciprofloxacino (400mg, com 12h), associada ou não a aminoglicosídeos, como a amicacina (15mg/kg/dia EV ou IM, com 8h), na dependência da gravidade, é uma excelente opção. Nas infecções hospitalares por Staphylococcus aureus resistentes à oxacilina (0,5-2g, com 4-6h), a vancomicina (40-60mg/kg/dia EV, com 6h) deve ser considerada no esquema terapêutico. O tratamento das RSs inclui medidas terapêuticas para diminuir a intensidade e a morbidade dos sintomas, que devem ser indicadas segundo as necessidades e as limitações de cada paciente. Classicamente, em paralelo à antibioticoterapia, são utilizados corticosteroides e/ou descongestionantes por curto prazo, além da lavagem nasal. Outros medicamentos e condutas, que hoje têm menor nível de evidência científica e grau de recomendação, continuam sendo investigados. Os corticosteroides sistêmicos e tópicos são muito úteis como coadjuvantes no tratamento das RSs, contribuindo para o sucesso da antibioticoterapia, conforme evidencia a literatura. A ação anti-inflamatória hormonal dos corticosteroides promove a redução do edema, a facilitação da drenagem e a manutenção da permeabilidade dos óstios, e assim facilita a cura clínica das RSs. A corticoterapia é especialmente útil quando existe RS associada à alergia, também na RS eosinofílica não alérgica e na RSCcPN. A efetividade dos corticosteroides só encontra limite no extenso rol de contraindicações e reações adversas, bem conhecidas e constantes em bula. A rinite alérgica é uma condição predisponente de todas as formas de RS. Os AHs podem ser coadjuvantes no tratamento das RSAs e RSCs com exacerbação de quadro alérgico. Os AHs estão disponíveis em apresentação isolada ou associados com descongestionantes ou corticosteroides. 54 JBM SETEMBRO/OUTUBRO VOL. 100 N o 4

50 Rinossinusite O aparelho mucociliar é o principal mecanismo de defesa inespecífica das vias aéreas superiores, formando uma barreira a microrganismos e partículas. A irrigação da mucosa nasal com solução salina isotônica (0,9%) é uma medida clássica e segura, bastante útil na mobilização das secreções e hidratação da mucosa, como tratamento coadjuvante e preventivo das doenças inflamatórias e infecciosas nasossinusais. Já as soluções salinas hipertônicas (até 3%) aumentam a frequência do batimento ciliar e reduzem o edema da mucosa nasal, com melhora do TMC e diminuição da obstrução nasal. A lavagem nasal com solução salina é indicada como terapia coadjuvante das rinopatias alérgicas, RSAs, como medida preventiva nas RSs intermitentes e RSCs e no pós- -operatório das cirurgias nasossinusais. Vários fatores influenciam o resultado da cirurgia nasossinusal, como idade, extensão e duração da doença, cirurgia prévia, presença ou não de polipose, doenças concomitantes (intolerância ao AAS, FC, alergia, asma) e etiologias específicas (origem odontogênica, doença autoimune, imunodeficiência). Os fatores cirúrgicos relevantes incluem o tipo de acesso (externo ou endonasal), a técnica cirúrgica (funcional ou convencional), a extensão da intervenção cirúrgica, o tipo de visibilização e iluminação (fotóforo, endoscópio, microscópio) e o instrumental utilizado. A terapia medicamentosa pós-operatória também é considerada um fator que influencia no resultado cirúrgico. A TC é um exame de imagem mandatório na avaliação pré-operatória dos pacientes com RSC, devendo obrigatoriamente estar disponível na sala cirúrgica no intraoperatório. Entretanto, a indicação cirúrgica não deverá estar baseada nos achados tomográficos, e sim na sua correlação com o quadro clínico. A TC dos seios paranasais representa um verdadeiro mapa cirúrgico, guiando e orientando o cirurgião com o objetivo de tornar o procedimento mais seguro possível, evitando as complicações. O tipo e a extensão do acesso cirúrgico não devem se basear apenas nos achados da TC de seios paranasais, mas sim levar em consideração a associação desses achados com o quadro clínico e achados endoscópicos. Embora todos os PNs sejam semelhantes em aparência, os mesmos apresentam características clínicas e histológicas diferentes. Os pólipos associados à RSC ainda são um grande desafio aos otorrinolaringologistas. Dessa forma, o termo polipose nasossinusal é utilizado para indicar a presença de pólipos múltiplos e bilaterais, de consistência amolecida, podendo ser brilhantes, translúcidos, pálidos, levemente acinzentados ou rosados e pedunculados, geralmente com origem na região do meato médio, podendo se expandir para a cavidade nasal, nasofaringe, narinas e seios paranasais, levando ao quadro de obstrução nasal e hiposmia. Trata-se de uma doença crônica, de difícil tratamento, com altos índices de recorrência. Alguns estudos mostram uma taxa de recidiva em torno de 60% após dois anos do procedimento cirúrgico. Entre os objetivos do tratamento da polipose nasal estão a melhora dos sintomas nasossinusais (obstrução nasal, congestão, hiposmia, anosmia e hipersecreção), assim como a redução do número de infecções e recorrências e uma melhora dos sintomas das vias aéreas inferiores, quando presentes. O tratamento cirúrgico deve ser indicado quando a queixa primária do paciente é a obstrução nasal e/ou secreção nasal. Ragab et al. observaram objetivamente, através da rinometria, uma melhora no fluxo nasal de pacientes submetidos à cirurgia, em relação aos submetidos ao tratamento clínico. As técnicas cirúrgicas vão desde a remoção exclusiva dos pólipos nasais (polipectomia simples) até a extração dos pólipos associados com a esfenoetmoidectomia radical, como descritas em capítulo específico. Dessa forma, de acordo com o estadiamento da doença, determinado procedimento cirúrgico será realizado. Em alguns casos, a combinação de técnicas externas, como a esfenoetmoidectomia externa, a cirurgia osteoplástica do seio frontal ou mesmo a sinusectomia maxilar via externa, pode ser associada à esfenoetmoidectomia intranasal e/ou sinusotomia frontal intranasal. A recorrência da polipose nasossinusal é alta, podendo ocorrer em até 60% dos pacientes em dois anos de pós-operatório. Dessa forma, mesmo com a utilização de medicação após o procedimento cirúrgico, a cirurgia revisional pode ser necessária. A TC é um exame de imagem mandatório na avaliação pré-operatória dos pacientes com RSC, devendo obrigatoriamente estar disponível na sala cirúrgica no intraoperatório. Entretanto, a indicação cirúrgica não deverá estar baseada nos achados tomográficos, e sim na sua correlação com o quadro clínico. JBM SETEMBRO/OUTUBRO VOL. 100 N o 4 55

51 Rinossinusite Endereço para correspondência: Jair de Carvalho e Castro Rua Visconde de Pirajá, 351/ Sala 405 Ipanema Rio de Janeiro-RJ Referências 1. BHATT, N.J. Endoscopic sinus surgery. New Horizons Singulair Publishing Group, Inc., San Diego, London. 2. European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps Rhinology Supplement, 23: 1-299, Acute & chronic sinusitis. In: Current Diagnosis & Treatment in Otolaryngology Head & Neck Surgery. 3. ed. Chapter VALERA, F.C.P.; NAKANISHI, M. & FERNANDES, A.M. Polipose nasossinusal. In: ABORL (org.) Tratado de Otorrinolaringologia. 2. ed., São Paulo, Editora Roca, p LEITE, M.G.J.; LESSA, R. & VALERA, F.C.P. Embriologia nasal e sinusal. In: ABORL (org.) Tratado de Otorrinolaringologia. 2. ed., São Paulo, Editora Roca, p AUGUSTO, A.G.L.B.S.; CAMPOS, C.A.H. et al. Histologia e fisiologia da mucosa nasossinusal e olfação. In: Tratado de Otorrinolaringologia e Cirurgia Cervicofacial. 2. ed., São Paulo, Editora Roca, p GUIMARÃES, R.E.S. & BECKER, H.M.G. Rinossinusite crônica. In: Tratado de Otorrinolaringologia. São Paulo, Editora Roca, p Diretrizes Brasileiras de Rinossinusites. Revista Brasileira de Otorrinolaringologia, 74 (2, supl.): mar./abr., JBM SETEMBRO/OUTUBRO VOL. 100 N o 4

52 imagem em medicina interna Coordenação: Marta Carvalho Galvão Marta Carvalho Galvão Professora de Radiologia da Fundação Técnico-Educacional Souza Marques FTESM. Professora mestre responsável do Curso de Radiologia da UniFOA Universidade da Fundação Osvaldo Aranha. Professora da UGF Universidade Gama Filho. Radiologista do Hospital Federal da Lagoa, RJ. Carolina Souza nogueira Residente em Radiologia (R2) do Hospital Federal da Lagoa, RJ. Rabdomiossarcomas são tumores de linhagem mesenquimal, sendo os lipomas os mais comuns no mediastino. Os mesodermas são responsáveis pela origem do tecido conectivo distribuído pelo corpo, incluindo pericárdio, pleura, endotélio de vasos sanguíneos, músculos liso e estriado, osso, cartilagem e sinóvia. Consequentemente, os sarcomas se desenvolvem em uma variedade de sítios anatômicos. Mais de 50% das massas mediastinais nos adultos são do mediastino anterior. Os mais frequentes diagnósticos são o timoma, linfoma, teratoma e tumores benignos da tireoide. Sessenta por cento dos casos são malignos nesta topografia. Os achados clínicos e radiológicos apenas não permitem frequentemente um diagnóstico definitivo, necessitando-se do diagnóstico histológico para se iniciar o tratamento. O mediastino anterior contém o timo, a artéria e veia mamárias internas, os gânglios e quantidades variáveis de gordura. Dois terços das lesões mediastinais nos adultos são benignas; no entanto, a incidência de malignidade é mais elevada no mediastino anterior (59%) do que no mediastino médio (25%) e no posterior (16%). O timoma é o mais frequente dos tumores do mediastino anterior (50%), e 40% dos pacientes apresentam síndrome paraneoplásica como a miastenia gravis Rabdomiossarcoma do mediastino anterior um tumor comum em localização rara A propósito de um caso Timo Tumores germinativos (mais frequente em mulheres), aplasia de glóbulos vermelhos, hipogamaglobulinemia, lúpus eritematoso ou síndrome de Cushing. Por outro lado, 10% a 15% dos pacientes com miastenia têm timoma. A idade é outro fator preditivo de malignidade. Os linfomas e os tumores germinativos incidem mais entre a segunda e a quarta década, enquanto que os timomas são mais frequentes entre a quinta e a sétima década. A presença de sintomas é mais sugestiva de malignidade em 85% dos casos, enquanto que apenas 46% dos casos de tumores benignos têm sintomas. Diagnóstico diferencial das massas do mediastino anterior Hiperplasia tímica Timolipoma Cisto tímico Timoma Carcinoma tímico Carcinoide tímico Teratoma maduro Teratoma imaturo Seminomatoso Não seminomatoso Seminoma Carcinoma de células embrionárias Teratocarcinoma Coriocarcinoma Tumor do saco vitelino Tecido linfático Infecções granulomatosas Tuberculose, infecções fúngicas Granulomas não infecciosos Sarcoidose Linfoma de Hodgkin Linfoma não Hodgkin Linfomas de células B Linfoma linfoblástico Tireoide Bócio mergulhante Carcinoma folicular Carcinoma papilar Carcinoma medular Tecido gorduroso Tecido adiposo Lipoma Lipossarcoma Tecido vascular Vasos Hemangioma Hemangioendotelioma epitelioide Angiossarcoma Hemangiopericitoma Linfangioma Tecido muscular Músculo Leiomioma Liomiossarcoma Rabdomioma Rabdomiossarcoma Tecido fibroso Tecido fibroso Fibroma Fibrossarcoma Histiocitoma fibroso maligno Tumor desmoide Tecido ósseo/cartilaginoso Osso/cartilagem Osteossarcoma Condrossarcoma 58 JBM SETEMBRO/OUTUBRO VOL. 100 N o 4

53 Rabdomiossarcoma do mediastino anterior um tumor comum em localização rara A propósito de um caso Os sintomas mais comuns nas massas mediastinais são tosse (60%), dor torácica (30%), febre (20%) e dispneia (16%). Estes sintomas podem relacionar-se à invasão ou compressão local, podendo determinar disfagia, quilotórax, paralisia diafragmática e/ou das cordas vocais ou síndrome de veia cava superior. O rabdomiossarcoma do mediastino é raro e há poucos relatos na literatura, principalmente na sua forma embrionária. São tumores altamente agressivos, que devem ser distinguidos da forma germinativa, teratomas ou carcinomas com componente focal rabdomioblástico. O rabdomiossarcoma embrionário geralmente se manifesta na primeira década da vida, sendo mais comum na cabeça e pescoço, região paratesticular e retroperitônio. O rabdomiossarcoma de células fusiformes (caso apresentado) é uma variante rara do rabdomiossarcoma embrionário e ocorre principalmente no trato urogenital e na órbita. Acomete o sexo masculino seis vezes mais. O tamanho do tumor na apresentação inicial é um dos mais importantes determinantes do prognóstico. Nos casos relatados na literatura havia predomínio do lado esquerdo, e áreas de necrose e hemorragia aparentes, tal qual aconteceu com este paciente relatado aqui. Em uma série de quatro casos, três evoluíram rapidamente para óbito e do quarto paciente perdeu-se o acompanhamento. Apenas um caso era da forma embrionária. Rabdomiossarcomas mediastinais primários não associados a células germinativas, teratomatosas ou com componentes epiteliais são extremamente raros, como neste caso. Uma teoria é que cresçam a partir do timo, que tem habilidade em se diferenciar em tecido mioide. Estes tumores tendem a crescer no mediastino anterior de adultos jovens e geralmente são grandes massas, com invasão local no momento do diagnóstico. Seu comportamento biológico é agressivo, com rápida recorrência e disseminação, mesmo após a ressecção. A natureza mioblástica do tumor é avalizada pela imunocoloração com actina, que é um marcador mioepitelial, e pela desmina, que é um marcador de células musculares. Síndromes sistêmicas secundárias à massa do mediastino anterior Relato do caso J.B.S., sexo masculino, 19 anos, brasileiro, estudante, natural do Rio de Janeiro e morador do município de Japeri. Hipertenso, com queixas de dispneia e disfagia com piora progressiva em cinco meses. Realizou ambulatorialmente ultrassonografia da região cervical, que evidenciou massa expansiva mediastinal e supraclavicular e linfonodos cervicais. Foi internado no Hospital Federal da Lagoa, já apresentando síndrome de veia cava superior, com fácies pletórica e circulação colateral, cianose de extremidades e períodos intermitentes de franca dispneia e disfagia. Durante a internação foi realizada tomografia computadorizada de tórax, que evidenciou a lesão expansiva e infiltrante em mediastino e região supraclavicular, com compressão extrínseca e desvio de traqueia e esôfago para a direita e linfonodos axilares. Foram realizadas biopsias, tanto da massa mediastinal quanto dos linfonodos axilares, porém todos os histopatológicos foram inconclusivos. Suspeitando-se de linfoma durante toda a investigação, após 10 dias de internação no Hospital da Lagoa foi transferido para o Instituto Nacional do Câncer, para elucidação diagnóstica e tratamento, onde obteve o diagnóstico de sarcoma, evoluindo para óbito. Tumor Timoma Bócio tireoidiano Adenoma paratireoidiano Linfoma Linfoma de Hodgkin Tumores germinativos Síndrome Miastenia, aplasia de células vermelhas, hipogamaglobulinemia, doença de Hipple, megaesôfago, miocardite Tireotoxicose Hipercalcemia Febre de origem indeterminada Dor induzida pelo álcool Ginecomastia Laudo histopatológico Extensa massa heterogênea cervicotorácica (mediastino anterior), com componente necrótico condicionando desvio das estruturas vasculares e da traqueia ântero-lateralmente à direita, com invasão das estruturas adjacentes. JBM SETEMBRO/OUTUBRO VOL. 100 N o 4 59

54 Rabdomiossarcoma do mediastino anterior um tumor comum em localização rara A propósito de um caso Anterosuperior mediastinum Middle mediastinum Posterior mediastinum Endereço para correspondência: Marta Galvão Santa Casa da Misericórdia do RJ Enfermaria 18 Rua Santa Luzia, 206 Centro Rio de Janeiro-RJ Radiografia Em cinza: mediastino anterior. Referências 1. SUSTER, S.; MORAN, C.A. & KOSS, M.N. Rhabdomyosarcomas of the anterior mediastinum: Report of four cases unassociated with germ cell, teratomatous, or thymic carcinomatous components. Hum Pathol., 25(4): , PANASUK, D.B.; BAUER, T.L. et al. Common malignancies with uncommon sites of presentation. Case 1: Anterior mediastinal rhabdomyosarcoma. J. Clin. Oncol., 21: , WHITTEN, C.R.; KHAN, S. et al. A diagnostic approach to mediastinal abnormalities. RadioGraphics, 27: , QUINT, L.E. Imaging of anterior mediastinal masses. Cancer Imaging, 7: S56-S62, CAPELOZZI, V.L. Conceitos em patologia do mediastino. Uma correlação anátomo-radiológica. J. Pneumol., 24(6): , JBM SETEMBRO/OUTUBRO VOL. 100 N o 4

55 Hepatite aguda Como avaliar? Adávio de oliveira e SilvA Professor livre-docente do Departamento de Gastroenterologia da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo. Diretor do Centro Terapêutico Especializado em Fígado (CETEFI) do Hospital da Beneficência Portuguesa de São Paulo (HBP/SP). Hepatite aguda Como avaliar? gastroenterologia raul CArloS WAhle Médico assistente do CETEFI do HBP/SP e do Serviço de Gastroenterologia Clínica do Hospital do Servidor Público Estadual Francisco Morato de Oliveira HSPE/SP. Doutorando em Ciências pelo Setor de Hepatites da Disciplina de Gastroenterologia da Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). evandro de oliveira SouzA Médico assistente do CETEFI do HBP/SP. Doutorando pelo Departamento de Transplante de Fígado da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (USP). verônica desiree SAmudio CArdozo maria elizabeth CAlore neiva FláviA CoStA CArdoSo Fábio rosa moraes GeruSA máximo de AlmeidA Médicos assistentes do CETEFI do HBP/SP. Resumo Hepatite aguda define lesão hepática com inflamação do fígado com padrão histológico bem definido. Esses pacientes apresentam sintomas inespecíficos, como mal- -estar, náuseas, vômitos e anorexia, com ou sem icterícia. Na maioria dos pacientes com elevação predominante de transaminases uma história clínica cuidadosa e um pequeno número de exames laboratoriais podem identificar a etiologia e definir tratamento específico subsequente, incluindo especialmente a investigação de hepatites virais, hepatotoxicidade induzida por drogas, hepatite autoimune e hepatite aguda alcoólica. Summary The acute hepatitis defines liver injury with inflammation of the liver histological pattern well defined. Such patients present with nonspecific symptoms such as malaise, nausea, vomiting, and anorexia, with or without jaundice. In most patients with the aminotransferase-predominant picture, careful history and examination and a small number of laboratory tests can identify the etiology and define subsequent management including in particular the investigation of viral hepatitis, drug-induced hepatoxicity, autoimmune hepatitis and acute alcoholic liver disease. Introdução O termo hepatite aguda define inflamação do fígado, sinônimo de lesão hepatocelular com padrão histopatológico bem definido, expresso por: a. infiltrado inflamatório constituído principalmente por linfócitos, de permeio com macrófagos confinados a espaços portais; b. proliferação ductular encerrando neutrófilos; c. desarranjo lobular com hepatócitos aumentados de volume, núcleos variando em tamanho e forma, intensa eosinofilia, hialinização citoplasmática, com hipertrofia de células de Kupffer; d. forma mais grave, definida como necrose submaciça ou confluente, tem sido identificada quando existe devastação acentuada de grupamentos de hepatócitos, estendendo-se do centro dessa região ao espaço portal ou para áreas Unitermos: Hepatite; subtipos; diagnóstico. Keywords: Hepatitis; subtypes; diagnosis. JBM SETEMBRO/OUTUBRO VOL. 100 N o 4 63

56 Hepatite aguda Como avaliar? porta-porta. Esse padrão histológico se define como necrose em ponte, resultante da condensação de fibras de reticulina, formando septos passivos; e. expressão colestática se traduz por transformação pseudoglandular dos hepatócitos, aumento de dúctulos biliares com paredes espessadas. Têm sido identificadas essas expressões naqueles com agressão viral, autoimune ou medicamentosa. Na variante alcoólica se identificam hepatócitos aumentados de volume, deposição perivenular de colágeno, infiltrado inflamatório envolvendo corpúsculos hialinos, além de microgotículas de gordura. Tais pacientes cursam com mal-estar geral, náuseas, vômitos, anorexia, adinamia, astenia, artralgia e febrícula. Na forma colestática, com colúria, acolia fecal e prurido. Do ponto de vista físico, são frequentes hepatomegalia dolorosa e, eventualmente, esplenomegalia, sendo que as necroses maciça e submaciça se definem por redução de volume do fígado, icterícia pronunciada, distúrbios da consciência, pré-coma e coma hepático, acompanhados de insuficiência renal, ascite e distúrbios da coagulação sanguínea, expressões de exaustão funcional do parênquima definindo evolução grave para hepatite fulminante. Essa tendência evolutiva ocorre, como citado anteriormente, naqueles com hepatite aguda viral, medicamentosa, autoimune e alcoólica, com expressões através de testes bioquímicos comuns às quatro entidades, que se encontram discriminados no Quadro 1. Todas essas entidades merecerão comentários em separado. Hepatite aguda viral A hepatite aguda viral representa a causa mais comum de doença hepática infecciosa, ictérica ou não, no Brasil. Causada, pelo menos, por cinco vírus (A, B, C, D e E), traduz-se por sintomas, sinais clínicos e laboratoriais superponíveis nas diferentes etiologias. Eles divergem, no entanto, no que diz respeito às características dos agentes etiológicos, tendência evolutiva, estratégias de manipulação e, inclusive, na incidência das formas fulminantes, quando muitos pacientes deverão ser conduzidos ao transplante de fígado. Outros vírus podem infectar o fígado, mas este órgão não é nem o local primário de suas replicações, nem o seu alvo principal. Nessa classe se incluem citomegalovírus, herpes simples, Epstein-Barr, vírus da febre amarela e da dengue, assim como outros flavivírus, e também os do sarampo, rubéola, influenza e herpes genital, capazes de causar hepatite de gravidade variável; esses não merecerão considerações neste artigo. Como avaliar? Os vírus A e E são de transmissão oral- -fecal, enquanto os vírus B, D e C utilizam a via parenteral, não sendo infrequente na QUADRO 1: Testes bioquímicos na avaliação de doenças hepatobiliares Testes bioquímicos Valores normais Lesão hepatocelular Colestase Aspartato-aminotransferase (5 a 40UI/l) > 8 x LSN > 3 x LSN Pontos-chave: > A hepatite aguda viral é a causa mais comum de doença hepática infecciosa no Brasil; > É causada por, pelo menos, cinco vírus: A, B, C, D e E; > Outros vírus podem infectar o fígado, mas este órgão não é nem o local primário de suas replicações, nem o seu alvo principal. Alanina-aminotransferase (5 a 35UI/l) > 10 x LSN > 3 x LSN Bilirrubina total (0,5 a 1mg/dl) > 15 x LSN > 20 x LSN Bilirrubina direta (0,2 a 0,4mg/dl) > 10 x LSN > 15 x LSN Fosfatase alcalina (35 a 150UI/l) > 3 x LSN > 4 x LSN Gamaglutamil-transferase (10 a 48UI/l) > 3 x LSN > 5 x LSN Albumina (3,5 a 5,0g/l) N, exceto cirrose N Tempo de protrombina (12 a 16 ) Alargado. Não Alargado. responsivo à Responsivo à vitamina K vitamina K LSN = Limite superior normal; N = Normal. 64 JBM SETEMBRO/OUTUBRO VOL. 100 N o 4

57 Hepatite aguda Como avaliar? hepatite B a transmissão sexual. Cronicidade e oncogenicidade fazem parte do processo evolutivo nas hepatites D, B e C, com ioncogenicidade fazendo parte da evolução dessas duas últimas. Diagnósticos etiológicos e marcadores sorológicos específicos estão discriminados no Quadro 2. Hepatite aguda medicamentosa Essa forma de lesão hepatocelular pode instalar-se poucos dias após o início do uso dos medicamentos ou por longo prazo, traduzida, em geral, pela elevação do nível sérico de aminotransferase. Alguns pacientes exibem sinais clínicos e laboratoriais de hipersensibilidade, como febre, erupção cutânea, artralgias, hipereosinofilia, anemia hemolítica e/ou plaquetopenia. Os quadros mais graves expressam-se pela precipitação de necrose hepática fulminante, traduzida pela existência de sinais e sintomas típicos de insuficiência hepática, expressos por sonolência, confusão mental, ascite, profunda icterícia e redução dos valores séricos do tempo e atividade da protrombina e do fator V, além de alargamento do valor do INR. Como avaliar? 1. Afastar a presença de infecção pelos vírus das hepatites A, B ou C, citomegalovírus ou vírus Epstein-Barr, valendo-se de testes sorológicos específicos. 2. Definir tipos de agressões, conforme exposto no Quadro Nesses tipos de agressões exige-se a realização de ultrassonografia de fígado, visando eliminar a existência de neoplasia ou doença biliar, trombose de veia porta, veias hepáticas ou doença hepática crônica. 4. É obrigatório afastar a possibilidade de isquemia hepática, mais comumente observada entre idosos portadores de insuficiência cardíaca, arritmias ou cursando com episódio recente, mesmo transitório, de hipotensão arterial ou insuficiência A hepatite aguda medicamentosa é uma lesão hepatocelular que pode instalar-se poucos dias após o início do uso de medicamentos ou por longo prazo, traduzida, em geral, pela elevação do nível sérico de aminotransferase. QUADRO 2: Propriedades biológicas dos vírus humanos hepatotrópicos indutores da hepatite aguda Vírus das hepatites humanas Propriedades A E B D C Títulos máximos /Gm? /ml /ml /ml Transmissão Oral-fecal Oral-fecal Parenteral/sexual Parenteral Parenteral Cronicidade Não (?) Não Sim Sim Sim Oncogenicidade Não Não Sim (?) Sim Evolução fulminante Rara Gestação Rara Incomum Rara QUADRO 3: Tipos de agressões ao fígado pelos medicamentos Tipos Citolítica Colestática pura Hepatite colestática Expressões bioquímicas Relação ALT:FA < 5 vezes LSN Relação ALT:FA < 2 vezes LSN Relação ALT:FA < 2 vezes LSN Hepatite mista ALT e AST pouco elevadas FA < 5 vezes LSN ALT = Alanina-aminotransferase; AST = Aspartato-aminotransferase; FA = Fosfatase alcalina; LSN = Limite superior normal. JBM SETEMBRO/OUTUBRO VOL. 100 N o 4 65

58 Hepatite aguda Como avaliar? renal. Caracteristicamente, desenvolvem elevação dos valores séricos de desidrogenase láctica, havendo melhora rápida dos valores séricos de aminotransferase e fosfatase alcalina, uma vez suspensa a administração do medicamento agressor ou corrigido o distúrbio hemodinâmico. 5. Procurar definir a gravidade da lesão hepatocelular através da determinação de valores séricos de atividade de protrombina e fator V; esses, nos casos mais graves, se encontram sempre abaixo de 40% e 50%, respectivamente. 6. É importante definir expressões histológicas em função de diferentes medicamentos potencialmente hepatotóxicos, como pode ser visto nos Quadros 4 e 5. Expressões clínicas são: citólises induzidas por acetaminofeno, CCl4, halotano, α-metildopa, metotrexato, tetraciclina; colestase crônica causada por α-metildopa, dantroleno, sulfas, isoniazida, halotano, aspirina, diclofenaco, amiodarona; colestase pura devido à ação lesiva exercida por floxuridina, antidepressivos tricíclicos, clorpromazina, barbitúricos, fenitoína, penicilina, nitrofurantoína, quinidina, isoniazida e o tipo hepatite mista, comprovada naqueles em uso de etanol, agentes antineoplásicos e paracetamol. 7. A doença de Wilson faz parte do diagnóstico diferencial de qualquer paciente jovem que se apresente com suspeita de hepatite aguda, cuja apresentação clínica pode ser indistinguível, embora a cirrose já esteja presente na maioria dos casos. Deve ser considerada especialmente naqueles pacientes com icterícia profunda, hemoglobina baixa, níveis séricos elevados de aminotransferases e reduzidos de fosfatase alcalina, de atividade de protrombina e do fator V, com alargamento do INR e títulos elevados de cobre uriná- QUADRO 4: Medicamentos e expressões histológicas das alterações Expressões histológicas Citólises agudas Colestase crônica Colestase pura Hepatite mista Medicamentos Acetaminofeno, CCl4, halotano, metotrexato, tetraciclina, α-metildopa α-metildopa, dantroleno, sulfas, diclofenaco, amiodarona, isoniazida, halotano, aspirina Floxuridina, antidepressivos tricíclicos, clorpromazina, barbitúricos, fenitoína, penicilina, nitrofurantoína, quinidina, isoniazida Etanol, agentes antineoplásicos, paracetamol Pontos-chave: > A hepatite aguda medicamentosa de longo prazo traduz-se pela elevação da aminotransferase; > Os quadros mais graves expressam-se pela precipitação de necrose hepática fulminante; > A avaliação deve afastar infecção pelos vírus das hepatites A, B ou C. QUADRO 5: Medicamentos e expressões histológicas das alterações Expressões histológicas Fosfolipidose Vascular Adenomas Carcinoma hepatocelular Angiossarcoma Fibrose Medicamentos Amiodarona, maleato de perexilene Azatioprina, 6-tioguanina, cloreto de vinila, azatioprina, estrógenos, esteroides, anabolizantes Estrógenos Estrógenos, esteroides anabolizantes Cloreto de vinila, torotraste Metotrexato, cloreto de vinila, vitamina A 66 JBM SETEMBRO/OUTUBRO VOL. 100 N o 4

59 Hepatite aguda Como avaliar? rio. Assim cursam insuficiência hepática aguda e renal, que, quando não tratadas, geram altos índices de mortalidade, caso não sejam conduzidas através de transplante hepático de emergência. Ocorre predominantemente em mulheres jovens e naqueles pacientes já tratados anteriormente, mas que interromperam abruptamente o uso de medicação específica (D-penicilamina). Por sua vez, expressões histológicas clássicas são vistas naqueles em uso de amiodarona e maleato de perexilene. Também sob forma de agressão vascular, induzida pela ação lesiva causada pela azatioprina, 6-tioguanina e cloreto de vinila. Formações de adenomas ou carcinoma hepatocelular naqueles em uso prolongado de estrógenos, esteroides e anabolizantes. Fibrose com regeneração nodular pode ser identificada nos tratados com metotrexato, cloreto de vinila e vitamina A durante longos períodos e, menos frequentemente, angiossarcoma, na dependência de uso crônico de cloreto de vinila e torotraste. Hepatite aguda autoimune Representa doença inflamatória crônica hepatocelular, caracterizada por sinal de agressão ao fígado presente, pelo menos, por um período de seis meses, expressa por hipertransaminasemia. No entanto, em cerca de 50% desses pacientes a doença se expressa sob forma clínica típica de hepatite aguda, com valores séricos de aminotransferases e bilirrubina se encontrando elevados. Tal forma de exteriorização clínica e laboratorial nos levou a incluí-la neste artigo. Classicamente está relacionada com a ruptura dos fenômenos de autotolerância. Afeta predominantemente pacientes do sexo feminino que cursam com hepatite agressiva de interface, presente em crianças ou adultos jovens, com 20% dos acometidos tendo mais de 60 anos de idade. Instala-se na dependência da resposta exacerbada exercida pelos linfócitos B, gerando elevação acentuada dos níveis séricos de IgG e intensa infiltração de plasmócitos em espaços portais, com a geração consequente de hepatite crônica, fibrose, cirrose hepática e até carcinoma hepatocelular. Essa tendência pode ser lentificada em sua evolução com a administração de imunossupressores como prednisona ou azatioprina, mas pode assumir ao longo dos anos inexorável evolução, apenas abortada naquelas conduzidas pelo transplante de fígado. Nos últimos anos definiu-se o gatilho disparador do desarranjo imunológico verificado em linfócitos TCD4+ e TCD8+, os quais infiltram o fígado juntamente com plasmócitos, gerando anticorpos séricos. Alguns autores acham que esse passo é acionado a partir da ação lesiva exercida por vários fármacos, como estatinas, anticorpos monoclonais, interferon β, toxinas e agentes infecciosos. Dessa forma se sensibilizam os indivíduos predispostos geneticamente a desenvolver a doença. Essa evolução se relaciona com a presença de curtas sequências antigênicas comuns e que são frequentemente encontradas nesses medicamentos, responsáveis pela quebra da autotolerância periférica que normalmente apresentam. Como consequência, instala-se resposta exacerbada contra antígenos expressos no fígado, suficiente para induzir uma agressão de natureza autoimune. Essa evolução relaciona-se também com a hiperexpressão de citocinas e moléculas de adesão, iniciando-se e perpetuando-se assim a agressão hepatocelular. A partir desses domínios surge a perspectiva do advento de novos agentes terapêuticos bloqueando especificamente essas vias. Dessa cascata participam também as células T reg moduladoras da proliferação de CD8+ e supressoras da produção de IFNγ. Como avaliar? Esses avanços nos conhecimentos permitiram a identificação de diferentes expressões de hepatite autoimune. Assim, o tipo 1 se traduz pela presença sérica de autoanticorpos, tais como antinúcleo, antimúsculo liso e antiactina, geradores de formação de imunocomplexos causadores de lesões submembranosas de hepatócitos, facilitando a instalação de imunocomplexos e lise celular. Do ponto de vista genético se associa ao HLA de classe II, sendo mais prevalentes os haplótipos HLA DR3 e DR4 na Europa e nos Estados Unidos, e o HLA DR13.01 no Brasil e na Argentina, em pacientes cursando com baixos níveis de fator 4 do complemento. A hepatite autoimune tipo 2 aparece, na maioria das vezes, ainda na infância, com o A hepatite aguda autoimune representa doença inflamatória crônica hepatocelular, caracterizada por sinal de agressão ao fígado presente, pelo menos, por um período de seis meses, expressa por hipertransaminasemia. JBM SETEMBRO/OUTUBRO VOL. 100 N o 4 67

60 Hepatite aguda Como avaliar? Pontos-chave: > A hepatite autoimune afeta predominantemente pacientes do sexo feminino; autoanticorpo definidor sendo o antimicrossomal fígado-rim, cujo antígeno pertence à família do citocromo mono-oxigenase P-450 II D6 (CyP2D6), o qual surge na superfície dos hepatócitos dispostos em cinco sítios diferentes. Alguns desses pacientes poderão portar o autoanticorpo anticitosol hepático (LC1), com o antirreceptor de asialoglicoproteína (ASPG-R) podendo ser identificado em qualquer dos outros tipos da doença. Por sua vez, o tipo 3 é identificado pela presença do antiantígeno solúvel do fígado (SLA/LP), traduzindo forte tendência de progressão para cirrose hepática. Nos últimos anos tem-se observado que os portadores dos antígenos antimicrossomal fígado-rim e também do anticitosol hepático são mais jovens e cursam maior atividade inflamatória, traduzida histologicamente e através de elevados valores séricos de bilirrubina e aminotransferases. Esses cursam com índice maior de apresentação aguda, porém com acentuada prevalência de cirrose ocorrendo progressivamente. Caracteristicamente os mais idosos, ou seja, com mais de 60 anos, são em geral antinúcleo-positivos. A confirmação do diagnóstico de hepatite autoimune baseia-se também: 1. na ausência sérica dos marcadores dos vírus das hepatites B e C; 2. na inexistência de ingestão alcoólica excessiva; 3. nos valores séricos normais de ferritina, de saturação de transferrina em pacientes que não fizeram uso de substâncias hepatotóxicas; 4. nos valores normais sanguíneos de alfa-1-antitripsina, ceruloplasmina e diante de lesões histológicas típicas, tais como necrose periférica, lesão inflamatória lobular, necrose em ponte, hepatócitos em roseta e plasmócitos infiltrando o fígado, sem agressão aos ductos biliares. Existe uma predisposição genética determinante de início e progressão dessa doença, conforme discriminado no Quadro 6. Deve-se frisar que em qualquer desses pacientes doenças autoimunes concorrentes podem obscurecer ou ofuscar a presença de agressão hepatocelular. Nos adultos são frequentes esclerose sistêmica, polimiosite, neurite multiplexa e síndrome pluriglandular tipo 3 autoimunes, podendo ser observada uma síndrome sequencial, identificada em alguns pacientes anos depois de desenvolverem colangite esclerosante primária, comportamento que se observa preponderantemente em crianças. A predileção quanto à distribuição do gênero é interessante e não totalmente explicável, mas alguns dados merecem registro: A doença se mostra autolimitada nas mulheres e progressiva nos homens, domínio nem sempre confirmado por outros pesquisadores. As mulheres exibem melhor resposta à terapêutica imunossupressora. Crianças com colangite esclerosante primária dominante não respondem bem à terapêutica imunossupressora, sendo significativo reforçar que a sobrevida de 10 anos reduz-se de 100% para 65% quando predominam sinais histológicos e radiológicos de agressão biliar. Mais preocupante ainda é o reforço do desajuste imunológico que apresentam quando concomitantemente evoluem com outras doenças associadas, tais como vitiligo, tireoidite, diabetes mellitus insulinodependente, urticária pigmentosa, hipoparatireoidismo, doença de Crohn ou de Addison e plaquetopenia. Hepatite aguda alcoólica Representa um dos aspectos evolutivos da doença hepática por ingesta excessiva de etanol, em geral acompanhada de eleva- > Instala-se na dependência da resposta exacerbada exercida pelos linfócitos B; > A hepatite autoimune tipo 2 aparece, na maioria das vezes, ainda na infância, com o autoanticorpo definidor sendo o antimicrossomal fígado-rim. QUADRO 6: Predisposição genética à hepatite autoimune Origens Haplótipos Europeus e norte-americanos HLA DrB1*0301, D-30101, Dr52, DrB (Dr4) Japoneses e argentinos DrB1*0404 (Dr4) Mexicanos DrB1*0404 (Dr13) Brasileiros HLA DrB1*13 e HLA Dr* JBM SETEMBRO/OUTUBRO VOL. 100 N o 4

61 Hepatite aguda Como avaliar? do índice de mortalidade, excedendo 40% em casos mais graves. Instala-se predominantemente naqueles que ingerem mais de 250g de álcool ao dia, estendendo-se essa frequência por um período de pelo menos 25 anos, com fatores de risco predisponentes devidos a características genéticas ou até idiossincráticas, essa última relacionada a mecanismos imunomediados. Atribui-se que também participa dessa ação lesiva a ativação de cascata pró-inflamatória mediada por moduladores originários de neutrófilos e macrófagos, participando também elevadas concentrações expressas em níveis séricos de interleucinas 1, 6, 8 e, sobretudo, fator de necrose tumoral α (FNTa). Geram-se radicais livres de oxigênio e de fator b1 de transformação do crescimento, identificados, sobretudo, naqueles geneticamente marcados, todos cursando com hiperexpressão sérica de IgA, responsável pela ativação de linfócitos B com geração de autoanticorpos e hipergamaglobulinemia. Como consequência, ocorrem mobilização e infiltração linfocítica nas vizinhanças de hepatócitos necróticos, juntamente com anticorpos circulantes e células natural killer. Seguem-se: a. formações dos corpúsculos de Mallory, resultantes da atuação do etanol e de seus metabólitos sobre filamentos intermediários do citoesqueleto das células parenquimatosas do fígado; b. colagenização do espaço de Disse, com consequente fibrose perissinusoidal, resultante do estímulo pró-inflamatório exercido sobre células de Ito, armazenadoras de gorduras; e c. os fibroblastos produtores de colágeno, finalmente, transformam-se em miofibroblastos, constituídos por colágenos dos tipos I, III e IV, com laminina presente em áreas perivenulares, induzindo o desenvolvimento de necrose hialina e esclerose de veias centrolobulares. Como avaliar? Um grupo de pacientes revela-se pouco sintomático, ou assintomático, mesmo referindo história de ingestão alcoólica excessiva, exibindo hepatomegalia e níveis séricos de aminotransferases elevados (AST, ALT). O tipo mais grave da doença se expressa sob a forma aguda, através do aparecimento de icterícia, ascite, sinais de coagulopatia e, até mesmo, encefalopatia. Esses doentes cursam ainda com dor surda e suportável no hipocôndrio direito, fígado de consistência aumentada, febre e leucocitose. A mortalidade, nessa situação, é elevada, todos evoluindo com neutrofilia, metabolismo alterado de hidratos de carbono, de lipídios e de minerais, ou de elementos-traços. Apresentam, ainda, síntese aumentada de proteínas de fase aguda, como a proteína C-reativa, beta- -amiloide e alfa-1-antitripsina, comportamento mediado pelas linfocinas FNTα, IL-1 e IL-6. Do ponto de vista laboratorial, as formas agudas mais graves traduzem-se por: a. Níveis séricos de bilirrubina total sempre acima de 5mg/dl, não raro ultrapassando 25 a 30mg/dl. b. Níveis séricos de AST situados entre 100 e 400UI/l. Cerca de 80% dos pacientes com proporção AST:ALT em torno de 2 ou mais. Esse comportamento bioquímico depende de: 1. menor concentração citosólica dessas enzimas nos alcoólatras crônicos; 2. maior liberação de AST de fontes não hepáticas, como músculos e eritrócitos; 3. menor concentração hepática de coenzimas, limitando a capacidade de correção quantitativa da hiperexpressão sérica dessas enzimas no soro. Ressalte-se que há correlação entre níveis de aminotransferases e extensão da agressão necroinflamatória. c. A fosfatase alcalina assume um comportamento variável, com tendência a níveis séricos elevados, quando há colestase. d. A gamaglutamiltransferase se expressa como o melhor marcador bioquímico, ao lado do volume corpuscular médio das hemácias. Indica sempre indução microssomal, determinada pelo etanol e seus metabólitos. Não tem valor prognóstico, mas revela-se útil na monitoração da ingestão alcoólica. e. Menor reserva hepatocitária, consequente à maior agressão tecidual, revela-se por níveis séricos de albumina baixos, alargamento do tempo de protrombina e redução do fator V. f. A progressão para cirrose define-se também pela elevação do nível sérico de pró-colágeno tipo III. Histologicamente se traduz, fundamentalmente, por instalação de inflamação, além de necrose hepatocelular focal e difusa, mais acentuada na zona 3 de Rappaport. Faz parte do quadro a presença de hepatócitos aumentados de volume, em decorrência do acúmulo de água, lipídios e proteínas, normalmente excretados pelo plasma, tornando-os frequentemente balonizados, aspecto observado, sobretudo, na região centrolobu- O tipo mais grave da doença se expressa sob a forma aguda, através do aparecimento de icterícia, ascite, sinais de coagulopatia e, até mesmo, encefalopatia. Esses doentes cursam ainda com dor surda e suportável no hipocôndrio direito, fígado de consistência aumentada, febre e leucocitose. JBM SETEMBRO/OUTUBRO VOL. 100 N o 4 69

62 Hepatite aguda Como avaliar? lar. Todos esses hepatócitos apresentam seus citoplasmas vesiculares ou granulares com o núcleo permanecendo em posição central, associando-se esteatose, geralmente microgoticular. Mostra-se mais grave nos pacientes que apresentam histologicamente maior quantidade de corpúsculos de Mallory, em cirróticos que cursam com hepatite alcoólica aguda. Esses têm sobrevida menor do que aqueles que evoluem sem cirrose (um ano = 7,1 ± 4% versus 26,6 ± 4,5%; cinco anos = 31 ± 7% versus 47 ± 5%). Conceitua-se a hepatite alcoólica aguda como moderada quando o nível sérico de bilirrubina ultrapassa 5mg/dl e o tempo de protrombina está aumentado em mais de 4 segundos em relação ao controle. Aproximadamente 13% desses doentes vêm a falecer dentro de 30 dias. Já o índice de mortalidade atinge 50% quando existe encefalopatia, insuficiência renal, nível sérico de bilirrubina acima de 10mg/dl e o tempo de protrombina ultrapassa 5 segundos em relação ao controle, sobretudo quando instalada entre as mulheres. Não infrequentemente pode ocorrer melhora histológica nos pacientes que interrompem a ingestão alcoólica, afirmação não aceita por todos, porém com evolução no sentido da cirrose, sobretudo nos pacientes do sexo feminino, se o etilismo se mostra persistente. Gravidade maior ocorre naqueles ao se empregar uma fórmula de função discriminante (4,6 x tempo de protrombina avaliado em segundos + nível sérico de bilirrubina em mg/dl). Define-se um escore acima de 32 pontos, com todas as mortes ocorrendo entre aqueles em que o índice ultrapassa valores acima de 93. Endereço para correspondência: Raul Carlos Wahle Rua Martiniano de Carvalho, São Paulo-SP wahle@uol.com.br Referências 1. AKRIVIADIS, E.A. Treatment of acute alcoholic hepatitis. In: Arroyo, V.; Navasa, M. et al. (eds.) Update in treatment of liver disease. Barcelona, Ars Medica, p BORROZ, Y.; FERNÁNDEZ, M.C. et al. Idiosincratic drug-induced liver injury (DILI): Follow-up in a cohort of patients identified in 24 tertiary care centers in Spain. J. Hepatol., 52: S440, CZAJA, A.J. & CARPENTER, H.A. Distinctive clinical phenotype and treatment outcome of type 1 autoimmune hepatitis in the elderly. Hepatology, 43: 532, CZAJA, A.J. Autoimmune liver disease. Curr. Opin. Gastroenterol., 23: 255, EUROPEAN ASSOCIATION FOR THE STUDY OF THE LI- VER EASL Clinical Practice Guidelines: Wilson s disease. J. Hepatol., 56: 671, FAN, G.G. & STEER, C.J. Cellular biology of the normal liver. In: Bacon, B.R.; O Grady, J.G. et al. (eds.) Comprehensive Clinical Hepatology. Londres, Mosby Elsevier, p GOLDBERG, A.X.C.; BITTENCOURT, P.L. et al. Autoimmune in Brazil: An overview. Scand. J. Immunol., 66: 208, GUNAWAN, B. & KAPLOWITZ, N. Clinical perspectives on xenobiotic-induced hepatotoxicity. Drug-Metab. Rev., 36: 301, HOWDLE, P.D. History and physical examinations. In: O Grady, J.G.; Di Bisceglie, A.M. & Lake, J.R. (eds.) Comprehensive Clinical Hepatology. Londres, Mosby Elsevier, p IMPERIAL, J.C. & KEEFFE, E.B. Laboratory tests. In: O Grady, J.G.; Di Bisceglie, A.M. & Lake, J.R. (eds.) Comprehensive Clinical Hepatology. Londres, Mosby Elsevier, p. 73. Obs.: As 9 referências restantes que compõem este artigo se encontram na Redação à disposição dos interessados. 70 JBM SETEMBRO/OUTUBRO VOL. 100 N o 4

63 noticiário especial EPUC escolhe ganhadores do Prêmio de Jornalismo Unimed Santa Catarina Os finalistas e grandes premiados nas cinco categorias do Prêmio de Jornalismo Unimed SC. Em sua 11.ª edição, o Prêmio de Jornalismo Unimed Santa Catarina premiou, em cerimônia realizada no último dia 28 de setembro, na cidade de Joinville, os vencedores das cinco categorias: profissional de jornal/revista, profissional de rádio, profissional de TV, destaque acadêmico e novo repórter. Promovido pela Federação Unimed e pelas 23 cooperativas Unimed de Santa Catarina, o Prêmio de Jornalismo Unimed SC tem como objetivo valorizar e estimular o tema Saúde na pauta dos veículos catarinenses. Em 11 anos de Prêmio foram produções inscritas, com reportagens ressaltando a importância da prevenção e de atitudes que proporcionam uma vida saudável, além de denúncias que servem de alerta sobre práticas de saúde no estado. Foram mais de 150 trabalhos inscritos, e a seleção dos classificados e, posteriormente, dos premiados foi feita por uma comissão formada pelos médicos da Unimed Edson Campos, Ernesto Reggio e Jauro Soares e pelas jornalistas Ana Paulo Barbulho, de São Paulo, Dinah Ribas Pinheiro, do Paraná, e Verônica Cobas, representando o Rio de Janeiro e a Editora de Publicações Científicas Ltda. Pela primeira vez a EPUC foi convidada a compor o corpo de jurados que escolheu os homenageados do Prêmio de Jornalismo Unimed. Durante o evento de premiação, Verônica Cobas representou o corpo de jurados, falando para todos os presentes e homenageando os vencedores. A cerimônia de entrega dos prêmios aconteceu no Tênis Clube, de Joinville, e os vencedores foram: na categoria Profissional de TV, Tatiana Souza (Rede RIC Record/Joinville); na categoria Profissional de Jornal/Revista, Carina Machado (Jornal Dia a Dia/Brusque); e na categoria Profissional de Rádio o premiado foi Andrei Meller (Rede Peperi de Comunicação/São Miguel do Oeste). Na categoria Destaque Acadêmico, a vencedora foi a estudante Camila Maria Oliveira Peixer, da Universidade Federal de Santa Catarina. Já na categoria Novo Repórter, que reuniu estudantes do ensino fundamental e médio das escolas públicas de Santa Catarina, o ganhador da primeira fase foi Adrian Gabriel Julio Ribeiro, estudante do ensino fundamental da Escola de Educação Básica Vinte e Cinco de Maio, de Fraiburgo. Na segunda fase a vencedora foi Franciele Ziener, estudante do segundo ano do ensino médio da Escola de Educação Básica Professor João Widemann, de Blumenau. Representando a EPUC, a jornalista Verônica Cobas fala em nome do corpo de jurados. Rony e Rodrigo Fialho. Uma dupla de ouro do jiu-jítsu brasileiro Rony e Rodrigo Fialho são dois jovens atletas do jiu-jítsu brasileiro. Mais do que promessas, são hoje verdadeiras revelações de uma modalidade que é a base da formação de ídolos, como Anderson Silva e Rodrigo Minotauro, atletas vitoriosos do MMA. Líderes absolutos no ranking do Estado do Rio de Janeiro na categoria até 15 anos, os irmãos Fialho estão bem próximos de conquistar uma vaga para a disputa do Pam Kid s evento máximo do esporte, que reúne jovens lutadores de todo o mundo na Califórnia, Estados Unidos. Patrocinados desde o início de 2012 pela EPUC Editora de Publicações Científicas Ltda., Rony, de 14 anos, e Rodrigo, de 15 anos, descobriram o jiu-jítsu bem jovens, aos cinco e sete anos. As dificuldades estruturais da vida familiar não foram impedimento para o sonho dos meninos. Com a ajuda dos professores Sandro Bueno Beto e Vinicius Coelho Villeem, Rony e Rodrigo Fialho seguiram adiante conquistando títulos. Meu primeiro título foi o Campeonato de Sou tricampeão brasileiro, tricampeão estadual e campeão mundial júnior na minha categoria, explica Rony. Já Rodrigo é tricampeão estadual, campeão brasileiro e campeão da Copa Kid s e da Copa Pride. Com o patrocínio da EPUC, os irmãos Fialho têm financiamento garantido para todas as viagens e torneios em outros estados, além do investimento na reforma da academia onde continuam treinando. Qual o próximo objetivo? Quem conta é Rony Fialho: Os irmãos Fialho sonham alto. E não só seremos campeões mundiais, como ainda seremos reconhecidos em todo o mundo. Lutamos para isso também. JBM SETEMBRO/OUTUBRO VOL. 100 N o 4 73