Dor Neuropática A Dor mais difícil do Câncer

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1 Dor Neuropática A Dor mais difícil do Câncer Dr Alberto Alonso Babarro Unidad de Cuidados Paliativos Dor Neuropática Dor devido a disfunção do sistema nervoso central ou periférico Dor por desaferentação Dor Neuropática = Dor Difícil 1

2 Clínica Dor Neuropática Sintomatología: Dor Lancinante Dor em queimação Irradiação Múltiplas possibilidades de descrição por parte do paciente Sinais: ALODINIA: Dor desencadeada por un estímulo normalmente não doloroso HIPERALGESIA: Resposta exagerada a um estímulo doloroso. DISESTESIA: Sensação anormal percibida como desagradável. HIPERESTESIA: Percepção exagerada das respostas a estímulos leves. sensações em 2

3 Síndromes Associadas a Dor Neuropática Síndrome da Dor Regional Complexa Dor Central Neuralgias Neuralgia do Trigêmio Neuralgia do Glossofaríngeo Neuralgia Pós-herpética Dor Facial Atípica Neuropatias Polineuropatias Associadas com Enfermidades Sistêmicas» Diabetes Mellitus, Déficit vitamínico, Hepatopatia crônica... Associadas com fármacos ou toxinas ambientais» Antineoplásicos (vincristina,cisplatino,paclitaxol), Nucleósidos (ddc,ddi.d4t), Isoniacida... Hereditarias Mononeropatías Plexopatías Dor do Membro Fantasma 3

4 Síndrome da Dor Regional Complexa (I) Dor neuropática regional pós-traumática que afeta um ou mais membros. Causalgia. Distrofia Simpática Reflexa. Distrofia Pós-traumática. Atrofia de Sudek. Síndrome Ombro-Mão. Critérios Diagnósticos: Dor desenvolvida após um evento traumático (Tipo2) ou sem evento prévio (Tipo1) Alodinia, Hiperalgesia ou Dor Espontânea. Afetam a vários nervos periféricos. História de edemas, anormalidades do fluxo sanguíneo e alterações da sudorese na região da dor. Ausência de outros processos intercorrentes que possam explicar a sintomatología. 4

5 Síndrome da Dor Regional Complexa (II) Diagnóstico Precoce Descartar outras enfermidades Ausência de testes específicos (Termografía, Teste de sudorese, Densitometría,Eletrodiagnóstico, Bloqueio Simpático) Tratamento Fisioterapia Ttos Farmacológicos: ADT, GBP, Corticóides, Analgésicos Tópicos; Opioides... id Técnicas Anestésicas Locoregionais: Bloqueios Simpáticos ou Somáticos. Neuromodulaçao: Estimulação Espinal, Analgesía Intratecal. Epidemiologia da Dor Neuropática Afeta 1% da População Geral. Por volta de 25% dos pacientes que consultam uma Clínica de Dor.» Bowsher. British Medical Bulletin 1991;47: » Karlsten D, Gordh T. Drugs & Aging 1997;11: A variedade das síndromes incluidas na dor neuropática e a baixa frequência relativa de cada uma delas torna difícil a realização de estudos com amostras de pacientes homogêneas. Asentidades d mais estudadas, dd por sua maior prevalência, são: a neuralgia pós-herpética, a neuropatia diabética e a neuralgia do trigêmio. 5

6 Epidemiologia da Dor Neuropática de Origem Oncológica Tipo de dor frequente entre pacientes com dor oncológica. Em um estudo de 1095 pacientes com dor oncológica severa, a dor neuropática aparecia em 40%. Entretanto, a porcentagem de enfermos que apresentavam exclusivamente dor neuropática era só de 7,7%. No resto dos casos se tratava de dor mista, associado com dor nociceptiva somática, por infiltração óssea e partes moles.» Caraceni A, Portenoy RK.. Pain 1999; 82: Os pacientes oncológicos apresentam diversos mecanismos de dor neuropática. Em um estudo realizado com 213 pacientes oncológicos que apresentavam dor neuropática, 79% apresentavam dor por compressão nervosa, 16% por infiltração nervosa e 5% por estimulação simpática.» Stute et al. JPSM 2003; 26: Os pacientes com dor oncológica de tipo neuropática recebem, com frequência, tratamento inadequado. Em um estudo de 967 pacientes com dor oncológica do tipo neuropático só 16% estava recebendo anticonvulsivantes e 14% antidepressivos.» Berger et al. Eur J Cancer Care2006; 15: Considerações Gerais do Tratamento da Dor Neuropática Não há evidência de que as diferentes síndromes ou as distintas manifestações clínicas requieram estratégias terapêuticas específicas. Ainda que pareça lógico o emprego de tratamentos específicos relacionados com o mecanismo implicado na dor em cada individuo particular, não dispomos de ferramentas na prática clínica para identificar o mecanismo responsável. 6

7 Tratamentos Úteis na Dor Neuropática de Origem Oncológica Antidepressivos i Anticonvulsivantes Opióides Antagonistas NMDA - Ketamina Corticóides Anestésicos Baclofeno Capsaicina i Tratamentos Invasivos: Terapia Intraespinal Bloqueios de Plexo Ténicas de Neuroestimulação Antidepressivos (I) Os Antidepressivos Tricíclicos são eficazes para reduzir a dor neuropática. Nivel de Evidencia Ia. NNT: 3.6 (3 a 4.5) Neuropatia Diabética 1.3 (1.2 a 1.5) Neuralgia Pós-herpética 2.7 (2 a 4.1) Dor Facial Atípica 2.8 (2.0 a 4.7) Dor Central 1.7 (1.1 a 3.0) NNH: Efeitos adversos menores: 6 (4.2 a 10.7) Efeitos adversos maiores: 28 (17.6 a 68.9) McQuay et al. Pain 1996;68(2-3): Saarto & Wiffen. Cochrane Database Syst Rev 2007:CD Seu mecanismo de ação baseia-se no aumento da norepinefrina ou da serotonina nas vias descendentes da medula. Não existem estudos comparativos que comprovem a eficácia dos distintos Antidepressivos Tricíclicos. Todos parecem ter similar eficácia. 7

8 Antidepressivos Tricíclicos Amitriptilina (Tryptizol) Imipramina (Tofranil) Nortriptilina (Norfenazin) Maprotilina (Ludiomil) Efeito Sedante Efeito Anticolinérgico Dose Início Dose Manutenção mg/día mg/día mg/día mg/día mg/día mg/día mg/día mg/día Antidepressivos (II) Os Antidepressivos IRSS não parecem ser eficaces para o controle da dor neuropática. Nivel de Evidencia Ib.» McQuay et al. Pain 1996;68(2-3): Venlafaxina ha demostrado claramente su eficacia en dolor neuropático. Nivel de Evidencia Ia. NNT 3.1 (2.6 a 5.1) NNH 16.2 y 9.6 Dosis Inicio: 37 5mg/12h. Dosis Efectiva: 150mg/día. Saarto & Wiffen. Cochrane Database Syst Rev 2007:CD A Duloxetina tem eficácia bem estabelecida na neuropatía diabética. Nivel de Evidencia Ib. Dosis Inicio: 30mg/día. Dosis Efectiva: 60 mg/día» Goldstein etal. Pain 2005;116: » Raskin et al. J Palliat Med 2006;9:29-40» Wernicke et al. Neurology 2006;67: A pesar de que ser postulado a possível utilidade dos restos dos novos antidepressivos por seu mecanismo de ação (trazodona, nefazodona, mirtazapina), existem poucos estudos que avaliem sua eficácia.» Theobald DE et al. JPSM 2003; 23:

9 Sindrup et al. Basic Clin Pharmacol Toxicol 2005: 96: Anticonvulsivantes (I) Os anticonvulsivantes são úteis no tratamento da dor neuropática. Nivel de Evidencia Ia. Neuralgia do Trigêmio: Carbamazepina: NNT 2.6 ( ) Neuropatia Diabética: Carbamazepina: NNT 2.3 ( ), NNH 3.7 ( ) Gabapentina: NNT 3.8 ( ), NNH 2.5 ( ) Fenitoína: NNT 2.1 ( ), NNH32( ( ) Neuralgia Pos-herpética: Gabapentina: NNT 3.2 ( )»McQuay et al. BMJ 1995;311: »Wiffen et al. Cochrane Database Syst Rev. 2005;CD

10 Anticonvulsivantes (II) O mecanismo de ação geral desse grupo é o bloqueio dos canais de sódio e cálcio. Na CMZ parece também importante a diminuição da excitabilidade dos núcleos do trigêmeo. A GPT produz também um aumento da GABA, diminuição do glutamato, aumento da serotonina e inhibição dos receptores NMDA.Aliás se desconhece a importância dos distintos mecanismos de ação na atividade do fármaco. O fármaco más estudado é a CMZ na dose de mg/día. A GPT se uiliza na dose de mg/día. Não há evidências que demostrem que a GPT seja mais útil que a CMZ. Entretanto, na dor neuropática ái de origen oncológica parece mais indicada a GPT por seu melhor perfil de efeitos adversos nestes pacientes. Nivel de Evidencia 1a. Caraceni et al. JCO 2004;22: Bennett M, Simpson KH. Palliat Med 2004; 18:

11 Anticonvulsivantes (III) A Lamotrigina mostrou eficácia em diversos estudos sobre diferentes tipos de dor neuropática ainda que todos eles com poucos pacientes. Aliás, uma meta-análise recente não recomenda sua utilização.» Wiffen & Rees. Cochrane Database Syst Rev 2007 O Topiramato mostrou eficácia em alguns estudos controlados. Nivel de Evidencia Ib.» Raskin et al. Neurology 2004; 63: Gabapentina Dose inicial mg /24h. Iniciar com dose noturna e posteriormente subir até alcançar efeito. Dose máxima 3600 mg/día. Efeito analgésico dose-dependente. dependente. Efeitos secundários: sonolência (20%), tonteira (17%), ataxia (13%), cefaléia (<10%). Geralmente desaparecem em 1-2 semanas NNH 26.1 Não se unem a proteínas plasmáticas Não possuí metabolização hepática Não interage com fármacos (exceto cimetidina idi e hidroxido de aluminio-magnesio) Vida média prolongada em caso de IR e em idosos. Caraceni et al. JCO 2004;22: Bennett M, Simpson KH. Palliat Med 2004; 18: 5-11 Wiffen et al. Cochrane Database Syst Rev 2005; CD

12 Pregabalina Dose de inicio mg noite. Posteriormente 75 mg, 150 mg y 300 mg cada 12h Rápida absorçao Início de ação em 48h. Ausência de interaçoes medicamentosas Mínimo metabolismo hepático Não se une a proteinas plasmáticas Efeitos secundários: tonteira (38%), sonolência (28%), ataxia (19,5%), edema periférico (10%) NNH 11.7 Alto custo Guay et al. Am J Geriatr Pharmacother 2005; 3: Sills. Curr Opin^Pharmacol 2006; 6: Não existe estudos que comparem gabapentina e pregabalina Gajraj. Anesth Analg 2007; 105: Oxcarbamazepina Melhor tolerabilidade que carbamazepina. Não precisa controles hematológicos. Mostrou igual eficácia a carbamazepina na neuralgia de trigêmio. Entreanto, parece menos efetiva na neuropatia diabética.» Nasredine & Beydoun. Expert Opin Investig Drugs 2007; 16:

13 Opióides (I) Múltiplos ECA estão analizando o papel dos opióides de terceiro escalão na dor neuropática de origem não oncológica. Uma recente meta-análiseanálise demonstrou a eficácia destes fármacos em todos os estudos realizados a médio prazo (mediana tratamento=28 días). Nos ECA se utilizaram os seguintes opióides: morfina, oxicodona, metadona e levorfán. Nivel de Evidencia Ia.» Eisenberg et al. JAMA 2005;293: » Eisenberg et al. Cochrane Database Syst Rev. 2006:CD Vários ECA e uma meta-análise recente avalia também a eficácia do tramadol. Nivel de Evidencia Ia.» Hollingshead et al. Cochrane Database Syst Rev. 2006:CD Opióides (II) Em pacientes não oncológicos apresentam menor relação benefício/risco as doses baixas de opióides.» Rowbotham et al. NEJM 2003;348: O tratamento combinado de morfina e gabapentina ou de morfina e antidepressivos tricíclicos controla melhor a dor neuropática que ambos fármacos por separado e permite uma redução das doses necessárias de ambos fármacos.» Gilron et al. NEJM 2005;352: » Raja et al. Neurology 2002;59: Dispomos de estudos que avaliam o papel dos opióides na dor oncológica de origem neuropática.» McQuay. Eur J Pain 2002.» Schmidt & Schmidt. Pain Clinic

14 Existe um Opióide de Eleição na Dor Neuropática? A maioria dos trabalhos que demonstram o papel dos opióides na dor neuropática foram realizados com morfina (NNT 2 5, NNH 9). No caso de um opióide não ser eficaz, pode ser útil mudar a outros opióides. Alguns trabalhos preconizan a utilização de dextrometorfano e, especialmente, de metadona por sua capacidade de atuar também sobre os receptores NMDA. Este último inibe ademais a recaptação de noradrenalina e serotonina. Entretanto não existem trabalhos que demonstrem o papel superior destes opióides na dor neuropática. Mercadante et al. JCO 2001; 19: Nicholson AB Cochrane Database Syst Rev. 2007:CD Oxicodona demostrou ser uma boa alternativa a morfina quando com este fármaco não se pode controlar a dor ou os efeitos secundários que ocasiona são intoleráveis (NNT 2.6, NNH 9). Riley et al. Support Care Cancer 2006; 14: Reid et al. Arch Intern Med 2006; 166: A buprenorfina poderia ter um papel na dor neuropática devido a sua distinta ação sobre receptores opióides e sua ação anti-hiperálgica.» Hans G. J Opioid Manag 2007; 3: Ketamina (I) Anestésico geral de propiedades analgésicas à doses subanestésicas. Seu mecanismo de ação é através do bloqueio dos receptores NMDA. Existem muitos estudos que avaliam sua utilização em pacientes oncológicos com dor neuropática refratária a tratamento, ainda que o baixo número de pacientes incluidos nestes trabalhos não permitiram ainda estabecer conclusões definitivas sobre seu uso. Nivel de evidencia Ic.» Bell et al. Cochrane Database Syst Rev 2003:CD Por vía parenteral se pode iniciar com dose de 1 5mg/kg/dia e posteriormente aumentar a dose em função da resposta ao tratamento. Alguns autores suspendem sua administração vários dias depois de alcançar a dose eficaz e referem persistência de efeito após várias semanas.» Losignol et al. Support Care Cancer 2005;13:188-93» Mercadante et al. J Pain Symptom Manage 2000;20: » Jackson et al. J Pain Symptom Manage 2001;22:

15 Ketamina (II) Apesar da biodisponibilidade oral de ketamina ser baixa, sua metabolização hepática traz um metabólito ativo como analgésico, a norketamina,que permite a utilização desta via de administração. A bioequivalência entre a via parenteral e a oral é1:1» Kannan et al. J Pain Symptom Manage 2002;23:60-5» Benítez del Rosario et al. J Pain Symptom Manage 2003;25:400-2 Os efeitos secundários ocorrem até em 40% dos casos e parecem ser algo menos frequentes por via oral. Os principais são: euforia-disforia, f i sensação de irrealidade, d alterações das percepções e da imagen corporal, sonhos vividos desagradáveis, alucinações, delírio, insônia, sialorréia, fadiga, tonturas, hipertensão intracraneal e taquicardia. Corticóides Úteis na dor neuropática associada a compressão de plexos, raízes, troncos nervosos ou canal espinhal. Nivel de evidencia Ia. Alguns trabalhos postulam seu uso na dor neuropática associado ao câncer. Entretanto, os estudos realizados para comprovar sua eficácia não obtiveram resultados significativos. Lussier et al. Oncologist 2004 Mercadante et al. Am J Hosp Palliat Care

16 Baclofeno Seu mecanismo de açao se baseia na ativação de receptores GABA. Indicados na dor neuropática associado a espasticidade. Nivel de evidencia Ib. Alguns postularam sua utilidade na neuralgia do trigêmio. Nivel de evidencia III.» From GH. J Pain Symptom Manage 1994;9:500-9» He et al. Cochrane Database Syst Rev. 2006:CD A ação analgésica se alcançaria com doses menores que as necessárias para corrigir espasticidade. Efeitos secundários frequentes: hipotensão, tremores, convulsões, tonturas, náuseas, vómitos, diarréia, cefaléia, disforia, alucinações, sedação. Anestésicos A lidocaina intravenosa eamexiletina oral reduzem a dor neuropática. Os estudos analizados são todos de pouca duração e incluem um baixo número de pacientes. O número de efeitos adversos encontrado foi muito elevado. Nivel de evidencia Ib.» Kalso et al. Eur J Pain. 1998;2:3-14» Tremont-Lukats et al. Anesth Analg 2005;101: » Challapalli et al. Cochrane Database Syst Rev. 2005:CD Posível papel futuro da flecainida. Nivel de evidencia III.» Von Gunten et alpalliat Med 2007; 21: A lidocaína tópica mostrou sua utilidade em alguns ECA desenhados em pacientes com neuralgia pós-herpética. Entretanto, não podemos recomendar como terapia de primeira linha. Nivel de evidencia Ia.» Khaliq et al. Cochrane Database Syst Rev. 2007:CD

17 Capsaicina A capsaicina tópica se associa a um alívio moderado da dor na neuropatia diabética e neuralgia pós- herpética. Pode ser útil em pacientes com áreas de dor pouco extensas que não respondem ou não toleram outros tratamentos. Nivel de Evidencia Ia. Seu mecanismo de ação se baseia no bloqueio da substancia P. Se deve usar a uma concentração de 0 075% 075%. Os efeitos adversos locais (irritabilidade) são muito frequentes mas diminui com o tempo de uso.» Mason et al. BMJ. 2004;328:991 Cannabis Existem alguns ECA que utilizaram tratamentos baseados em agentes canabinóides em pacientes com dor neuropática como por exemplo, na esclerose múltipla. Uma recente meta-análise destes trabalhos confirmam sua eficácia, ainda que adverte o baixo número de estudos existentes e pequeno pq número de pacientes incluidos nesses ensaios. Nivel de evidencia Ic.» Iskedjian et al. Curr Med Res Opin

18 Dor Neuropática de Origem Oncológica Níveis de Tratamento Opióides + Anticonvulsivantes:Gabapentina y/o Antidepressivos: Tricíclicos-Nortriptilina o Novos Antidepressivos-Venlafaxina o Duloxetina Rotação Opióides: Oxicodona, Metadona Anticonvulsivantes: Pregabalina?, Topiramato. Corticóides Antagonistas NMDA: Ketamina Capsaicina/Parche Lidocaína 5% Agonistas GABA: Baclofeno Antiarrítmicos estabilizadores de membrana: Mexiletina, Lidocaína Bloqueios de Plexo: Celíaco, Hipogástrico Terapia Intraespinal Técnicas de Neuroestimulação Tratamentos Invasivos Bloqueios de Plexo Os bloqueios de plexo utilizados na atualidade são: Plexo Celíaco no caso de carcinoma de pâncreas Plexo Hipogástrico no caso de tumorações pélvicas. Se realizam com álcool ou fenol Requerem Se realizam com álcool ou fenol. Requerem um treinamento prévio e/ou guiado por TAC. 18

19 Tratamentos Invasivos Neuroestimulação Baseada no mesmo mecanismo de atuação que o TENS (mecanismo de dupla entrada) mas com efeitos mais duradouros. Requer uma pequena intervenção cirúrgica para implantar os eletrodos e o gerador de forma subcutânea. Úil Útil em dores neuropáticas ái relativamente localizados. Não existem trabalhos que evaliem sua eficácia na dor neuropática de origem oncológica. Tratamentos Invasivos Terapia Intratecal Ziconotide O Ziconotide é um péptido extraído do caracol marinho que bloqueia seletivamente os canais de calcio tipon. Só se pode administrá-lo intratecalmente. A utilização por outras vias não permite alcançar níveis terapêuticos, por apresentar rápido aclaramento e simpatólise. Não produz tolerância. Os principais efeitos secundários são dose dependentes (reversíveis após ajuste de dose): tonturas, nistagmos, confusão, sonolência, febre, hipotenção postural, retenção urinária, náuseas e vômitos. Sempre é utilizado em combinação com opióides por seu sinergismo. Sua eficácia foi avaliada tanto na dor não oncológica como oncológica. Staats et al. JAMA 2004;291:63-70 Turner et al. Clin J Pain 2007; 23:

20 Tratamentos Invasivos Terapia Intratecal Escala de Tratamento 1. Opióide (?) 2. Opióide + Bupivacaina 3. Opióide + Bupivacaína + Clonidina 4. Opióide + Bupivacaína + Ziconotide 5. Opióide Opóde+ Ketamina a(?) Núñez Olarte JM, López Imedia E. Ed Panamericana 2007 Turner et al. Clin J Pain 2007; 23: Agradecimento à Dra.Soler (HNSL Nova Lima- MG Brasil) pela tradução Muito Obrigado 20