Foco na eficácia da limpeza. Tão importante quanto os cuidados. Limpeza

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1 Limpeza Foco na eficácia da limpeza Requisitos relacionados a limpeza de ambientes controlados fazem parte das Boas Práticas de Fabricação e estão presentes em procedimentos operacionais e regulamentos técnicos oficiais. A constatação evidente é de que a eficácia das sistemáticas adotadas afeta diretamente a qualidade dos produtos ou das atividades executadas Por Marcelo Couto 12 Tão importante quanto os cuidados que cercam o projeto inicial, a construção e a montagem de uma sala limpa são as práticas adotadas posteriormente para manter o local e os equipamentos ali instalados funcionando sob parâmetros adequados de limpeza, de modo a garantir a qualidade das atividades desenvolvidas e dos produtos processados nesses ambientes. Os procedimentos para a realização da limpeza devem ser descritos, validados e rigorosamente executados por pessoal treinado, visando assim minimizar os riscos de possíveis contaminações. Requisitos relacionados a limpeza de áreas limpas fazem parte das normas de Boas Práticas de Fabricação BPF adotadas globalmente pelas indústrias farmacêuticas e acabam Linha de produção farmacêutica: atenção às áreas que têm contato com o produto balizando também outros segmentos Foto: Ricardo Hara / Libbs / Arquivo SBCC

2 usuários de salas limpas, como farmácias de hospitais que realizam a manipulação de quimioterápicos, empresas especializadas no preparo e fornecimento de produtos para nutrição parenteral (administrados a pacientes que não podem se alimentar pela via oral) e indústrias de processamento de alimentos, para citar alguns casos. No Brasil, as Boas Práticas de Fabricação, além de contempladas nos procedimentos corporativos adotados pelas indústrias, estão refletidas também nas resoluções técnicas da Agência Nacional de Vigilância Sanitária Anvisa, que exigem a adoção e validação de programas de limpeza, sobretudo em ambientes e equipamentos instalados nas áreas críticas da produção de fármacos. O tema é abordado em normas reguladoras como a RDC 33/00 (Manipulação de Medicamentos em Farmácias) e a RDC 17/10 (Fabricação de Medicamentos). Esta última, que substituiu a antiga RDC 210 e passou a vigorar em abril de 2010, é ainda mais específica quanto a alguns aspectos que envolvem a limpeza, especialmente em relação à prevenção de contaminação cruzada e contaminação microbiana durante a produção, temas que ganharam uma seção inteira na nova resolução. Boas Práticas de Fabricação estão contempladas em procedimentos corporativos das indústrias e resoluções técnicas da Anvisa Há cinco anos, por meio da sua Gerência Geral de Inspeção e Controle de Medicamentos e Produtos, a Anvisa também adotou Guias Relacionados à Garantia da Qualidade, em que há um capítulo dedicado à validação de processos de limpeza e cujas recomendações estão alinhadas a referências internacionais, notadamente às da organização suíça PIC/S Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme. As orientações, embora não sejam mandatórias, destacam-se pelo didatismo e reforçam as boas práticas, comenta Yves Léon Marie Gayard, analista de Validação da ABL Antibióticos do Brasil. Tenho a impressão de que os guias são pouco disseminados, mas vale a pena conhecê-los, recomenda. Rotina estabelecida Numa indústria farmacêutica, segmento que é referência no assunto, há procedimentos de limpeza para praticamente todas as etapas de fabricação, do fracionamento de matérias-primas ao envase do produto. Uma rotina eficaz nesse sentido é fundamental para evitar situações de contaminação cruzada envolvendo, por exemplo, princípios ativos residuais de um lote anterior de medicamento; contaminação com materiais ou compostos do próprio equipamento (peças e lubrificantes) e agentes ou acessórios de limpeza (como escovas e panos); e contaminação microbiológica pela existência de condições propícias para a instalação e proliferação de micro-organismos no ambiente ou nos equipamentos. Dado o impacto negativo que podem causar em caso de falhas, as rotinas de limpeza devem ser documentadas, validadas, acompanhadas 13 C M Y CM MY CY CMY K

3 Limpeza 14 e reavaliadas sistematicamente. A validação assegura a conformidade do processo em relação à legislação e a regulamentos técnicos, além de identificar e corrigir problemas que podem comprometer a segurança, eficácia ou a qualidade dos itens processados em um determinado equipamento ou no ambiente, enfatiza Yves Gayard. Ele explica que o processo de validação da rotina de limpeza varia de acordo com as características de cada aplicação e instalação, mas é necessário estabelecer parâmetros e metodologias que evidenciem a efetividade do procedimento seguido. Em seus Guias Relacionados à Garantia da Qualidade, a Anvisa recomenda que a criação de um procedimento de limpeza comece com a revisão de práticas adotadas. O documento, publicado em outubro de 2006 e que possui um capítulo de 15 páginas dedicado a validação de limpeza, registra que não é incomum as empresas perderem tempo elaborando metodologias de detecção de resíduos e complexos planos de amostragem sem antes rever suas práticas e assegurar a eficácia delas. Disponíveis para download no site da agência, os guias apresentam inclusive os principais pontos a serem verificados em um procedimento de limpeza. Os principais cuidados, expressos nos guias da Anvisa, recaem sobre as áreas de contato com o ativo farmacêutico, como superfície interna de reatores, tanques, envasadoras, equipamentos de embalagem primária e utensílios de pesagem ou ainda superfícies que eventualmente possam ter contato com o produto, como selos, flanges, eixos de mistura, ventiladores de estufas e elementos de aquecimento. O programa de validação da rotina A criação de um procedimento de limpeza deve começar com a revisão das práticas adotadas, para garantir a eficácia delas de limpeza, que além de equipamentos pode envolver também utensílios e superfícies (como chão, paredes, teto e bancadas) presentes no ambiente controlado, normalmente faz parte do Plano Mestre de Validação PMV, documento que possui abordagem mais ampla do processo produtivo. Jarbas Mingorance, autor de um detalhado artigo técnico sobre validação de limpeza, publicado pela Revista da SBCC, de maio/2005 (disponível para leitura no site destaca que no caso dos equipamentos, que constituem um dos focos de atenção nas indústrias farmacêuticas, dada a ampla automatização da produção, um dos aspectos cruciais a serem considerados pelo programa de validação é a caracterização da forma de execução da limpeza, ou seja, se ela é feita automática, semiautomática ou manualmente. Esse fator interfere em questões como controle e reprodutibilidade do processo, forma de coletar amostras e monitoramento da eficácia da limpeza. A limpeza automatizada de um equipamento possui como grande vantagem o fato de apresentar resultados reprodutíveis. No entanto, a validação desse tipo de sistema também requer evidências de que o ciclo é robusto e eficiente sob um conjunto de condições de operação. Na outra ponta, quando a limpeza é feita manualmente, além de procedimentos bem definidos, o foco de atenção deve se concentrar no treinamento do operador e no estrito cumprimento por ele das instruções estabelecidas para a rotina de limpeza. Um programa adequado de limpeza deve levar em conta as características e materiais utilizados na construção dos equipamentos e utensílios. Mingorance destaca a necessidade de se considerar a diversidade de produtos que podem entrar em contato com as várias partes do equipamento e a função deste no fluxo produtivo, para reduzir o potencial de contaminação cruzada. Ele defende que a capacidade de limpeza seja um dos critérios-chave no projeto construtivo dos equipamentos. Além disso, aponta que o processo de validação deve contemplar o regime de utilização do equipamento, haja vista que os itens não-dedicados oferecem maior potencial de contaminação cruzada que os dedicados. As características dos produtos processados, a propósito, também influem na metodologia de limpeza dos equipamentos, na definição dos critérios de aceitação e nas técnicas de amostragens realizadas. Por isso, ao se estabelecer uma rotina de limpeza que seja realmente funcional e eficaz, deve-se considerar ainda se os produtos são de baixo ou alto risco, se a formulação é estéril ou não, se a produção envolve sólidos ou líquidos e a solubilidade dos ativos e excipientes. Execução e efetividade Na prática, para facilitar a rotina de limpeza, pode-se agrupar algumas variáveis, como produtos envolvidos, equipamentos, procedimentos e agen-

4 tes de sanitização empregados. Também não devem ficar de fora dos estudos que precedem o estabelecimento dos procedimentos considerações sobre os tipos de resíduo e sua remoção, seleção dos agentes sanitizantes (e a interação deles com as superfícies), o controle de contaminantes microbiológicos e a frequência de execução da limpeza. Para assegurar a efetividade da rotina de limpeza adotada, são imprescindíveis ainda o estabelecimento de técnicas de amostragem e métodos analíticos, a determinação de limites, o monitoramento pós-validação e a existência de controle de mudanças, neste caso para ajustar os procedimentos a alterações de processo. Amostras das superfícies do equipamento que entram em contato com As características dos produtos processados influem na metodologia de limpeza e nas técnicas de amostragem o produto pemitem, por exemplo, estabelecer o nível de resíduos presentes. Há uma diversidade de técnicas de amostragem, todas elas com vantagens e desvantagens e selecionadas de acordo com o tipo de resíduo e equipamento envolvido. As técnicas mais comumente empregadas incluem swab (material utilizado para o esfregaço), enxágue, uso de solvente, monitoramento direto da superfície e análise visual, neste caso em complemento aos demais testes amostrais realizados. As amostras colhidas podem passar também por uma extensa variedade de métodos para análise, alguns deles bastante complexos. A escolha do melhor método que a propósito também deve ser validado depende de cada situação, podendo envolver análises de ph, condutividade, carbono orgânico total (TOC), análise gravimétrica, titulação, cromatografia líquida de alta performance (HPLC), espectrofotometria em ultravioleta (UV) e testes sucesso-falha, por exemplo. No final das contas, o que se procura com esse conjunto de esforços e providências é manter uma rotina padronizada, documentada, executada

5 Limpeza 16 Ambiente hospitalar: controle de infecções passa pelo estabelecimento de uma rígida rotina de limpeza de áreas críticas com excelência por pessoal treinado, acompanhada por amostragens e testes analíticos sistemáticos que não deixem dúvidas de que a rotina de limpeza funciona de forma eficaz, dado que esse requisito impacta na qualidade de produtos processados e atividades realizadas em áreas que, por definição, devem ser literalmente limpas e isentas de contaminações físicas, químicas ou microbiológicas. Ampliando a aplicação O esforço para definir sistemáticas eficazes de limpeza de ambientes críticos vai além das indústrias. Em estabelecimentos de saúde, como hospitais, os processos de limpeza estão ligados a medidas para o controle de contaminação e infecções. Hoje em dia todas as instituições possuem procedimentos normatizados e buscam aprimorar suas rotinas, testemunha a enfermeira Suely Itsuko Ciosak, professora associada do Departamento de Enfermagem em Saúde Coletiva da Escola de Enfermagem da Universidade de São Paulo USP. Com a experiência de quem acompanhou de perto a rotina de estabelecimentos de saúde e a formação de novos profissionais, ela conta que a maneira de os administradores e demais profissionais da área enxergarem os cuidados com a limpeza mudou muito ao longo do tempo. O que antes, muitas vezes, era uma preocupação individual tornou-se uma ação institucional, cercada de maior rigor e responsabilidade dentro das instituições e de vigilância pelos órgãos externos, como a ANVISA ou órgãos acreditadores. O ponto fraco, na avaliação de Suely, continua sendo o treinamento e a execução dos procedimentos. Segundo ela, o problema se agrava quando as equipes responsáveis pela limpeza são terceirizadas e há alta rotatividade. As instituições deveriam considerar mais firmemente a ideia de manter equipes próprias e investir na formação e no acompanhamento para a realização da limpeza em áreas críticas ou então monitorar o treinamento, a execução e os produtos utilizados, considerando a sua concentração, opina. Suely avalia, no entanto, que as mudanças de atitude e os controles Foto:Secretaria da Saúde do Estado de São Paulo / Arquivo SBCC estabelecidos devem levar a padrões mais elevados na rotina e execução da limpeza. Contribuem para isso a disseminação de normativas da ANVISA, como a RDC 48/00 (Roteiro de Inspeção do Programa de Controle de Infecção Hospitalar), em que as rotinas de limpeza das instalação são destaque. Garantia de ar limpo Sistemas de condicionamento do ar, sempre presentes em ambientes controlados, também merecem atenção especial para assegurar a limpeza do ambiente. Um bom projeto e uma rotina de cuidados são essenciais. O aproveitamento dos recursos tecnológicos e a existência de um programa sistemático de manutenções preventiva e corretiva são a chave da questão. De acordo com Eduardo Bonetti, diretor da Abecon, empresa dedicada a projetar e instalar sistemas de tratamento de ar, um bom projeto deve atentar para três aspectos que facilitam a manutenção dos sistemas e consequentemente a qualidade e limpeza do ar: a instalação de portas de inspeção dos dutos em intervalos regulares; a adoção de manômetros que apontam a saturação dos filtros de ar; e a realização da contagem periódica de partículas no ar fornecido às áreas limpas. Esses recursos são aliados no dia a dia e facilitam as manutenções preventiva e corretiva, que deve ser realizado em intervalos de pelo menos seis meses por profissionais especializados, diz Bonetti. A RDC 17 (art. 130) é explícita quanto à obrigação de projetar dutos de fácil limpeza e exige medidas para evitar contaminação e contaminação cruzada (art. 104 e 105).

6 Produtos da Armacell estão presentes nas obras Destaques do Ano Smacna Brasil 2010 Os produtos da Armacell estão presentes em 6 das 8 obras nacionais indicadas ao prêmio Destaques do Ano Smacna Brasil A presença da Armacell em praticamente todas as obras indicadas ao prêmio reafirma mais uma vez o seu pioneirismo bem como a qualidade de seus produtos. A preferência pelos produtos da Armacell é consequência da qualidade do seu atendimento e do consistente trabalho de relacionamento consolidado com nossos parceiros, entre eles representantes, distribuidores, revendedores e instaladores de sistemas de refrigeração e de ar condicionado. Armacell Brasil é uma empresa do grupo multinacional alemão Armacell, líder mundial na produção e fornecimento de isolamentos térmicos flexíveis Armaflex e que também oferece ao mercado sistemas de revestimento, produtos de proteção contra incêndio e atenuação acústica. Os produtos da empresa empregados nas instalações de ar condicionado e refrigeração, além de reduzirem perdas energéticas, previnem contra condensação, tem função acústica e atendem as exigentes normas internacionais. A Armacell se destaca por ser uma empresa que oferece aos seus parceiros uma estrutura diferenciada. Além de ser a única do setor com produção local, possui centro de distribuição no Nordeste e escritório comercial no maior centro financeiro do Brasil (São Paulo) e representantes atuantes em todas as regiões do país. Possui também representação na Argentina para atender as demandas de outras regiões da América Latina. Sobre a empresa Desde a sua criação, no final da década de 50, o Armaflex, primeiro isolamento térmico flexível em espuma elastomérica, se tornou a marca mais conhecida desse tipo de material em todo o mundo e estabeleceu as bases da indústria desse setor. A Armacell se tornou a principal provedora das inovações significativas no campo destes materiais. A Armacell está presente em 12 países e conta com 2,3 mil colaboradores no mundo todo. A empresa atua no mercado latino americano desde Em março de 2001 fundou a sua unidade no Brasil e, em 2002, iniciou a produção local para atender ao Brasil e Mercosul. Além de comercializar no mercado nacional os seus produtos fabricados na fábrica brasileira, a Armacell também importa e oferece aos seus clientes todos os outros produtos fabricados pelo grupo Armacell. Escritório Comercial (11) Fábrica (12) Centro de Distribuição Nordeste (81)

7 Limpeza Processos de validação em debate Produto A A validação da rotina de limpeza tem amplo destaque na literatura farmacêutica internacional e frequentemente é abordada em seminários e artigos técnicos. Parte dessa importância deve-se ao tratamento matemático que a ciência farmacêutica conseguiu aplicar a esse processo, abrindo discussões sobre os limites dos métodos adotados, considera Yves Léon Marie Gayard, analista de Validação da ABL. qual carrearia todo o resíduo. MÁXIMO CARREAMENTO PERMITIDO (MAC) Máximo Carreamento Permitido (MAC) Equipamento em contato com os produtos Resíduo aceitável do produto A Um dos principais pontos de discussão tem se dado em torno do resíduo que sobra da limpeza do primeiro lote e que é diluído no lote seguinte (acompanhe ilustrações nesta página). Os especialistas debatem o quão homogênea é a diluição dos eventuais resíduos e se não seria mais adequado considerar apenas o impacto nos primeiros gramas do lote seguinte de produto, o Produto B Os esquemas de validação neste caso envolvem cálculos minuciosos. É necessário calcular a área interna dos equipamentos, alguns deles convolutos, e isso representa uma memória de cálculo adicional, que pode trazer sofisticação ou dúvidas sobre a pertinência do modelo, comenta Yves Gayard. O pacote de validação deve apresentar cálculos das fórmulas de carreamento máximo, envolvendo pa- LIMITE PARA SWAB Resíduo aceitável do produto A Limite para SWAB 3) Após limpeza 1) Lote inicial 2) Limpeza 3) Após limpeza 4) Lote seguinte Produto B Com o resíduo aceitável de A Limite para Swab = MAC x swab equip MAC = Máximo carreamento aceitável do produto A no produto B (máxima dose diária do produto B) Máximo MÁXIMO Carreamento CARREAMENTO PERMITIDO Permitido (MAC) (MAC) pela 1 / mínima dose terapêutica pela abordagem 1 / N da mínima dose terapêutica MAC = Máximo carreamento aceitável do produto A no produto B swab = área swab equip = área do equipamento em contato com o produto Limite para Enxágue LIMITE PARA ENXÁGUE Produto A Equipamento em contato com os produtos Resíduo aceitável do produto A Produto B Água de enxágue Resíduo aceitável do produto A 2) Limpeza 3) Após limpeza 1) Lote inicial 2) Limpeza 3) Após limpeza 4) Lote seguinte Resíduo de água de enxágue MAC = Máximo carreamento aceitável do produto A no produto B Produto B Com o resíduo aceitável de A 1 A B MAC =. N M B Limite para enxágue = MAC V 1/ = mínima dose do produto A que se administra a um paciente requerendo o produto A = diluição aceitável do resíduo de A em B = menor tamanho de lote do produto B = máxima dose diária do produto B para um paciente requerendo o produto B (máxima dose diária do produto B) MAC = Máximo carreamento aceitável do produto A no produto B V = Volume de água de enxágue 18 Ilustrações: ABL Antibióticos do Brasil

8 res de produtos (o que foi processado antes da limpeza e o que vem depois). Também deve-se avaliar todas as configurações, identificando quais produtos são seguidos de quais durante a produção, o que costuma gerar planilhas de cálculo com dezenas de linhas, para conferir robustez ao pacote, diz. A obrigação de incluir o critério de visualmente limpo também enseja discussões sobre os métodos de determinação quantitativa do resíduo visualmente detectável. Os Guias Relacionados à Garantia da Qualidade, da Anvisa, fazem referência à adoção de método nesse sentido para quando o visualmente limpo é o único critério. Outra abordagem sujeita a debates: a abordagem toxicológica. As regulações sugerem essa abordagem na falta dos dados terapêuticos, ou seja, para produtos que não trazem bula com doses mínimas e doses máximas (por exemplo: produtos intermediários). Os cálculos partem da dose letal (DL50) para passar pelo NOEL (No Observable Effect Level) e chegar ao ADI (Acceptable Daily Intake), o qual substitui a dose máxima nas fórmulas de limite aceitável para o resíduo de limpeza, comenta o analista de Validação da ABL. Como na maioria dos casos o resultado pela toxicologia permite uma quantidade bem maior de resíduos, os alvos de discussão são os fatores empíricos de adequação do DL50 de animais ao ser humano e segurança, acrescenta. A parte analítica também gera considerações, pois os swabs ou enxágues devem ser analisados e comparados com os limites calculados. O método (HPLC ou UV, por exemplo) deve ser definido e justificado. A porcentagem de recuperação pelo swab do resíduo na superfície deve ser quantificada, e as auditorias esperam por testes nos vários tipos de materiais que compõem os equipamentos. A maioria dos guias e normas também recomenda que, para produtos críticos, o limite aceitável seja não detectável, o que requer avaliação da faixa de uso do método analítico. Nossos produtos inovadores são cuidadosamente desenvolvidos para um teste mais rápido, preciso e seguro. A melhor solução para determinação de endotoxina. REPRESENTANTE EXCLUSIVO ENDOSAFE Alko do Brasil Indústria e Comércio Ltda. Rua Mapendi, 360 Taquara, Rio de Janeiro Tel.: Fax: sac@alkodobrasil.com.br