Assunto: Produção compartilhada entre medicamentos, produtos para saúde, produtos de higiene, cosméticos e alimentos

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1 NOTA TÉCNICA n /2015 GGINP/SUINP/ANVISA Brasília, 18 de março de Assunto: Produção compartilhada entre medicamentos, produtos para saúde, produtos de higiene, cosméticos e alimentos CONTEXTO LEGAL 1. Temos recebido inúmeros pedidos de certificação de empresas e temos inspecionado diversas plantas fabris, principalmente as localizadas no exterior, que têm áreas de produção compartilhadas entre medicamentos, produtos para saúde, produtos de higiene, cosméticos e alimentos. 2. A regulamentação vigente que trata das Boas Práticas de Fabricação (BPF) de medicamentos, a RDC nº 17, de 16 de abril de 2010, que foi elaborada com base num documento da Organização Mundial da Saúde de 2003 (WHO Technical Report Series, No ), estabelece em seu artigo 252: Art Os produtos não farmacêuticos e os não sujeitos à vigilância sanitária não devem ser produzidos em áreas ou com equipamentos destinados à produção de medicamentos. 3. Com o objetivo de harmonizar a regulamentação brasileira com a existente nos países onde estão localizadas as empresas inspecionadas pela Anvisa e considerando também a tendência no cenário produtivo de medicamentos de uso humano e veterinário, produtos para saúde, produtos de higiene, cosméticos e saneantes, foi publicada a Consulta Pública nº 26, de 12 de julho de (Processo: / ). A RDC proposta pretende estabelecer exceções ao caput do art. 252, através da inclusão dos parágrafos 1º e 2º conforme a seguir: 1. Excetuam-se do disposto no caput os produtos veterinários, que contenham exclusivamente insumos aprovados para uso humano, os quais devem cumprir os requisitos de BPF desta Resolução. 2. Excetuam-se do disposto no caput a produção de produtos para saúde, produtos de higiene, cosméticos e ou alimentos em área compartilhada com a produção de medicamentos se houver comprovação científica e técnica de que os materiais empregados são de igual ou superior qualidade àqueles usados na produção de medicamentos e/consultas+publicas+encerradas/2013-1/

2 I A fabricação de tais produtos deve ser realizada de acordo com todos os requisitos de BPF referentes a instalações, equipamentos, pessoal e materiais previstos nesse regulamento. II Deve ser demonstrado por meio de avaliação técnica que a fabricação de tais produtos não representa risco de contaminação. 4. O parágrafo 1º da CP nº 26/2013 foi considerado legal pela Procuradoria devido ao entendimento que medicamentos veterinários têm a mesma natureza e finalidade que os medicamentos de uso humano. Entretanto, conforme o PARECER CONS. Nº 043/2013/PF-ANVISA/PGF/AGU, a autorização para o compartilhamento da fabricação de medicamentos, produtos para saúde, produtos de higiene, cosméticos e alimentos prevista no parágrafo 2º, encontra impedimento legal na regra contida no inciso I do Art. 52 da Lei nº 6.360, de 26 de setembro de 1976, uma vez que a interpretação da Procuradoria é que estes produtos possuem natureza e finalidade diversas: Art A legislação local supletiva fixará as exigências e condições para o licenciamento dos estabelecimentos a que se refere esta Lei, observados os seguintes preceitos: I - quando um só estabelecimento industrializar ou comercializar produtos de natureza ou finalidade diferentes, será obrigatória a existência de instalações separadas para a fabricação e o acondicionamento dos materiais, substâncias e produtos acabados; 5. Após a Consulta Pública nº 26/2013, as contribuições recebidas foram consolidadas e analisadas. Na análise, 78% dos participantes concordaram com a proposta e 83% consideraram que a proposta impactará positivamente. Entretanto, as manifestações foram a favor de que os produtos passíveis de compartilhamento fossem exemplificados. Dando continuidade a este processo de discussão foi publicada a Consulta Pública nº 8, de 10 de março de , que trata de uma proposta de Instrução Normativa que tipifica quais produtos são possíveis de compartilhamento com medicamentos e quais documentos devem ser apresentados pelas empresas quando da requisição de autorização para a fabricação compartilhada de um produto que não esteja na lista. Esta proposta foi construída em conjunto com as áreas técnicas de registro pertinentes. 6. A Análise da CP nº 8/2014 pela Procuradoria ficou prejudicada devido ao entendimento da mesma que foi externado no Parecer Cons. nº 043/2013/PF-ANVISA/PGF/AGU e que foi ratificado na Nota Cons. nº 07/2014/PF/ANVISA/PGF/AGU. Foi mantido o posicionamento no sentido da exclusão do 2º da proposta de RDC que trata do compartilhamento da fabricação de diversos produtos sob regime de vigilância sanitária. Desde então está pendente uma decisão da Anvisa sobre a questão e é por essa razão que trazemos mais informações do cenário internacional e do entendimento técnico para auxiliar na decisão da Diretoria Colegiada. CENÁRIO INTERNACIONAL 7. Pode-se dizer que a interpretação da Lei nº 6.360/1976 manifestada pela Procuradoria está defasada em relação ao entendimento mundial sobre o assunto e em relação à tendência de combinação de produtos e linhas de produção observadas no cenário mundial. Outros países têm um 3 e/consultas+publicas+encerradas/2014/

3 entendimento diferente da Anvisa ou têm atualizado sua legislação no que se refere ao compartilhamento de produção entre estes produtos. 8. A Agência reguladora de medicamentos da União Européia (European Medicines Agency - EMA), atualizou no dia 1º de março de 2015 os capítulos 3 e 5 do Guia de Boas Práticas de Fabricação de Medicamentos da União Européia 4. Destacamos o seguinte item: 5.17 Normally, the production of non-medicinal products should be avoided in areas and with equipment destined for the production of medicinal products but, where justified, could be allowed where the measures to prevent cross contamination with medicinal products described below and in Chapter 3 can be applied. The production and/or storage of technical poisons, such as pesticides (except where these are used for manufacture of medicinal products) and herbicides, should not be allowed in areas used for the manufacture and / or storage of medicinal products. 9. Conforme exposto, a União Européia diz que a produção compartilhada deve ser evitada, mas que ela pode ser permitida se houver justificativa e quando são tomadas medidas para prevenir a contaminação cruzada, o que inclui uma avaliação de risco. 10. A agência reguladora de medicamentos do Canadá (Health Canadá) interpreta o item sobre controle de produção tanto da sua norma de Boas Práticas de Fabricação de Medicamentos 5 como da de Insumos farmacêuticos Ativos 6, dizendo que uma vez que os procedimentos de trocas de produtos sejam implementados, os produtos não medicinais podem ser fabricados ou embalados nas áreas ou com equipamentos que também são utilizados para a produção de produtos farmacêuticos: 9. Provided that validated changeover procedures are implemented, non-medicinal products may be fabricated or packaged/labelled in areas or with equipment that is also used for the production of pharmaceutical products. 11. A agência reguladora americana (Food and Drug Administration FDA) elaborou uma norma específica de BPF para os produtos combinados 7 que está em consulta pública até o final deste mês. Esta norma estabelece quais exigências de BPF se aplicam para cada tipo de produto combinado. ENTENDIMENTO TÉCNICO 12. A Lei nº 6.360/1976 não define o que é natureza ou finalidade. Pelo dicionário, a definição de natureza é bastante ampla e diz respeito à essência ou qualidade. Cabe citar que medicamentos, produtos para saúde, produtos de higiene, cosméticos e alimentos são utilizados em contato com o organismo humano e para serem comercializados precisam ter uma avaliação de eficácia e segurança pela Anvisa. Muitas vezes eles são disponibilizados ao consumidor nas mesmas formas de apresentação (soluções, emulsões, cremes, géis, xampus, sabonetes) e têm a mesma finalidade de prevenir doenças ou promover a saúde. Muitos possuem os mesmos excipientes ou insumos em diferentes

4 concentrações. Portanto, há várias possibilidades de interpretação para a natureza e finalidade destes produtos. 13. O compartilhamento de áreas de produção de medicamentos tem ocorrido mais comumente com produtos que são registrados como cosméticos, produtos de higiene, produtos para saúde ou alimentos, mas que têm a mesma forma de apresentação, finalidade ou utilizam os mesmos insumos ou excipientes como é o caso dos seguintes produtos: Cosméticos Produtos para saúde Alimentos água oxigenada clareadores dentais Vitaminas, minerais, aminoácidos e proteínas isoladas ou associadas entre si cremes e maquiagens com lubrificantes íntimos protetor solar cremes para pele acneica soluções para limpeza e desinfecção de lentes desodorantes antitranspirantes enxaguatórios bucais pastas de dente com flúor sabonetes e talcos antissépticos 14. As vitaminas, os minerais, os aminoácidos e as proteínas isoladas ou associadas entre si citados na tabela podem ser classificados como medicamentos ou alimentos (suplementos alimentares), dependendo da sua concentração. Quando um dos componentes ativos estiver acima dos limites nutricionais da Ingestão Diária Recomendada (IDR) estabelecidos pela RDC nº 269/05, o produto é considerado medicamento. Entretanto, atualmente se uma mesma empresa fosse fabricar este produto como alimento e medicamento, seria mandatória a utilização de duas áreas distintas. 15. Para ilustrar que a interpretação da natureza e finalidade destes produtos não é definitiva, os lubrificantes oculares ou lágrimas artificiais eram registrados como produtos para saúde até a publicação da RDC nº 5, de 30 de janeiro de , quando passaram a ser classificados como medicamentos específicos. Um exemplo de produto que já foi registrado na Anvisa como medicamento, produto para saúde e cosmético é o ácido hialurônico. 16. Também se encontra em discussão a situação do Antígeno de Montenegro, produto utilizado para diagnóstico de Leishmaniose, atualmente registrado como produto para a saúde e que ao término da validade do seu registro, o produtor deverá submeter o registro junto à área de medicamentos. 17. Neste contexto, também têm aparecido no mercado os produtos combinados. Estes, segundo a definição do FDA 9, são produtos terapêuticos ou de diagnóstico que combinam medicamentos, produtos para saúde e/ou produtos biológicos. Com o avanço tecnológico, estes produtos tendem a aumentar e as linhas de produção destes tipos de produtos tendem a ser compartilhadas. Como a combinação destes produtos envolve componentes que normalmente seriam regulados por diferentes

5 normas e áreas, há um grande impacto em todo o processo regulatório. Alguns exemplos de produtos combinados onde os componentes são fisicamente ou quimicamente combinados são: Medicamento com Produto para saúde adesivos transdérmicos preservativo com espermicida canetas injetoras de insulina cateter revestido com antimicrobiano dispositivo impregnado ou revestido com um medicamento ou biológico inaladores de dose-medida marcapasso revestido com corticóide seringas pré-preenchidas stent eluído com medicamento Produto para saúde com biológico implante ortopédico com fatores de crescimento substitutos da pele com componentes celulares Biológico com medicamento anticorpo monoclonal combinado com um medicamento 18. O FDA cita ainda alguns exemplos de produtos combinados em que os componentes são embalados para uso em conjunto: medicamentos ou biológicos embalados com um dispositivo de administração; e bandeja cirúrgica com instrumentos, gaze e swabs de lidocaína ou álcool. Também cita exemplos de produtos combinados em que os componentes são comercializados separadamente, mas rotulados para uso em conjunto: medicamento fotossensibilizante e ativado por uma fonte de laser/luz; e adesivo de liberação e controle de medicamento por iontoforese. 19. Apesar de no nosso entendimento técnico não haver impedimento no compartilhamento dos produtos citados desde que a empresa cumpra com as Boas Práticas de Fabricação (BPF), diante do entendimento atual da Procuradoria devem ser indeferidos os pedidos de certificação de qualquer empresa que compartilha as áreas de produção dos produtos citados. RISCOS DA PRODUÇÃO COMPARTILHADA 20. Na produção compartilhada destes produtos pode haver o risco de contaminação cruzada, trocas de materiais e a utilização de insumos de natureza ou qualidade inferior. Estes riscos existem não somente no compartilhamento de produção entre produtos de classes diferentes, mas também entre

6 produtos da mesma classe. Numa mesma planta é muito comum vários medicamentos serem produzidos na mesma área e com os mesmos equipamentos. 21. O risco de contaminação cruzada é gerenciado e mitigado pelas empresas que cumprem as Boas Práticas de Fabricação, com controles de processos e materiais, validação dos procedimentos de limpeza e com sistemas de ventilação e ar condicionado dotados de filtração adequada. As exigências atuais das normas que tratam de BPF destes produtos seriam suficientes para prevenir as trocas por identificação incorreta e a utilização de materiais inadequados ou aguardando limpeza. 22. No caso do risco de utilização de insumos ou componentes que sejam de natureza ou qualidade inferior, deve-se exigir que a empresa demonstre que os materiais são de qualidade igual ou superior. 23. O risco de utilizar regras de BPF que não estejam adequadas ao produto de maior complexidade é minimizado ao ser feita a exigência de aplicar a regra de BPF mais rígida. Sendo assim, na produção de medicamentos com outros produtos, terá que ser seguida a RDC nº n 17/2010 na parte referente à segurança do processo. Os requisitos que atestam o desempenho do processo devem seguir a legislação específica de cada produto. 24. O que tem sido observado na prática é que existem empresas de ponta, com sistemas da qualidade bastante robustos e que teriam condições técnicas de compartilhar áreas de produção, garantindo a qualidade e sem oferecer riscos inaceitáveis para a população. Por outro lado, outras empresas poderiam ser consideradas como incapazes de produzir mais de um produto na mesma área produtiva, gerando a necessidade de adoção de medidas administrativas restritivas. Portanto, a viabilidade do compartilhamento depende de uma análise técnica caso a caso, considerando cada produto e o padrão de qualidade de cada empresa. CONSIDERAÇÕES FINAIS 25. Considerando que é aceitável do ponto de vista do risco sanitário a fabricação de medicamentos, produtos para saúde, produtos de higiene, cosméticos e alimentos em área compartilhada, que existem empresas sendo prejudicadas devido a não definição da Anvisa sobre a questão e que a RDC e a Instrução Normativa propostas preveem a mitigação do risco de agravos à saúde da população e atualiza o entendimento atual sobre o assunto no âmbito mundial, solicitamos um posicionamento da Diretoria Colegiada da Anvisa em relação ao assunto. 26. Além disso, cabe mencionar alguns casos que estão pendentes na GGINP e necessitam desse posicionamento para uma decisão final quanto à certificação: - compartilhamento das áreas de amostragem, pesagem e armazenamento de medicamentos com solução antisséptica de cloreto de benzalcônio 0,2% (produto para saúde); - compartilhamento das áreas de amostragem, pesagem e armazenamento de medicamentos com álcool gel (cosmético) e lubrificantes íntimos (produtos para saúde); - compartilhamento da área produtiva e equipamentos de medicamento injetável à base de mipomersen com injetável contendo ácido hialurônico para o tratamento da osteoartrite (produto para saúde); - compartilhamento das áreas de armazenamento, embalagem secundária, equipamentos de embalagem secundária e entrada e saída de materiais/pessoal de dispositivo intra-uterino com medicamento (produto combinado) com dispositivo intrauterino de cobre (produto para saúde).

7 - compartilhamento da área de produção de enxaguatório bucal registrado como produto de higiene com enxaguatório bucal registrado como produto para saúde (contém adicionalmente peróxido de hidrogênio em concentrações maiores) 27. Desde já nos colocamos à disposição para esclarecer eventuais dúvidas. JACQUELINE CONDACK BARCELOS Gerente-Geral de Inspeção Sanitária ANVISA De acordo: BRUNO GONCALVES ARAUJO RIOS Superintendente de Inspeção Sanitária ANVISA