ANTIOXIDANTES NO TRATAM E.NTO DAS LEU`C.OPLASIAS BU.CAI ' REVISAO DE LITERAT U

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1 ANTIOXIDANTES NO TRATAM E.NTO DAS LEU`C.OPLASIAS BU.CAI ' REVISAO DE LITERAT U THE ROLE OF THE ANTIOXIDANTS ON TH E ORAL LEUKOPLAKIA THERAPY: REVIEW OF LITERATUR E Wania Lucia da SILVA ' ; Martha Aziz CARDOSO 2 ; Marilia Heifer CANTISANO3 ' Especialista em Estomatologia pela Faculdade de Odontologia - UERJ z Especialista em Estomatologia pela Faculdade de Odontologia - UERJ 3 Coordenadora do curso de Especializacao em Estomatologia da Faculdade de Odontologia - UERJ RESUMO 0 objetivo deste trabalho a apresentar uma revisao da literatura sobre a prescrigao da vitamina A, beta-caroteno, alfa-tocoferol, vitamina C, isotretinoina e fenretinide (hidroxifenilretinamida 4HPR) no tratamento das leucoplasias bucais. Pode-se concluir que a vitamina A e muito importante no crescimento normal do epitelio, alem de intensificar a atividade antiproliferativa. 0 beta-caroteno apresenta axcelentes resultados, apesar das recidivas depois do tratamento interrompido : a carotenodermia (pele amarelada). 0 papel do alfa-tocofero l ainda nao foi muito bem esclarecido, exceto que ele intensifica a resposta imune. A vitamina C diminui o 4co de cancer, mas nada esclareceu sua eficacia nas leucoplasias bucais. A isotretinoina parece reverter a leucoplasia bucal, entretanto xerodermia, xerostomia, queilite, hipergliceridermia e efeitos teratogenicos sac observados. 0 4HPR esta comumente sob investigatoo na tentativa de mostrar su a efetividade comparavel ou major que a da isotretinoina. ABSTRACT The aim of this work is present a review of literature about prescription of vitamin A, beta-carotene, alfa-tocopherol, vitamin C, isotretinoin (13-cis-retinoic acid) and hydroxyphenilretinamide (4-HPR) in the treatment of oral leukoplakia It could be concluded that vitami n A is very important in the normal epithelial growth, in addiction it to enhance activity antiproliferative. The beta-carotene presents excellen t results, in spite of recurrence after interrupted treatment: the carotenodermie (yellowing skin). The role of alfa-tocopherol was still not very clear, save to intensifies immune response. Vitamin C decrease cancer's risk but nothing made clear its efficacy in oral leukoplakia. Isotretinoin seems to revert oral leukoplakia, however, xerodermia, and xerostomia, cheilitis, hypertriglyceridemia and teratogenic effect s are observed. 4-HPR is commonly under investigation with the hope of might show comparable or greater clinical effectiveness tha n isotretinoin. UNITERMO S. MIN.--. Leucoplasia bucal; terapeutica ; antioxidantes. KEY-WORD S. minn so Oral leucoplakia ; treatment; antioxidants. 0 termo "Leucoplasia" foi utilizado pela primeir a vez por Schwimmer em 1877 para caracterizar as lesoe s brancas da mucosa bucal sem causa definida. Em 1978, a Organizagao Mundial de Saude (OMS) definiu-a como um a placa ou mancha branca na mucosa bucal que nao pod e ser removida por raspagem nem ser caracterizada clinica e histologicamente como nenhuma outra doenga. Segundo BOUQUOT & GORLIN 5 a leucoplasia e a lesao cancerizavel mais fregiiente da cavidade bucal, podendo se desenvolver em qualquer regiao. No entanto, a mucosa jugal, o labio inferior e a lingua tern lido as area s mais afetadas. Por lesao cancerizavel entende-se, "urn tecido morfologicamente alterado no qual o cancer ter n mais probabilidade de ocorrer do que em urn outro loca l

2 aparentemente normal". A major preocupagao da clinica estomatolegic a reside no fato de que seu potencial de transformaca o maligna varja de 0,13 a 17,5% dos casos. Portanto, a melhor escolha de tratamento esta relacjonad a jnicjalmente com a remogao ampla da lesao em fun*ao d e urn menor percentual de malignizacao objetivo deste trabalho a revjsar a Iiteratur a sobre o tratamento das leucoplasias bucais atraves do s antioxidantes naturais, como vitamina A (retinol), betacaroteno ((3 caroteno), vitamina C (acido ascorbico), vitamina E (alfa-tocoferol) ; e dos antioxidantes sinteticos : o acido 13-cis-retineico ou isotretinoina, e o 4 - hidroxifenjlretinamida (4-HPR) ou ferentinide. vsae` e`l era ura Tradicionalmente, o tratamento das leucoplasia s bucais a preferencjalmente cirergico, corn a remoga o completa das lesees e exame histopatolegico de toda a pegs. Atualmente, Arias modaljdades sae empregada s como a resseccao a laser de CO 2, a crioterapia o u eletrofulguragao, todavja apresentam a desvantagem d e jnvjabiljzar o exame histopatolegico adequado. Alguns mjcronutrientes como os caroteneides e o s retinoides apresentam atjvjdades quimiopreventiva s contra aguns tipos de cancer, assim como da s leucoplasias que ocorrem nas mucosas bucai s despertando assim grande interesse entre o s estomatologistas2. Segundo SILVERMAN et al. 25, o uso da vitamina A como suplemento no tratamento da leucoplasia se inicio u em 1960, porem nao foi muito aceito por causa de seu s efeitos colaterais. HONG et al. 's, descreveram que a toxicidad e observada apes o uso de altas doses de vitamina A fez corn que fosse evitado seu uso na prevencao do cancer. LIPPMAN et al.21, relataram teste de fun* hepatica anormal em pacientes que ingeriram menos qu e UI diarja de vitamina A, porem este dano hepatic o pode ocorrer mesmo em baixos niveis se o paciente fo r etilista. De interesse histerico, salientaram qu e exploradores da regiao polar experimentaram reagee s texicas apes a ingestao de figado de focas e ursos qu e continham alta quantidade de vitamina A. BOY D' relatou que os retinoides tern sido objeto d e intensa investigagao ha mais de trinta anos. Reagees adversas a esta droga inclui irritagao mucocutanea, hiperlipidemia eteratogenia. MATHEWS-ROYH 23 relatou que o enico efeit o conhecido por super dosagem do beta-caroteno e a carotenodermia (pele amarelada), que desaparece em algumas semanas apes a redugao da dose. BENDIC H' relatou que ha evideencia crescente d e estudos in vivo e in vitro de que o beta-caroteno pod e proteger celulas fagocitarias do perigo autoxidante, identificar a proliferagao de linfecitos T e B nas resposta s de defesa, aumentar o nemero de celulas T Helper, aumentar o fator de necrose tumoral, e tornar as celula s Natural Killer (NK) mais efetivas, tanto quanto aumentar a produgao de algumas interleucinas. HONG et al." realizaram uma experiencia usand o alta dosagem de isotretinoina em pacientes qu e apresentavam todos os estagios de cancer (do I ao IV) corn objetivo de evidencjar a redugao da incideencia de tumore s secundarios. Observaram que a toxicidade foi o majo r problema causado pela interrupgao prematura da terapi a em 1/3 dos pacientes em estudo. Para BLOCKS, os papeis mais comuns do acid o ascerbicosao as reagees de hidroxilacao, mas ele tambe m e essencial na sintese da norepinefrjna, serotonina, carnitina, e no metaboljsmo da glicina. Alem disso, o acid o ascorbico funciona como urn antioxidante, urn agent e quimiopreventivo por dimjnuir a nitrosagao e tambem po r afetar a atjvidade dos Ieucecitos e macrofagos. A recomendagao diarja para adultos varia. de 60mg/dia para nao fumantes a 100mg para fumantes. Isto se deve ao fat o de que os fumantes tern uma diminuigao na concentraca o de acido ascorbico no seu soro sangiiineo. HAYS et al. 's usaram 1,5 mg/kg/dia de acid o isotretinoina durante tres meses, e obtiveram um a melhora clinica em 62% de seus pacientes corn leucoplasi a bucal. Os pacientes que apresentaram melhora clinic a posteriormente foram registrados em uma fase d e controle, que recebia 0,5mg/kg/dia de isotretinoina ou 30 mg/dia de beta-caroteno por nove meses. Os percentuai s de recidiva encontrados foram de 54% para os paciente s que receberam isotretinoina e de 10% para aqueles qu e receberam beta-caroteno. MALAKER et al. 22 realizaram urn estudo em nov e pacientes corn leucoplasia bucal, que nao respondera m em seis meses uma suplementagao corn beta-caroten o (120mg/dia), porem mostraram melhora clinica corn isotretinoina. Segundo THOMA et al.29, os efeitos colaterai s relacionados a altas doses de acido retineico sa e principalmente secura da pele e mucosas, queilite, conjuntivite, hipertrigliceridemia e efeito teratogenico. Ao contrario, o beta-caroteno a bem mais aceitave l biologicamente, produzindo apenas pigmentagao da pele e mucosas quando administrado em altas doses. Entretanto, o uso do beta-caroteno foi pouco eficaz no tratamento d a leucoplasia bucal. GAREWAL - et al. 12 relataram uma experienci a piloto utilizando o beta-caroteno na dosagem de 30mg/dia,

3 durante tres a seis meses. 0 percentual de respost a positiva foi de 71% em 24 pacientes. Nenhuma toxicidad e clinicamente significativa foi observada durante a experiencia que poderia ser atribuida ao beta-caroteno. Apos este experimento piloto, iniciaram uma larga experiencia de longa duragao. Neste estudo todos o s pacientes foram tratados corn beta-caroteno corn uma dose de 60 mg/dia, durante seis meses. No final, todos o s pacientes que responderam favoravelmente continuara m corn beta-caroteno ou placebo por mais 12 meses. Est a experiencia foi realizada para determinar se as resposta s mantidas pela continua*ao do agente quimiopreventivo e o ponto a ser estabelecido. A discussao sobre a experiencia, de curto prazo, foi que a maioria das lesoes recorrer a depois da interrupgao do teste como agente. Entretanto, a ideia de que o use continuado do agente prevenira a recidiva nao a necessariamente verdade e ainda precis a ser provada. CHIESA et al. ' analisaram os resultados de uma experiencia quimiopreventiva atraves do retinoid e sintetico 4-HPR ern 115 pacientes tratados cirurgicament e de leucoplasia oral. Concluiram que 4-HPR a bem tolerado e eficaz na prevengao de recidiva e novas lesoes durante o periodo de tratamento. No estudo de FORMELLI apud CHIESA et al.', os pacientes receberam capsulas suficientes de 4-HPR ate o proximo check-up e foram aconselhados a tomar a s capsulas apes as refeicoes (1 apes o almogo, outra apes o jantar), assim a absorgao seria mais eficiente. 0 tratamento continuou ate o final do estudo, ou ate a primeira recidiva, ou nova localizagao do carcinoma, o u ainda na presenga de reacoes adversas. Em caso de toxicidade leve a dose seria reduzida para a metade d a dose original. Diante de qualquer toxicidade ou de reaca o adversa, seria recomendado a imediata suspensao d a droga. EL ATTAR & LI N 10 relataram que a resposta imun e do paciente pode ser aumentada pela habilidade do alfatocoferol em intensificar a resposta nitrogenica, inibind o certas prostaglandinas e melhorando a resposta imediata das celulas T. CHIESA et al.' usaram 4-HPR em pacientes co m histologia negativa para cancer, controlados apos excisa o a laser de leucoplasia. 0 4HPR foi bem tolerado e o s resultados preliminares mostraram urn efeito proteto r durante o ano de tratamento comparado corn o controle n o estudo. Segundo os autores, sempre que amostra s cirurgicas excisadas de leucoplasia mostrarem soment e ortoqueratose ou paraqueratose com hiperplasia epitelia l (sem displasia) e inflamacao minima, uns 5% deste s pacientes subsequentemente desenvolverao carcinoma. LIPPMAN & BENNER 20 descreveram que a vitamina A causa regressao da leucoplasia bucal, fa() bem como seu conhecido efeito no epitelio, o que lev a pesquisadores a estudar os retinoides n a quimiopreveng5o. Os retinoides sinteticos com o etretinato, acido retinoico e isotretinoina (13-cis-retinoico ) tern sido relatados corn sucesso na reversao d a leucoplasia oral. Taxas de respostas favoraveis tern sid o frequentemente mais altas do que aquelas relatadas corn agentes naturais, porem significante toxicidade tern sid o observada. TRADATI et al. 31 trataram dois paciente s portadores de liquen piano (LP) e seis pacientes corn leucoplasia bucal ( lesoes difusas e nao - operaveis ) atraves da aplicacao topica do 4-HPR. Os pacientes fora m instruidos a quebrar uma capsula da droga e aplicar se u conteudo duas vezes ao dia sobre as lesoes (100mg d e manha e 100mg a noite), apes a escovagao dos dente s para dar urn melhor contato da droga corn a mucosa. Apos um mes de tratamento, dois pacientes apresentara m regressao completa das lesoes e os seis paciente s restantes apresentaram mais que 75% de redugao na s lesoes. Nenhum paciente apresentou efeito colateral. Os pacientes corn LP tambem relataram desapareciment o completo de dor e da sensagao de queimagao. KAUGARS et al.1', utilizaram isotretinoina n o tratamento de lesoes leucoplasicas cronicas corn aproximadamente dois centimetros de diametro. Dez pacientes receberam 50mg de isotretinoina durante tre s meses. Tres, dos dez, pacientes mostraram mais de 50 % de redugao da lesao no tratamento. Entretanto, observaram que todos os pacientes apresentaram efeito s colaterais, o que os levou a reduzir a dosagem em sei s pacientes. Em tres pacientes, o tratamento fo i interrompido por causa da elevagao do nivel serico d e triglicerideo e cefaleia. A isotretinoina foi eventualment e suspensa, por causa dos varios efeitos colaterais e a falt a de melhora clinica. DAMANTE et al. 9, em estudos sobr e quimiopreveng5o, descreveram dois casos clinicos : No l o caso clinico, urn paciente portador de leucoplasia n o soalho da boca corn evolugao de dez anos, fumante de 2 0 cigarros por dia, e usuario de alcool moderadamente, fo i submetido ao tratamento sistemico corn beta-caroten o em doses de 150mg/dia, sendo posteriormente reduzid a para 75mg/dia apes tres meses, e 25mg/dia apos sei s meses. Os vicios foram eliminados em cinco meses, e controles corn marcagao de azul de toluidina sempr e negativo ate a regressao total da lesao apos 8 meses d e controle. No 2 caso clinico, um paciente do sex o feminino, 28 anos, tabagista (20 cigarros por dia), apresentava leucoplasia no soalho da boca anterior e mucosa alveolar lingual anterior, de limites irregulares. A paciente recebeu 150 mg/dia de beta-caroteno, reduzind o para 75mg/dia apos tres meses. Foram feitos controle s

4 mensais corn marcagao pelo azul de toluidina, cujo s resultados se apresentaram sempre negativos. Os autore s observaram regressao parcial da lesao apos 40 dias d e acompanhamento clinico. Dsta" ` A prevengao do cancer tern sido firmada n a tentativa de eliminar as substancias carcinogenicas, diagnosticar e remover as lesoes pre-cancerigenas. Todavia, esforgos com o aumento dos conhecimento s sobre os eventos envolvidos na carcinogenese e os fatore s que modulam este processo (iniciagao, promogao, conversao e progressao), vem aumentando no sentido d e interromper e/ou reverter o processo neoplasico. Algumas tentativas como por exemplo a quimioprevencao o u reversao da carcinogenese na fase pre-maligna, surgiu a partir dos estudos de SPORN et al. 27. Desde entao, um a quantidade de agentes quimiopreventivos tern sid o introduzidos nos estudos de animais in vitro e/ou in vivo. Estes incluem componentes naturais e sinteticos, micronutrientes ou nao-micronutrientes. Na presenga da vitamina A ou retinol, as celula s epiteliais basais sac) estimuladas a produzir muco, com o indica o aumento da biossintese de mucopolissacarideos. Na sua ausencia ocorre atrofia das celulas epiteliai s seguida por proliferacao das celulas basais. As nova s celulas, por seu crescimento continuo, destroem e substituem o epitelio original por epitelio estratificado e queratinizado. Entretanto efeitos colaterais relacionados a alta s doses de retinol como secura da pele, mucosas, queilite, fraqueza, artralgia, cefaleia e efeitos teratogenicos fora m relatados25'26' 18 ' 6 ' '4,29 LIPPMAN et al. 21 observaram alteracaes nas funroes hepaticas, quando os pacientes ingeriram meno s de 50,000 U.I. de vitamina A por dia. Ao contrario, o s carotenoides sao menos t6xicos que os retinoides, apesa r de carotenodermia ter sido observada em pacientes qu e ingeriram doses inferiores a 300 mg/dia de B Caroteno 23 A resolugao da leucoplasia bucal foi observada po r GAREWAL et al. 12 quando utilizaram o beta-caroteno n a dose de 30mg/dia, e posteriormente 60 mg/dia obtendo o s mesmos resultados, ou seja 71% de resolugao das lesoe s bucais enquanto THOMA et al. 28 observaram 44% d e resolucao utilizando a dosagem de 90 mg/dia de betacaroteno no mesmo periodo. Por outro lado, DAMANTE et al. 9 observaram uma redugao parcial das lesoe s leucoplasicas apos o use decrescente de beta-caroten o num periodo de tits em tits meses (150, 75 e 25m g respectivamente). Quanta a imunidade dos pacientes suplementados corn beta-caroteno diariamente, BENDICH ' afirma a comprovagao da resposta imune em relagao a proliferaga o de linfocitos T e B, celulas T helper e na efetividade d e celulas natural killer. Segundo BLOCK et al. 3, a baixa ingestao de acid o asc6rbico esta relacionada corn o risco de cancer d e estomago, esofago, cavidade bucal, laringe e pescoro. Seu efeito protetor esta mais atribuido a dieta de frutas d o que a de vegetais. Quanto aos antioxidantes sinteticos, os mai s estudados ate entao sac) o acido 13-cis-retinoico o u isotretinoina, e o 4 hidroxifenil retinamida (4 HPR) o u fenretinide. A alta toxicidade apos use de doses elevadas e o grande problema destes antioxidante s"' 20. KAUGARS et al. 19 concordam com estes autores como tambe m acrescentam que o use constante de isotretinoina reque r uma avaliagao hepatica e dosagem da taxa de trigliceride o antes e apos o tratamento. Os autores encontraram nivei s de triglicerideo aumentados apos o use de 200 mg dest e composto por dia. HAYS et al. 's e MALAKER et al. 22 verificaram melhores resultados do tratamento das leucoplasia s bucais com a isotretinoina quando comparados com o beta-caroteno ern outros estudos 29' 21. A dosagem recomendada do isotretinoina para regressao das leucoplasias bucais varia de 0,5 mg 1, 5 mg/dia. Resultados quase semelhantes sobre a regressa o da lesao foram observados 's ' 20, cujo percentual d e remissao foi de 62% e 60% respectivamente. THOMA et al. 28 trataram 16 pacientes portadores de leucoplasias pel o isotretinoina ern dosagens fracionadas de 0,2 mg ate 1, 0 mg e mostraram alta eficacia e baixa toxicidade. Experiencias com o antioxidante sintetico 4-HP R (fenretinide) foram realizada s 7 ' 8, atraves da administraga o sistemica, sendo observado toxicidade leve por todos o s autores. TRADATI et al. 31, apos a utilizagao topica de 4-HP R (fenretinide), observaram remissao em 75% dos casos e nenhum paciente apresentou efeito colateral. Varias experiencias e divulgagao de resultados a o longo do tempo apresentarao grande importancia n o potencial de aplicagao destes agentes quimiopreventivo s na prevenrao das leucoplasias bucais. Portanto, estudo s futuros serao necessarios para determinar qual terapi a sera realmente efetiva e melhortolerada do que a outra. Conclusao A vitamina A tern urn importante papel protetor n o crescimento normal do epitelio. Alem disto sua fun* como antioxidante modela receptores de fatores d e crescimento da epiderme aumentando sua atividad e antiproliferativa.

5 Um importante achado clinico em todos os estudos foi a ausencia de efeitos colaterais, exceto a betacarotenemia, nos pacientes tratados con] o betacaroteno, mas as recidivas depois do tratament o interrompido a ainda urn fator preocupante. Quanto a Vit C, apesar de diminuir o risco d e cancer, nada foi esclarecido sobre sua eficacia na s leucoplasias bucais. 0 papel do alfa-tocoferol na redugao da s leucoplasias bucais ainda nao foi bem esclarecido, pore m ele a importante no controle dos radicais livres, inibindo a s reacoes quimicas por mutagoes ou carcinogenese, intensificando assim a resposta imune. A isotretinoina (acido 13-cis-retinoido) parece se r efetiva na reversao das leucoplasias bucais. Entretanto, quando utilizada em altas doses, efeitos colaterais com o secura da pele e mucosas, queilite, conjuntivite, hipergliceridemia e efeitos teratogenicos sac) observados. Sobre o 4-HPR (4-hidroxifenilretinamida), nenhuma informagao parece ser conclusiva, apenas qu e sua toxicidade aplis altas doses elevam os niveis d o triglicerideo. erene'lgt blas ~ograa as 1. BENDICH A. S. Carotenoids and the immune response. Journal of Nutrition, 119: 12-15, BETRAM J. S., KOLONEL L. N., MEYSKENS Jr. F. L. Rational and strategies for chemioprevention o f cancer in humans. Cancer Res, 47 : , BLOCK G. Vitamin C and cancer prevention : th e epidemiology evidence. American Journal of Clinical Nutrition, 53: 270S-282S, BOUQUOT J. E. Reviewing oral leukoplakia. Journal of American Dental Association, 122(7): 80-82, BOUQUOT J. E., GORLIN R. J. Leukoplakia, lichen planus and other oral keratosis in white american s over the age of 35 years. Oral Surgery, Ora l Medicine, Oral Pathology, 61 : , BOYD A. S. An overview of the retinoids. America n Journal of Medicine, 85(5): , CHIESA F. et al. Prevention of local relapses and ne w localization of oral leukoplakia with the syntheti c retinoic fenretinide (4-HPR) : Preliminary results. Oral Oncology European Journal of Cancer, 28b(2) : , CHIESA F. et al. Risk of preneoplastic and neoplasti c events in operational oral leukoplakias. Oral Oncology European Journal of Cancer, 29b(1) : 23-28, DAMANTE J. H. et al. Leucoplasia bucal. RGO, 45(2) : 79-84, EL ATTAR T., LIN H. Effect if vitamins A, C and E o n prostaglandin production by oral squamous carcinoma cells. Journal of Dental Res, 72 : 707, 1992, (abstr.). 11. GAREWAL H. S. Chemoprevention of oral cancer : carotene and vitamin E in leukoplakia. Europea n Journal of Cancer Prevention, 3 : , GAREWAL H. S. Potential role of carotene an d antioxidant *vitamins in the prevention of ora l cancer. Annals of New York Academy of Science, 669 : , (discussion 267.8). 13. GAREWAL H. S. et al. Response of oral leukoplakia t o carotene. Journal of Clinical Oncology, 8 : , GAREWAL H. S. et al. (;carotene in oral leukoplakia. Proceedings, 11 : 141, GAREWAL H. S., SCHANTZ S. P. Emerging role of carotene and antioxidant nutrition in the preventio n of oral cancer. Archivals of Otolaryngology an d Head and Neck Surgery, 121 : , HAYS G. et al. Evaluation of a synthetic analog o f vitamin A and carotene on the clinical an d histologic appearance and biologic markers i n human pre-malignant oral lesions. Oral Surgery, Oral Medicine, Oral Pathology, 72: 311, (Abstr.). 17. HONG W. K. et al. Prevention of second primar y tumors with isotretinoin in squamous cell carcinoma of the head and neck. New Englan d Journal of Medicine, 323: , HONG W. K., ENDICOTT J., ITRI L. M. 13-cis-retinoi c acid in the treatment of oral leukoplakia. New England Journal of Medicine, 315: , 1986.

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