I Data: 17/01/2006. III Tema: Bifosfonados Ácido zolendrônico. IV Especialidade(s) envolvida(s): Oncologia. V Questão Clínica/Mérito:

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1 Parecer do Grupo Técnico de Auditoria em Saúde 04/06 Tema: Bifosfonados - Ácido Zolendrônico

2 I Data: 17/01/2006 II Grupo de Estudo: Dra. Silvana Márcia Bruschi Kelles Dr. Lucas Barbosa da Silva Dra. Lélia Maria de Almeida Carvalho Dra. Marta Alice Gomes Campos Bibliotecária: Mariza Cristina Torres Talim III Tema: Bifosfonados Ácido zolendrônico IV Especialidade(s) envolvida(s): Oncologia. V Questão Clínica/Mérito: Avaliação da utilização do Ácido Zolendrônico (Zometa ) nos pacientes com câncer avançado e metástases ósseas e na hipercalcemia decorrente de doença maligna. Foi proposto à Unimed-BH, pelo solicitante, a utilização do ácido zolendrônico para metástases ósseas líticas e dor por metástases ósseas, na profilaxia de eventos ósseos em pacientes com metástases ósseas, e no tratamento da osteoporose (osteopenia) em usuários de inibidores de aromatase ( a cada 6 meses) VI Enfoque: Tratamento.

3 VII Introdução: Os bifosfonados são análogos sintéticos dos pirofosfatos naturais que inibem a calcificação. Têm sido utilizados no tratamento de doenças metabólicas dos ossos, Paget, osteoporose e doença metastática dos ossos. Os bifosfonados podem ser divididos em dois grupos - aqueles derivados do pirofosfato (clodronato, etidronato) que atuam como análogos do ATP e inibem as enzimas intracelulares ATP-dependentes e os derivados dos aminobifosfonados (pamidronato, ácido zolendrônico) que inibem enzimas chave da regulação protéica.(2) Os bifosfonados atuam por diferentes mecanismos, nem todos inteiramente esclarecidos. A calcificação é inibida por diferentes mecanismos físicoquímicos. Inibem a formação e agregação de cristais de fosfato de cálcio, bloqueiam a transformação de fosfato amorfo de cálcio em hidróxiapatita, atrasam a agregação de cristais de apatita e a dissolução de cristais de fosfato de cálcio. Entretanto, o mecanismo clínico mais importante é a inibição da reabsorção óssea. Os bifosfonados reduzem o turn over ósseo, reduzindo tanto a reabsorção como a formação. O mecanismo de ação proposto é a inibição do recrutamento e adesão de osteoclastos. O tempo de vida do osteoclasto é reduzido assim como sua atividade e parece haver intervenção na modulação osteoclasto/osteoblasto. Os bifosfonados são usados nos pacientes portadores de doenças oncológicas, para o tratamento da hipercalcemia e como adjuvantes com a finalidade de retardar o desenvolvimento de metástases ósseas. Sua indicação deve ser baseada em evidências científicas porque seu uso irrestrito representa grandes implicações econômicas. O efeito colateral mais comum, com o uso dos bifosfonados é a pirexia de 1 a 2 C por 24 a 48 horas após a administração.

4 VIII- Registro ANVISA: Derivados dos pirofosfatos: - Clodronato As duas apresentações comercializadas no Brasil estão com o registro vencido. - Etidronato Não comercializado no Brasil Aminobifosfonados - Alendronato Várias nomes comerciais com registro atualizado na ANVISA - Pamidronato Várias nomes comerciais com registro atualizado na ANVISA - Pamidronato genérico - Ácido Zolendrônico Nome Comercial: Zometa Empresa: Novartis Biociências S.A Categoria: Antineoplásico Número de registro: Validade do registro: 11/2010 IX Metodologia: 1) Bases de dados pesquisadas: Bireme, Pub Med, Medline, Bibliomed. 2) Sites pesquisados: ANVISA, FDA, EMEA. 3) Unitermos: zoledronato, bifosfonados, zoledronic acid, biphosphonates,.

5 4) Desenhos de estudos procurados: Guidelines; Artigos de revisão; Revisão Sistemática com homogeneidade de ensaios clínicos controlados e randomizados e metanálises. 5) População incluída: pacientes adultos portadores de doenças neoplásicas que apresentam metástases ósseas ou hipercalcemia maligna. 6) Período pesquisado: 1995 a ) Resultados: avaliadas 2 revisões sistemáticas, 5 ensaios clínicos randomizados, 1 relato de casos e 2 guidelines (ASCO e Ministério da Saúde) IX Revisão Bibliográfica: - Revisões sistemáticas e meta análises - Problema clínico: Metástase óssea: a doença metastática é a maior causa de morbidade para pacientes com câncer. Suas complicações incluem fratura patológica, hipercalcemia, compressão de raízes nervosas, infiltração de medula óssea, dor intratável e redução da mobilidade. As opções terapêuticas para o tratamento das complicações são numerosas, porém nenhuma é completamente satisfatória. - Câncer de mama: é o câncer mais prevalente, com incidência de novos casos a cada ano, aproximadamente 65/ mulheres. As metástases ósseas são comuns em pacientes com câncer de mama avançado. No Reino Unido aproximadamente mulheres vão desenvolver metástase a cada ano. A sobrevida média de uma paciente com metástase óssea é de 20 meses e de 3 meses se ela apresentar metástase hepática. A metástase óssea é mais associada a tumores bem diferenciados com receptor estrogênico positivo.

6 - Câncer de próstata: é o mais comum entre os homens após 65 anos. A incidência no Reino Unido é da ordem de 23/ e cerca de 80% desses pacientes irão desenvolver metástases ósseas. Aproximadamente 50% dos pacientes já apresentam metástases ósseas no momento do diagnóstico. A sobrevida de 5 anos, com metástase óssea, é de 43%. - Mieloma Múltiplo: A incidência aumenta com a idade e é maior em pacientes em torno dos 65 anos. A incidência anual no Reino Unido é de 4/ A sobrevida média varia entre 6 meses a 5 anos. A morbidade maior da doença corresponde às lesões osteolíticas metastáticas e suas complicações. - Hipercalcemia: Ocorre em 10 a 20% dos pacientes com doença maligna. É mais comum em pacientes com câncer de mama, câncer escamoso de pulmão, câncer renal e mieloma múltiplo. O termo hipercalcemia humoral da malignidade refere-se a uma síndrome clínica onde o tumor secreta fatores calcêmicos que agem tanto no esqueleto, aumentando a reabsorção óssea como no rim, diminuindo a secreção de cálcio. Além disso, a metástase óssea aumenta a reabsorção óssea. Não existe correlação entre a presença e grau de metástase e a incidência de hipercalcemia. As manifestações clínicas da hipercalcemia são variadas e podem ser difíceis de distinguir dos sintomas inerentes à própria doença maligna. Os sintomas podem se dividir entre os gastrointestinais, renais e neurológicos. Anorexia, náusea, vômito e constipação são comuns. A disfunção renal resulta em poliúria e polidipsia e raramente em calculose. Confusão, tonteira e coma podem ocorrer por hipercalcemia em pacientes não tratados. O tratamento consiste em correção da desidratação, inibição da reabsorção óssea, elevação da excreção renal e o tratamento da doença de base, essa última é, isoladamente, o fator prognóstico mais importante.

7 Vários tratamentos, além dos bifosfonados, têm sido utilizados para a hipercalcemia (Plicamicina, Calcitonina, Nitrato de galium, glicocorticoides e outros como fostato inorgânico e octreotide). Mecanismo de ação dos bifosfonados: Os bifosfonados inibem a reabsorção óssea por meio de vários mecanismos. A ação mais importante parece ser a inibição da atividade de osteoclastos, mas há efeito sobre outros elementos que afetam o microambiente do osso e podem ter ação diretamente sobre as células tumorais, atuando sobre diversas enzimas, inibindo diretamente a adesão das células tumorais ao osso. Uso em adjuvância: A possibilidade dos bifosfonados promoverem atraso, redução ou prevenirem metástases é muito importante clinicamente. Atualmente, a adjuvância com bifosfonados não é recomendada. As implicações financeiras não foram estudadas ainda. Uma revisão sistemática pode indicar em que situações a pesquisa pode sugerir sua aplicação. Avaliação econômica: Considerando o tratamento para doença metastática, foram avaliados ensaios clínicos para determinar a efetividade do tratamento para hipercalcemia da malignidade e redução da morbidade óssea. Outros dados foram analisados para avaliar o efeito analgésico em pacientes com metástase óssea. Os eventos analisados foram necessidade de cirurgias ortopédicas, de radioterapia, uso de analgésicos, internação hospitalar, permanência hospitalar, consultas ambulatoriais e suporte comunitário. Uma vez iniciado o tratamento, o paciente vai requerer doses continuadas até o óbito. Não há estimativa da duração do tratamento.

8 O Guideline da ASCO recomenda a utilização de bifosfonados para pacientes com câncer de mama que tenham evidência de destruição lítica do osso e que estejam recebendo terapia sistêmica para câncer. Recomendam sua continuidade até o declínio do status performance. Os benefícios observados são a diminuição da dor e a prevenção da osteoporose. A ASCO não recomenda uso de bifosfonados em metástases ósseas assintomáticas ou na adjuvância. A BASO (British Association of Surgical Oncology) recomenda o uso de bifosfonados para o tratamento da hipercalcemia aguda e como prevenção da osteoporose em pacientes que não possam receber terapia de reposição hormonal, mas sugerem mais estudos para consolidar essa indicação. Como o câncer de mama e de próstata são os mais comuns na população e cursam freqüentemente com metástases ósseas, a utilização de bifosfonados representa um gasto relevante. Há necessidade de se estratificar melhor quais as situações em que seu uso seria claramente custo-efetivo. A terapia com bifosfonados pode prevenir outros gastos com saúde, ao diminuir a morbidade para os ossos. A avaliação econômica pretende responder às seguintes perguntas: - A administração de bifosfonados em pacientes com metástases ósseas é custo-efetiva e economiza outros gastos? - Existe algum grupo em que o uso dos bifosfonados é mais custoefetivo? - Como a escolha da droga e da dosagem afeta o custo e o custoefetividade? Para a revisão, foram formuladas três perguntas: - O bifosfonado é efetivo para o tratamento da hipercalcemia resultante da neoplasia maligna? - O bifosfonado reduz a morbidade óssea no paciente com metástase óssea?

9 - O bifosfonado atrasa o aparecimento de metástases ósseas em pacientes oncológicos? Avaliação econômica na Hipercalcemia Critérios de inclusão: pacientes com hipercalcemia devido à malignidade após reidratação intravenosa, se índice de cálcio sérico acima do normal. Não há idade limite ou distinção entre episódio inicial ou subseqüente de hipercalcemia. Os custos associados com o tratamento da hipercalcemia secundária à malignidade foram avaliados, nos ensaios clínicos, para: - Uso de ácido zolendrônico e pamidronato; - Pamidronato e clodronato; - Diferentes doses de pamidronato; - Diferentes doses de ibrandronato (não existe no Brasil). Comparando a estratégia de um tratamento com outro, os desfechos econômicos de interesse medidos foram: - Custo incremental por paciente; - Duração incremental cumulativa da normocalcemia; - Custo incremental por dia extra de normocalcemia. Resultados da avaliação entre drogas: Pamidronato 60 mg é melhor que controle para estabelecimento de normocalcemia (70% versus 22%). Pamidronato 60 mg é mais efetivo que etidronato 7,5 mg/kg para estabelecimento de normocalcemia (70% versus 40%). Pamidronato 30 mg é mais efetivo que etidronato 7,5 mg/kg e clodronato 600 mg, respectivamente 88%, 33% e 38%. Pamidronato 90 mg tem efeito similar ao clodronato 1500 mg (100% versus 80%)

10 Em síntese, o pamidronato é melhor que nenhum tratamento, etidronato e clodronato em baixa dose. O pamidronato e etidronato em alta dose são equivalentes. Resultado da avaliação com diferentes doses da mesma droga: Pamidronato em dose de 30 versus 60 mg não houve diferença. Pamidronato em dose de 30 versus 90 mg não houve diferença. Em estudos abertos e ensaios clínicos duplo cego, ficou demonstrada uma diferença significativa entre as doses de 30 mg, 60 e 90 mg para que os pacientes atingissem a normocalcemia. A administração da droga em um único dia não mostrou diferença estatisticamente significativa de resultados quando comparado à administração fracionada em dois dias. Outros bifosfonados estudo entre drogas Baixas doses de clodronato (300 mg) e etidronato são melhores que placebo. Etidronato não é tão efetivo quanto nitrato de galium. Alendronato é igual ao clodronato e superior ao etidronato. A resposta ao alendronato mostrou-se mais efetiva com doses crescentes entre 2,5 a 15 mg. Tempo para recorrência da hipercalcemia: Pamidronato promove remissão da hipercalcemia durante mais tempo que o controle, clodronato ou etidronato. Nenhuma das doses ou regimes terapêuticos mostrou efeito significativo no tempo de recorrência. Toxicidade: A toxicidade foi similar entre clodronato, etidronato, alendronato e pamidronato. Os efeitos colaterais são freqüentes e incluem diarréia, alteração de paladar, reações no local da aplicação, náusea, esofagite, cefaléia e erupção de pele. Morbidade para os ossos Pacientes com doença óssea metastática, confirmada por raio X, outros exames de imagem ou biópsia. Pacientes com Mieloma Múltiplo.

11 A análise de custos da prevenção de morbidade para o esqueleto avaliou os custos com o uso de bifosfonados como prevenção e os custos relacionados ao uso tardio dos bifosfonados. Sobre os pacientes com mieloma múltiplo ou com câncer de mama com metástase óssea foram formuladas as seguintes questões clínicas: - Qual a variação de custo ao se utilizar bifosfonados na prevenção de morbidade para os ossos? - Qual a variação de custos ao se utilizar bifosfonados para prevenir morbidade para os ossos em pacientes com câncer de mama e metástases ósseas? Os desfechos econômicos medidos foram: - Custo incremental por paciente; - Número de lesões do esqueleto evitadas (fratura de vértebra, fratura não vertebral); - Custo incremental por lesão óssea evitada. Desfechos estudados: Bifosfonados quando comparados com placebos, reduzem significativamente o risco de fratura vertebral e não vertebral, hipercalcemia e necessidade de radioterapia. Há redução de cirurgia ortopédica e compressão de medula. Oito estudos mostraram um aumento significativo no período que antecede o primeiro evento de morbidade para o esqueleto no grupo tratado com bifosfonados. Quatro trabalhos usaram pamidronato, dois zolendronato e dois clodronato oral. Outros dois trabalhos não mostraram diferença estatisticamente significativa com o uso do clodronato oral. Um estudo comparativo entre clodronato e zolendronato não mostrou diferença estatística no aparecimento do primeiro evento. Em análise secundária, houve redução de morbidade para o esqueleto ao longo do tempo. Há redução das fraturas não vertebrais com o tempo de

12 uso dos bifosfonados comparado com placebo, o mesmo para a necessidade de cirurgias ortopédicas, após 24 meses de uso. Quando estratificado por doença, para pacientes com câncer de mama, o uso de bifosfonados reduz o risco de fraturas não vertebrais, fraturas combinadas, cirurgias ortopédicas e hipercalcemia. Não houve redução de compressão de medula espinhal ou de fraturas vertebrais. Para pacientes com mieloma múltiplo, só foram avaliadas fraturas vertebrais, fraturas combinadas e hipercalcemia. Bifosfonados, quando comparados com placebo, reduziram significativamente as fraturas vertebrais mas não reduziram as fraturas combinadas (embora o estudo tenha falha no acompanhamento dos pacientes). Para hipercalcemia, os estudos mostraram significância na redução. Para pacientes com câncer de próstata, um ensaio clínico comparou zolendronato com placebo e houve redução significativa na fratura combinada no grupo tratado com 4 mg/mês. Estratificação por drogas: Pamidronato (ev) comparado com placebo, reduz o risco de fraturas não vertebrais, vertebrais e combinadas, a necessidade de radioterapia, cirurgia ortopédica e hipercalcemia, mas não de compressão da medula espinhal. Clodronato oral reduziu as fraturas vertebrais, não vertebrais e hipercalcemia. Em estudos com poucos pacientes houve redução da necessidade de radioterapia. Zolendronato (ev). Dois ensaios envolvendo 1416 pacientes compararam zolendronato com placebo. Houve redução significativa do risco de fraturas não vertebrais, vertebrais e combinadas, da necessidade de radioterapia e redução da hipercalcemia, mas não houve redução na necessidade de cirurgia ortopédica e compressão de raiz nervosa.

13 Zolendronato versus pamidronato (ev): Dois estudos envolvendo 1860 pacientes compararam as duas drogas. Não houve diferença significativa entre essas duas drogas na redução da morbidade para o esqueleto. Nenhum dos estudos mostrou diferença significativa na sobrevida entre pacientes tratados com bifosfonados ou controles. Os trabalhos mostraram diferenças significativas na qualidade de vida e performance status quando comparado o pamidronato e o placebo, após 9 meses de tratamento. Os mesmos resultados foram verificados quando comparado clodronato e placebo. Outros estudos não mostraram significância. Toxicidade: Em geral os bifosfonados são bem tolerados. Na adjuvância de pacientes com neoplasia maligna e sem evidência de metástase (por exames de imagem ou biópsia) e pacientes com Mieloma Múltiplo. Estudos avaliaram a utilização de bifosfonados na adjuvância em pacientes com câncer de mama, analisando o aparecimento de metástases. No grupo tratado houve menor possibilidade de desenvolver metástases e para aquelas pacientes que as desenvolveram, o número de metástases ósseas foi significativamente reduzido. O tempo para desenvolvimento de metástases ósseas foi maior no grupo tratado. Houve benefício na sobrevida do grupo tratado. Saarto encontrou um maior número de pacientes que morreram no grupo tratado. Tratamento de câncer avançado sem metástases ósseas. No estudo de Holten-Verzantvoort et al, utilizando pamidronato oral 300 mg, a sobrevida média aumentou no grupo tratado (de 19 versus 34 meses). O estudo teve 50% de perda. No estudo de Mardiak et al, com dois anos de tratamento com clodronato 1600 mg/dia, a sobrevida média foi de 7 anos. Com o tratamento a sobrevida foi de 59,4 meses e placebo 54,7 meses. Entretanto há uma

14 importante falha metodológica nesse trabalho, já que a sobrevida descrita é menor que a sobrevida global do estudo. Kanis et al trataram pacientes com câncer de mama avançado, com clodronato 1600 mg/dia e relataram sobrevida aumentada no grupo tratado. Embora a amostra fosse muito pequena, o número de pacientes com metástases ósseas foi similar, mas o número de metástases foi menor no grupo tratado. Não houve diferença na sobrevida. Em síntese, os resultados mostram que, com o tratamento com bifosfonados reduzem o número de metástases tanto na adjuvância quanto no câncer avançado. Porém essa diminuição tem pouca importância clínica. O efeito dos bifosfonados não se mantêm após suspensão do tratamento. Nenhum trabalho avaliou o zolendronato na adjuvância. Avaliação econômica: No Reino Unido, o custo do tratamento da hipercalcemia com pamidronato, etidronato ou clodronato é menor que o tratamento com calcitonina. Custos do tratamento da dor óssea: Pacientes que receberam 6 meses de tratamento com bifosfonados seguidos por seis meses sem tratamento, com diversos tipos de câncer, mostraram uma diminuição de 20 a 30% no score de dor utilizado. Para avaliação de custos foram incluídos hospitalização e necessidade de radioterapia. Os custos foram mais altos durante o período de tratamento.não há relatos com zolendronato. Custos na prevenção da morbidade sobre o esqueleto no mieloma múltiplo: Laako et al realizaram uma avaliação de custos para 156 pacientes com mieloma múltiplo recebendo 2400 mg de clodronato oral e 156 pacientes recebendo placebo. O resultado foi a prevenção de uma fratura por paciente. Houve redução de hospitalização, sem diferença significativa nos custos, o que pode ser explicado pelo fato da amostra ser pequena.

15 Outro estudo avaliou 207 pacientes, metade em uso de 1600 mg de clodronato e metade placebo. Os custos foram avaliados para hipercalcemia grave, fratura vertebral, fratura de quadril, de membro superior ou inferior. Dranitsaris conduziu um estudo de custo-benefício para os bifosfonados em câncer com a dose de 90 mg de pamidronato a cada 4 semanas, mostrando haver benefício moderado, apesar dos custos elevados. Os estudos econômicos sobre o controle da dor e da hipercalcemia são pouco controlados e as amostras são pequenas. Os estudos sobre morbidade sobre o esqueleto, apesar da heterogeneidade dos participantes, são de melhor qualidade e concluem a favor de uma economia associada à redução dos efeitos adversos. Custos da prevenção de eventos sobre o esqueleto para pacientes com câncer de mama: Os estudos partem da hipótese de que 84% das pacientes com câncer de mama e metástases ósseas vão evoluir para óbito em 4 anos. Este foi o tempo estimado para o cálculo de custo-efetividade. Estimou-se que para cada pacientes tratadas com bifosfonados, 179 episódios adversos sobre o esqueleto serão evitados 54 fraturas não vertebrais, 16 fraturas vertebrais, 34 episódios de hipercalcemia, 64 radioterapias e 12 cirurgias ortopédicas. Além disso, houve melhora da dor durante 3,2 meses, por paciente, em média. Embora não exista melhoria na qualidade de vida, o custo-efetividade foi demonstrado para os eventos acima. Análise de custos na prevenção dos efeitos mórbidos sobre o esqueleto no mieloma múltiplo: O modelo utilizado estima que 68% dos pacientes estarão mortos ao final do quarto ano de diagnóstico. O tratamento assumido foi de 90 mg de pamidronato até a morte. De cada pacientes tratados com

16 bifosfonados, 162 eventos adversos sobre o esqueleto foram evitados- 28 fraturas não vertebrais, 74 fraturas de vértebras, dois episódios de hipercalcemia, e 58 radioterapias. Além disso haverá redução da dor durante 4,1 meses, em média, por paciente. O modelo aponta para uma economia com o paciente. Prevenção; comparação entre câncer de mama e mieloma múltiplo. A sobrevida média é maior para o mieloma múltiplo do que para o câncer de mama metastático. Portanto, os primeiros estarão em tratamento por mais tempo, com custos mais elevados. A terapia com bifosfonados para pacientes com mieloma múltiplo é menos custo-efetiva que para pacientes com câncer de mama. Discussão dos resultados: Hipercalcemia Bifosfonados são a droga de escolha para o tratamento da hipercalcemia da malignidade. Setenta por cento dos pacientes retornaram à normocalcemia. Comparando pamidronato (90mg) com zolendronato (4 mg), 69,7% e 86,7% dos pacientes, respectivamente, retornaram à normocalcemia após 10 dias de tratamento. A duração da normocalcemia foi maior com o zolendronato 32 dias (com dose de 4 mg) a 43 dias (com dose de 8 mg) versus 18 dias com pamidronato. A experiência clínica mostra que episódios subseqüentes de hipercalcemia tornam-se cada vez mais difíceis de tratar. Existem relatos de pacientes resistentes a um tipo de bifosfonado que foi sensível a outro. Existe algum valor em se utilizar bifosfonados profilaticamente após o primeiro episódio de hipercalcemia. Riengerberg e Ritch mostraram que o etidronato 20 mg/kg/dia foi mais efetivo que placebo para prolongar o intervalo entre crises. A média para surgimento de uma nova crise foi de 29 dias no grupo tratado contra 11 dias no grupo placebo. Em um estudo similar, Schiller et al mostrou tempo médio de intervalo de 55 dias versus 28, mas as diferenças não foram estatisticamente significativas.

17 Kirstensen et al mostraram que a sobrevida em pacientes com câncer de mama foi menor no grupo sem tratamento para hipercalcemia. O período de normocalcemia não foi afetado por diferentes tipos de bifosfonados. Revisão sobre os eventos adversos sobre o esqueleto. Quando a terapia com bifosfonados deve ser iniciada? Qual droga deve ser utilizada? Qual a dose ótima? Por qual via deve ser administrada? Qual é o melhor regime terapêutico? A análise inicial mostra redução das fraturas vertebrais, não vertebrais e combinadas, das radioterapias e das crises de hipercalcemia em pacientes utilizando bifosfonados. Para pacientes que não utilizam os bifosfonados, há relato de risco de 65,3% para qualquer evento sobre o esqueleto e de 54,4% de hipercalcemia. O pamidronato mostrou-se estatisticamente significativo para um follow-up de um ano. Embora não seja relatada melhora na sobrevida, existe um atraso para o surgimento da primeira metástase óssea. A evidência é clara com o uso do pamidronato e zolendronato, mas não com o clodronato oral. Uma vez que se posterga o aparecimento do primeiro episódio mórbido sobre o esqueleto e a sobrevida se mantêm a mesma, há um ganho em termos de custos. O tempo mínimo de tratamento para algum benefício é de seis meses. Não é apropriado tratar pacientes com metástases ósseas com prognóstico de sobrevida menor que esse. Os dados mostram que há necessidade de se tratar por, pelo menos, seis meses para se obter algum benefício sobre eventos adversos sobre os ossos ou redução da dor. O NNT para diminuir a dor, com tratamento de 6 meses, é de 1 para 6 pacientes. O máximo de resposta ocorre após 4 semanas de tratamento. A redução da necessidade de radioterapia é significativa após 6 meses. Não houve diferença na redução de fraturas vertebrais, não vertebrais e radioterapia quando comparados zolendronato e pamidronato. Ambos são igualmente efetivos.

18 A utilização venosa é a que apresenta uma biodisponibilidade maior que a oral. Diel et al compararam o uso oral contínuo de clodronato (2-4 g/dia) com terapia com intervalo de 3 semanas de clodronato endovenoso (900 mg) ou pamidronato endovenoso (60 mg) por um período de 18 meses. Foi demonstrada uma redução no número de pacientes com fraturas vertebrais no grupo com clodronato oral comparado com o esquema intravenoso de clodronato ou pamidronato. A conclusão é que o uso contínuo é mais efetivo que a terapia com intervalos, embora os dados não tenham apresentado significância estatística. Tumores diferentes podem induzir reabsorção óssea diferente. Novos marcadores para perda óssea podem ajudar a individualizar os tratamentos, levando a melhores indicações em termos de custo-efetividade. Alguns pacientes mostram resistência aos bifosfonados. Cerca de 16% dos pacientes co Paget foram resistentes ao pamidronato, segundo trabalho de Joshua et al, mas a maioria respondeu ao alendronato. Os bifosfonados não têm impacto sobre a sobrevida dos pacientes com câncer de mama ou mieloma múltiplo. Entretanto, levam a uma clara melhoria da qualidade de vida. Geralmente são bem tolerados com baixa incidência de efeitos colaterais graves. Pacientes acompanhados em uso de pamidronato ou zolendronato, por um período médio de 3,6 anos, não apresentaram efeitos adversos importantes de toxicidade (6). A maior parte dos trabalhos mostrando impacto sobre os eventos mórbidos sobre o esqueleto foi realizada para câncer de mama e mieloma múltiplo. Um estudo de Murphy comparou zolendronato e placebo no câncer de próstata, mostrando uma redução significativa de fraturas combinadas e uma redução na necessidade de radioterapia. Também um trabalho com clodronato oral e placebo em câncer de próstata mostrou que o tratamento atrasa o aparecimento de morbidades sobre o esqueleto.

19 O tratamento deve ter início assim que diagnosticada a metástase óssea para prevenir maiores morbidades. Os bifosfonados têm melhor efeito para prevenir o dano sobre o osso que para repara-lo. Revisão adjuvância Embora os estudos sejam poucos, existem evidências de redução do número de pacientes que desenvolveram metástases. O benefício parece que não se mantêm com a suspensão do tratamento. Os bifosfonados reduzem o número de metástases em pacientes com câncer de mama inicial ou metastático, mas o significado clínico desse achado não está claro. A redução no número de metástases não reduz, clinicamente, sua morbidade. A melhoria da sobrevida foi demonstrada em dois estudos com pacientes com câncer de mama operáveis, mas não é vista em tumores mais avançados. As evidências mostram que, quanto mais precocemente se introduz a terapêutica com bifosfonados, melhor é sua efetividade e mais tempo eles têm que ser usados. A principal questão é identificar subgrupos de pacientes com câncer de mama que mais se beneficiem com o tratamento adjuvante. A quimioterapia adjuvante tem impacto sobre o tumor a nível locoregional e sobre tecidos moles, mas não reduz a incidência de metástases ósseas ou viscerais. O uso de tamoxifeno demonstrou uma redução na incidência de metástases, inclusive ósseas, em alguns pacientes. São necessárias novas modalidades de tratamento para limitar o desenvolvimento e extensão das metástases ósseas já que elas acometem 25% das pacientes com câncer de mama. Há indicadores prognósticos para se determinar as pacientes de maior risco para acometimento ósseo linfonodo positivo aumenta o risco. O número de linfonodos acometidos aumenta o risco, quatro ou mais linfonodos acometidos estão correlacionados com uma prevalência de metástases de 14,9% em 2 anos e 40,8% em 10 anos. Tumores grandes, com receptor de estrogênio positivo, também aumentam o risco de acometimento ósseo. Os

20 tumores com receptor de estrogênio negativo apresentam metástases mais cedo. Pacientes com acometimento rápido de tecidos moles têm maior chance de desenvolver metástases ósseas. A presença de micrometástases em medula óssea para pacientes com linfonodos negativos também é fator de risco. Avaliação econômica Custo e custo-efetividade para pacientes em uso de bifosfonados com doença metastática. Custo efetividade no tratamento da hipercalcemia: A estratégia de maior custo é o zolendronato 4 mg, mas também é a estratégia de maior benefício. O zolendronato(4mg) e pamidronato(90 mg) representam, de longe, as estratégias mais custo-efetivas dentre as tantas para o tratamento da hipercalcemia. Essas conclusões, entretanto, devem ser vistas com cautela, uma vez que os estudos em que se baseiam apresentam amostras pequenas, com diferentes critérios de inclusão de pacientes. Os estudos relatam tempo médio até o aparecimento do evento adverso sobre o esqueleto e o período consolidado dos estudos pode apenas ser aproximado. Os resultados que avaliam internação hospitalar, quando se considera permanência hospitalar de menos de 7 dias como base para análise, mostram que o pamidronato (90 mg) passa a ser a droga mais custo-efetiva. Custo efetividade na prevenção de eventos adversos sobre o esqueleto: O modelo de Maekov foi construído para estimar o custo incremental associado à terapêutica preventiva com bifosfonados, para pacientes com câncer de mama metastático e para pacientes com mieloma múltiplo. Estimou-se que a prevenção de evento adverso para pacientes com mieloma múltiplo é menos custo efetiva que a prevenção em pacientes com câncer de mama metastático.

21 O tratamento da hipercalcemia é menos custo-efetivo porque parece aumentar a permanência hospitalar. As drogas com efeito cumulativo que promovem normocalcemia por mais tempo, são mais custo-efetivas. Conclusões do trabalho de revisão Para hipercalcemia: Bifosfonados normalizam o cálcio sérico em mais de 70% dos pacientes com hipercalcemia devido a neoplasia maligna. O período médio de manutenção da normocalcemia varia entre 2 a 6 dias com qualquer bifosfonado. Existe um efeito de dose para normalização do cálcio sérico, a elevação da dose adia o retorno da hipercalcemia. O pamidronato dobra o tempo para recidiva quando comparado ao clodronato e etidronato. O zolendronato, mais potente, quando comparado ao pamidronato, aumenta ainda mais o período até a recidiva. Para morbidade sobre o esqueleto: Os bifosfonados reduzem os eventos adversos sobre o esqueleto. Para efeitos analgésicos, o resultado é obtido em menos de um mês de tratamento. Há diminuição da necessidade de radioterapia com o tratamento de aproximadamente 6 meses e um efeito de redução da necessidade de cirurgia ortopédica com 24 meses de tratamento. A prevenção da fratura vertebral em pacientes com mieloma múltiplo é altamente significativa, mas não no câncer de mama. Os bifosfonados não previnem hipercalcemia em pacientes com mieloma múltiplo. Quando se processa análise separada das drogas, o pamidronato tem efeito benéfico significativo sobre todos os desfechos analisados, exceto as compressões sobre a medula espinhal. O zolendronato é similar ao pamidronato mas não reduz a necessidade de cirurgia ortopédica. Os dados são menos claros com referência ao clodronato.

22 Quanto à via de administração, a endovenosa é mais efetiva. A comparação com a via oral é mais difícil porque são poucos trabalhos com avaliação dessa via.(1) Uso de bifosfonados para alívio da dor, secundária à metástases ósseas Artigo de Revisão Cochrane Os bifosfonados fazem parte da terapia padrão para hipercalcemia e na prevenção de eventos sobre o esqueleto em alguns tipos de câncer. Entretanto, sua ação para alívio da dor em pacientes com metástases ósseas permanece incerto. A revisão visa determinar a efetividade dos bifosfonados no alívio da dor decorrente da metástase óssea. Nessa revisão foram incluídos 30 ensaios randomizados (21 com mascaramento, 4 ensaios abertos e 5 com controle ativo, nesses últimos foi avaliada a relação dose-resposta), num total de 3682 pacientes, sendo 2096 no grupo tratado e 1586 no grupo placebo. Somente estudos em que o nível da dor foi relatado pelos pacientes foram incluídos. Os trabalhos incluíam a administração de bifosfonados orais ou injetáveis. Os controles poderiam estar usando placebos ou outras estratégias para o tratamento da dor, como analgésicos ou radioterapia. Estudos envolvendo diferentes dosagens de bifosfonados foram incluídos. O uso de quimioterapia concomitante não foi critério de exclusão se ambos os grupos do estudo estivessem usando a quimioterapia simultaneamente. Os desfechos pesquisados foram: - desfecho primário proporção de pacientes com alívio da dor; - desfechos secundários: o média ou mediana do score de dor (esse item precisa ser interpretado com cuidado pois pode haver diferença estatisticamente significativa no score de dor, sem, porém, apresentar relevância clínica); o efeitos adversos da droga; o qualidade de vida;

23 o outras medidas para tratamento da dor (para essa análise foi avaliada a proporção de pacientes que pode reduzir o uso de analgésicos e a média ou mediana de analgésicos consumidos). Dos estudos selecionados para revisão, em 9 o sítio primário era câncer de mama, em 4 próstata, em 7 mieloma múltiplo e em 10 estudos os autores incluíram pacientes com vários tipos de câncer, apresentando geralmente doença em estágio avançado. Os estudos incluíram diferentes tipos de bifosfonados 3 estudos com etidronato (oral ou injetável), 12 estudos com pamidronato (oral ou injetável) e clodronato (oral ou injetável) em 15 estudos. Os pacientes estavam em uso tanto de alguma forma de hormonioterapia quanto de quimioterapia em 22 dos 30 estudos. Em 8 ensaios onde não há referência de cointervenções, em 7 os pacientes apresentavam câncer avançado com falha de terapêutica sistêmica. Os estudos incluíam pacientes em vários estágios da doença. A expectativa de vida variou entre mais de um mês ou mais de um ano. O status performance também foi avaliado. O nível da dor foi avaliado utilizando-se várias ferramentas. Resultados: Para alívio da dor (8 estudos), os dados mostram benefícios para o grupo tratado com um NNT de 11 em 4 semanas de tratamento e de 7 em 12 semanas de tratamento. Quanto às reações adversas, o NNH (Number Needed to Harm) foi de 16. Náusea e vômito foram relatados em 24 estudos sem maiores repercussões. Um estudo demonstrou uma discreta melhoria na qualidade de vida no grupo tratado após 4 semanas. Quando foi avaliado o alívio da dor após 12 semanas de tratamento, correlacionado ao tipo de câncer, a proporção de pacientes com alívio foi a seguinte: - Câncer de mama OR 1,83 (CI 95% 1,11-3,04) - Câncer de próstata OR 1,81 (CI 95% 0,82-4,02) - Câncer de qualquer sítio primário OR 8,47 (CI 95% 2,69 27)

24 - Mieloma múltiplo OR 3,54 (CI 95% 1,08 11,4) (somente 1 estudo) O pequeno número de trabalhos em cada subgrupo limitou a possibilidade de definir qual o bifosfonado mais efetivo e sua efetividade em diversos tipos de câncer. A conclusão é que existem evidências para suportar a efetividade dos bifosfonados em proporcionar alívio da dor em pacientes com metástases ósseas, OR 2,37 (CI 95% 1,61 3,5). Não há evidência suficiente para recomendar bifosfonado com efeito imediato, como primeira linha, nem para definir qual o melhor bifosfonado para o tratamento em cada tipo de neoplasia maligna. Não havia dados suficientes para calcular o impacto por tipo de droga, via de administração e respostas para diferentes tipos de câncer. Os bifosfonados devem ser considerados quando analgésicos e/ou radioterapia forem inadequados no manejo da dor da metástase óssea. O uso de analgésicos continuará a ser uma parte importante do manejo da dor decorrente da metástase óssea, assim como a radioterapia. Segundo McQuay, em 1997, o NNT para o efetivo alívio da dor com radioterapia é de 3,6 (CI 95% 3,2 3,9), para, pelo menos, 50% da dor, com duração do efeito médio de 12 semanas. Para pacientes com metástases difusas, especialmente onde os analgésicos ou radioterapia não aliviam a dor ou são contraindicados, o uso dos bifosfonados é uma alternativa justificável. Portanto, os bifosfonados não são a primeira linha para o tratamento da dor. Também não existem dados para selecionar os pacientes que mais se beneficiem com o tratamento com bifosfonados.(2) - Ensaios clínicos randomizados - Avaliação do zolendronato para metástases ósseas em pacientes com câncer de pulmão metastático.

25 Estima-se que 30 a 65% dos pacientes de pulmão metastático vão desenvolver metástases ósseas e a média de sobrevida para pacientes com metástases ósseas é de 6 meses. As metástases causam considerável morbidade com dor, fraturas patológicas, compressão de medula espinhal e hipercalcemia da malignidade. Os bifosfonados foram extensamente estudados no tratamento da hipercalcemia decorrente de neoplasias malignas e na prevenção e paliação de complicações esqueléticas em câncer de mama e mieloma múltiplo. Esse estudo avalia a ação do zolendronato em pacientes com câncer de pulmão. O zolendronato mostrou-se tão ativo e bem tolerado quanto o pamidronato no tratamento de metástases do câncer de mama e mieloma múltiplo. Também demonstrou atividade no tratamento de metástases em pacientes com câncer de mama avançado. A avaliação do ácido zolendrônico no tratamento de metástases ósseas em câncer de pulmão foi, pela primeira vez, avaliada em estudo controlado de zolendronato versus placebo. Foram selecionados pacientes adultos (> 18 anos) com metástases ósseas, exceto mama e próstata. Todos os pacientes tinham pelo menos um sítio de metástase óssea e o status performance era 2. Foram excluídos pacientes com metástase em fígado, com bilirrubina total maior que 2,5 mg/dl ou creatinina > 3,0 mg/dl ou metástases cerebrais sintomáticas. Foram excluídos também os pacientes que tivessem tomado bifosfonados por um período menor que 30 dias, ou apresentassem doença cardiovascular com hipertensão refratária ou gravidez. Tratamento os pacientes foram randomizados para tratamento com placebo ou zolendronato (4 e 8 mg) a cada 3 semanas, por 9 meses. Os pacientes que recebiam 8 mg passaram, durante o estudo, para receber uma dose de 4 mg. Todos os pacientes receberam suplemento de cálcio e vitamina D. Foi incluído um total de 773 pacientes com lesões osteolíticas, osteoblásticas ou mistas dos ossos, decorrentes de neoplasias de tumores

26 sólidos exceto mama e próstata. Dentre os pacientes tratados, 266 pacientes receberam 8/4 mg de ácido zolendrônico, 257 receberam 4 mg e ácido zolendrônico e 250 receberam placebo. Aproximadamente 25% dos pacientes completaram os 9 meses de estudo. O tratamento durou, em média, 4 meses. A perda de 75% ocorreu devido a 27% de morte, 19% por efeitos adversos com dose de 4 mg e 25% com dose de 8/4 mg. Cerca de 15% dos pacientes retiraram o consentimento e 6% dos pacientes se retiraram por eficácia insuficiente. Aproximadamente 80% dos pacientes estavam recebendo quimioterapia concomitante. O desfecho primário estudado evento sobre o esqueleto não atingiu significância estatística na comparação entre 4 mg de zolendronato versus placebo (p=0,127), mas foi estatisticamente significativo para a dose de 8/4 mg versus placebo (p=0,023). Entretanto, quando se inclui a hipercalcemia decorrente da neoplasia como evento a ser analisado, o ácido zolendrônico na dose de 4 mg reduz os eventos adversos sobre o esqueleto, com um p=0.039, na dose de 8/4mg com um p=0,006. Os eventos adversos mais comuns foram a necessidade de radioterapia e fratura patológica. Nenhum paciente tratado com 4 mg de ácido zolendrônico desenvolveu hipercalcemia devido à neoplasia, no grupo 8/4 houve uma queda importante com p=0,044 para hipercalcemia, fratura patológica p=0,003 e fratura vertebral p=0,004. O ácido zolendrônico também prolongou o tempo médio para o primeiro evento adverso sobre o esqueleto por mais de dois meses, quando comparado com placebo. O tempo para a primeira fratura patológica foi significativamente maior no grupo de 4 mg comparado com placebo. Também o tempo para a primeira fratura vertebral e a necessidade de radioterapia foi maior no grupo 4 mg. A sobrevida dos pacientes no estudo foi baixa em média 6 meses, portanto, o primeiro episódio de morbidade sobre o esqueleto incluiu o óbito. O primeiro evento no grupo tratado com 4 mg ocorreu com 136 dias

27 versus 93 dias para o grupo placebo. A análise foi similar para o grupo 8/4 mg de ácido zolendrônico. A progressão da doença metastática foi mais lenta no grupo tratado. Os marcadores de metabolismo ósseo decaíram no grupo tratado. O tempo de progressão e sobrevida global não foi afetado pelo tratamento. A dor foi menor no grupo tratado. Não há evidência de que a dose de 8 mg seja mais efetiva que a dose de 4 mg. (3) Não houve comparação entre pamidronato e zolendronato. Avaliação econômica da prevenção de eventos adversos sobre o esqueleto, comparando zolendronato versus pamidronato para pacientes com câncer de mama ou mieloma múltiplo. Os bifosfonados, embora não aumentem a sobrevida, reduzem significativamente a dor e melhoram a qualidade de vida. A utilização dos bifosfonados de terceira geração foi testada em um ensaio randomizado comparando a eficácia e segurança de 4 e 8 de ácido zolendrônico com 90 mg de pamidronato em pacientes com câncer de mama avançado que apresentassem lesões osteolíticas ou mistas de metástases ósseas e em pacientes com mieloma múltiplo. O ensaio envolveu 1648 pacientes com câncer de mama estádio IV ou mieloma múltiplo estádio III, associado a metástases ósseas. Os pacientes foram randomizados para receber 4 ou 8 mg de ácido zolendrônico ou 90 mg de pamidronato a cada 3 ou 4 semanas por 12 meses, com última avaliação aos 13 meses. Os pacientes que recebiam 8 mg de ácido zolendrônico tiveram a dosagem modificada para 4 mg. A análise econômica foi feita com 1116 pacientes, 561 dos quais utilizando 4 mg de ácido zolendrônico e 555 utilizando 90 mg de pamidronato. Foram avaliadas as admissões hospitalares durante o período, a permanência hospitalar, o tipo de acomodação (CTI, unidade de oncologia, unidade de reabilitação, apartamento ou outras unidades médicas), o

28 número de consultas e o número de especialistas, além do número e tipo de tratamento ou procedimento a que os pacientes foram submetidos. Para pacientes externos, o número de visitas, quimioterapia, radioterapia e o número e tipo de exame de imagem e as medicações concomitantemente utilizadas. Todos os gastos foram convertidos em dólares americanos para comparação. Despesas com transporte e outros custos não foram avaliados. Pacientes externos Foram incluídas as consultas médicas, exames de imagem, tratamentos com radioterapia e quimioterapia e outros como medicações administradas em instituições médicas, além de fisioterapia. Como quimioterapia concomitante foi assumido o tratamento padrão para uma superfície corporal de 1,65 m² à base de 500 mg/m² de fluorouracil, 50 mg/m² de doxorrubicina e 500 mg/m² de ciclofosfamida. Os bifosfonados foram utilizados com intervalo médio de 3 a 4 semanas. Custos com vitamina D e suplemento de cálcio não foram computados porque ambos os grupos os utilizavam simultaneamente, aproximadamente nas mesmas quantidades. Resultados: Estudos anteriores haviam definido a equivalência na eficácia do ácido zolendrônico e pamidronato, nas doses utilizadas nesse estudo. Do grupo zolendronato, 44% dos pacientes apresentou algum evento adverso sobre o esqueleto versus 46% do grupo pamidronato (p=0,461). Não houve diferença estatística no tempo para o primeiro evento adverso sobre o esqueleto ou nas taxas globais de morbidade para ambos os grupos. Entretanto, no grupo tratado com zolendronato houve significância estatística na necessidade de radioterapia para dor óssea dos pacientes. Para pacientes com mieloma múltiplo, o risco de desenvolver eventos adversos sobre o esqueleto não foi estatisticamente significativo entre os dois grupos. Nos pacientes com câncer de mama, o ácido zolendrônico

29 reduziu o risco de desenvolver eventos adversos sobre o esqueleto em 20% quando comparado ao pamidronato (p=0,025). Não houve melhora na sobrevida dos pacientes com o tratamento com bifosfonados. A medicação é, via de regra, bem tolerada e apresenta baixa toxicidade. Revisão na adjuvância: Em pacientes com câncer de mama primário, operável, o clodronato reduz significativamente o número de pacientes que desenvolve metástase óssea. O benefício observado durante o período de tratamento não se mantêm com a descontinuidade do tratamento. Dois ensaios clínicos mostram incremento na sobrevida. Mais estudos precisam ser feitos para avaliar os resultados em pacientes com câncer de mama avançado, mas sem metástases ósseas. Avaliação econômica: Com base nas melhores evidências disponíveis, o uso do bifosfonado tanto no tratamento da hipercalcemia e particularmente na prevenção de eventos mórbidos sobre o esqueleto é custo-efetiva. Entretanto, há muitos pontos frágeis na avaliação dos custos e do custo-efetividade. Especialmente há pouca ou nenhuma informação sobre a permanência hospitalar para pacientes em tratamento de hipercalcemia ou o gasto da comunidade na atenção ao paciente com fratura. Os custos com pacientes internados por hipercalcemia foram semelhantes para tratamento com 4 mg de ácido zolendrônico e 90 mg de pamidronato. Os custos com atendimentos hospitalares também foram semelhantes ao longo do período de pesquisa. Somando-se todos os gastos, o custo médio do grupo ácido zolendrônico foi discretamente maior que o do grupo pamidronato. Quando excluído o custo do medicamento de estudo, não houve diferença entre os gastos de ambos os grupos. Conclusão: Os dois tratamentos mostraram similaridade clínica. Quando comparados os custos, o zolendronato mostrou um custo adicional. Nos pacientes com

30 câncer de mama metastático, o custo maior do zolendronato foi compensado pela diminuição de gastos com outras áreas, o que é reforçado por uma recente análise de 25 meses de follow up que mostra benefícios adicionais para pacientes com câncer de mama tratadas com zolendronato. (4) Hipercalcemia no câncer A detecção da hipercalcemia é um fator indicativo de mau prognóstico no paciente com câncer. Aproximadamente 50% dos pacientes morrem no prazo de 30 dias. A hipercalcemia pode ser classificada em 4 tipos: - Hipercalcemia associada a lesões osteolíticas (reabsorção óssea por osteoclastos) - Hipercalcemia da malignidade causada por secreção sistêmica de uma proteína relacionada ao paratormônio pela neoplasia maligna que causa aumento da reabsorção óssea e leva à retenção renal de cálcio. - Hipercalcemia resultante da hipersecreção de uma forma ativa de vitamina D, pelo tumor, que causa elevação da atividade dos osteoclastos e aumento da absorção intestinal de cálcio. - Hipercalcemia devido à secreção ectópica de PTH. Quando detectada, a hipercalcemia tem que ser imediatamente tratada, uma vez que a elevação de cálcio sérico provoca comprometimento neurológico e renal. As medidas gerais suportivas para o tratamento da hipercalcemia são a remoção de cálcio da dieta parenteral, suspensão do uso de suplementos em dietas orais e enterais, suspensão da medicação que pode levar a hipercalcemia como o lítio, clacitrol, vitamina D e tiazídicos, mobilização do paciente se possível, suspensão do uso de sedativos, inclusive analgésicos. Geralmente o paciente está desidratado como resultado da insuficiência renal aguda, induzida pela hipercalcemia e pela queda da ingestão oral

31 devido à anorexia, náusea e vômitos. Portanto, a reposição volêmica deve ser vigorosa e iniciada precocemente. A medicação a ser utilizada são os bifosfonatos, já estudados, que são os agentes mais efetivos para a hipercalcemia da malignidade. Para esse fim o FDA aprovou o pamidronato e o zolendronato. A resposta aos bifosfonados requer 2 a 4 dias. Aproximadamente 60 a 90% dos pacientes atingem a normocalcemia entre 4 a 7 dias e a resposta permanece por uma a três semanas. Há similaridade na efetividade dos dois bifosfonados. As diferenças (zolendronato é mais potente) carecem de importância clínica, portanto a escolha pode recair na questão do custo. Existem algumas alternativas para os pacientes que apresentarem efeitos adversos com os bifosfonados: glicocorticóides, calcitonina, mithramicina, nitrato de galium e até diálise.(5) Bifosfonados em câncer de próstata Os bifosfonados são o tratamento de escolha para lesões líticas ósseas, associadas ao câncer de mama. Já o câncer de próstata provoca predominantemente lesões blásticas. O ácido zolendrônico, que é 2 a 3 vezes mais potente que o pamidronato, teve sua eficácia demonstrada tanto em lesões líticas como em blásticas. Foi realizado um estudo comparando 4 mg de ácido zolendrônico com 90 mg de pamidronato, em 767 pacientes com câncer de mama e metástases ósseas. O zolendronato foi tão efetivo quanto o pamidronato. Posteriormente o ácido zolendrônico (4 mg) foi comparado a placebo em um ensaio clínico envolvendo 422 homens com câncer de próstata metastático, hormônio-refratário. O ácido zolendrônico demonstrou uma vantagem significativa sobre o placebo, com mediana de tempo de primeiro evento adverso sobre o esqueleto de 321 dias para placebo, e mediana para o grupo tratado não alcançada, p=0,011. A proporção de pacientes

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