A DOENÇA PERIODONTAL COMO FATOR DE RISCO PARA AS DOENÇAS CARDIOVASCULARES PERIODONTAL DISEASE AS FACTOR OF RISK TO THE CARDIOVASCULAR DISEASE RESUMO

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1 REVISÃO DE LITERATURA/ Review Article A DOENÇA PERIODONTAL COMO FATOR DE RISCO PARA AS DOENÇAS CARDIOVASCULARES PERIODONTAL DISEASE AS FACTOR OF RISK TO THE CARDIOVASCULAR DISEASE Emmanuel Luiz Bezerra de Souza * João Carlos Amorim Lopes ** Alfredo de Aquino Gaspar Junior *** Keilla Lins de Macedo e Silva **** André Ricardo de Souza e Silva **** Edjane Ferreira da Silva ***** Gabriela da Silveira Gaspar ***** RESUMO O presente trabalho teve por objetivo estudar, por meio da revisão da literatura, a relação entre as doenças periodontais como fator de risco para as doenças cardiovasculares. Ficou claro que a doença periodontal parece ter um papel importante como fator do risco para o aparecimento de algumas doenças sistêmicas, entre elas as alterações cardiovasculares. Esta relação baseia-se principalmente pela invasão dos microrganismos periodontopatogênicos na corrente sangüínea por meio dos tecidos periodontais inflamados, os quais podem desencadear tromboses ou isquemias cardíacas. UNITERMOS: Medicina Periodontal; Doença Periodontal; Doença Cardiovascular. Endereço Para Correspondência: Av. Belmino Correia Nº 27/102 Centro. Camaragibe-PE - Fone: (81) ghengivite@hotmail.com ABSTRACT The present work had for objective to study, by means of the revision of literature, the relation enters the periodontal illnesses as factor of risk for the cardiovascular illnesses. It was clearly that the periodontal illness seems to have an important paper as factor of the risk for the appearance of some systemic illnesses, between them the cardiovascular alterations. This relation is based mainly for the invasion of the periodontopatogenics microrganisms in the blood circulation through the inflamed periodontal tissues, that can become tromboses or cardiac disease. UNITERMS Periodontal Medicine; Periodontal disease; Cardiac disease. INTRODUÇÃO * Especialista em Periodontia. ** Coordenador do Curso de Especialização em Periodontia do HGeR/ABOMI *** Professor da Universidade Federal de Pernambuco **** Cirurgiões-Dentistas **** Acadêmicas de Odontologia Em estudo recente, DIAS (2002) 6 apontou a condição bucal, principalmente a Doença Periodontal, como um dos principais fatores de risco às doenças cardíacas, talvez até mais importante que o fumo. As doenças periodontais são infecções crônicas associadas a microorganismos anaeróbicos que resultam em aprofundamento patológico do sulco gengival por meio de migração apical do epitélio juncional, destruição do ligamento periodontal e osso alveolar. A etiologia primária se deve à presença da placa bacteriana (biofilme) que se acumula nos tecidos dentários. Essa placa bacteriana produz endotoxinas

2 (lipopolissacarídeos) e induz formação de citocinas (Tromboxano A2, Interleucina 1ß, Interleucina 6 e Fator de Necrose Tumoral), além das Proteínas C- Reativas, as quais são produzidas como respostas imediatas do organismos à qualquer tipo de agressão, iniciando-se assim o processo inflamatório. Já a Aterosclerose é definida como uma doença progressiva que afeta músculos e artérias. A lesão avançada é denominada de ateroma, formada por placas focais íntimas com um centro necrótico contendo células lisadas, cristais de colesterol, células carregadoras de lipídios e proteínas plasmáticas de superfície tais como fibrinogênio e a fibrina 1, células musculares lisas hipertróficas, macrófagos e linfócitos T. A presença do ateroma deixa o paciente propenso a tromboses devido a área associada a ele servir de substrato para aumentar a agregação plaquetária e a formação de trombos, diminuindo assim a luz dos vasos sangüíneos. Os mecanismos que ligam as doenças cardiovasculares e periodontal ainda não são totalmente esclarecidos. As pesquisas têm sugerido que fatores genéticos e ambientais podem estar envolvidos nesta associação. O aumento do número de bactérias periodontais no interior do epitélio juncional pode resultar na penetração de bactérias e seus produtos nos tecidos gengivais, provocando uma resposta inflamatória com produção de mediadores inflamatórios, aumento do número de células sangüíneas brancas entre outras reações. A presença de bactérias periodontais expôem o hospedeiro a uma variedade de eventos nocivos os quais podem predispor à diversas enfermidades cardiovasculares. Esses podem ser traduzidos como alterações na integridade endotelial, em função das endotoxinas, bacteremias, metabolismo das proteínas plasmáticas, coagulação sangüínea além das alterações relacionadas às plaquetas como no caso do Streptococcus sanguis, promovendo agregação plaquetária. No presente trabalho, a literatura científica que aborda esse tema foi revisada, a fim de tentar relacionar os mecanismos pelo qual a associação entre as doenças periodontais e cardiovasculares pode causar danos à saúde. REVISÃO DA LITERATURA BUHLIN, et al. (2002) 4, com a finalidade de avaliar a relação entre saúde bucal e doenças cardiovasculares numa população de suecos, distribuíram questionários com 52 perguntas. Entre algumas das perguntas havia hábito de saúde bucal, doenças cardiovasculares e nível sócioeconômico. O questionário foi respondido por 2839 (entre 20 e 84 anos) dentre eles 1577 tinham 41 anos ou mais. Só foram aproveitados os indivíduos com mais de 41 anos de idade, pois os mais jovens não apresentavam ou apresentavam poucos indícios de Doenças cardiovasculares. Os autores encontraram uma significante associação entre sítios sangrantes e presença de dentaduras com doença cardiovascular. Porém, não encontraram relação entre mobilidade dentária ou profundidade de sondagem com enfermidades cardiovasculares. PAUNIO, et al. (2002) 14 realizaram um estudo com 1384 homens com idades entre 45 e 64 anos de idade, onde se observou a relação entre o número total de dentes e o desenvolvimento de doenças cardiovasculares. O número de dentes mostrou ser um fator de risco tão importante ou mais que o fumo para as doenças cardiovasculares, mostrando que existe uma forte relação entre as infecções bucais (representadas pelo número de dentes perdidos) e a ocorrência de doenças cardíacas isquêmicas. DIAS (2002) 6 examinou 61 pacientes, entre 31 e 82 anos, que foram submetidos a angioplastia, a fim de investigar se havia ou não presença de patógenos periodontais em pacientes com doença aterosclerótica coronariana obstrutiva. Fez-se cultura de microrganismos presentes nos cateteres-balão usados nas angioplastias. Foram usadas ainda técnicas laboratoriais como níveis plasmáticos de Interleucina-6 (IL-6) e níveis de Proteína C-reativa (PCR). Realizouse cultura microbiológica dos 61 cateteres-balão; foi coletado sangue intracoronariano e periférico, para análise dos níveis de IL-6 e PCR e ainda foram feitas 20 amostras de placa bacteriana intra-oral de cada paciente. O estudo constatou que 37,7% dos cateteresbalão tinham pelo menos um dos patógenos periodontais, principalmente o Porphyromonas gingivalis. Também foram constatados altos níveis de IL-6 e PCR em ambas as amostras de sangue coletadas. Os resultados apresentados sugerem que múltiplos agentes infecciosos, entre eles os patógenos periodontais, podem ter um papel relevante na etiologia dos ateromas. PERSSON, et al. (2002) 15 analisaram radiografias panorâmicas de 1064 pacientes com idades entre 60 e 75 anos a fim de estudar condição periodontal e possíveis calcificações carotídeas. Foram avaliadas por meio de radiografias perdas ósseas verticais, lesões de furca e calcificações na carótida. Ficou demonstrado que 48,5% dos pacientes tinhas doença periodontal e 18,6% tinham calcificação da carótida. Os autores ressaltam que as radiografias panorâmicas podem fornecer informações valiosas sobre ambas as condições. Os autores concluíram que a perda óssea alveolar avaliada nestas incidências esta fortemente associada com as doenças cardiovasculares. JOSHIPUARA, et al. (2003) 10 estudaram a doença periodontal e perda dentária como fator de risco de Acidente Vascular Cerebral (AVC) isquêmico. Participaram deste estudo homens com saúde cardiovascular e sistêmica. Várias variáveis foram ajustadas, como idade, quantidade de cigarros consumidos, obesidade, etilismo, prática de exercícios, histórico familiar da doença cardiovascular, uso do multivitamínicos, uso da vitamina E, profissão,

3 hipertensão, hipercolesterolemia, sexo e condições socioeconômicas. Foram encontrados 349 AVC`s isquêmicos durante o período de avaliação. Os homens com até 24 dentes tinham risco elevado, se comparados com homens com mais de 25 dentes. Os resultados sugerem que a doença periodontal assim como o edentulismo podem esta associados com o risco aumentado do AVC isquêmico. ANGELI, et al. (2003) 3 estudaram a relação entre Doença periodontal crônica e a massa do ventrículo esquerdo relacionada com hipertensão. 104 pacientes que não faziam tratamento para hipertensão foram submetidos a avaliações clínicas tais como Eletrocardiograma (ECG), testes laboratoriais e índices periodontais. Os pesquisadores sugeriram que existe uma associação direta entre a severidade da doença periodontal e a massa do ventrículo esquerdo desses pacientes. SEYMOUR, et al. (2003) 18 relacionaram três sinais das doenças cardiovasculares com as periodontopatias; efeito de drogas cardiovasculares no periodonto; risco de endocardite proveniente de tratamento periodontal e relação entre doença periodontal e doença das artérias coronárias. Os autores concluíram que os bloqueadores dos canais de cálcio e bloqueadores beta-adrenérgicos causam crescimento gengival e desmineralização dentária. Esta evidência sugere que suspender a terapia anticoagulante antes dos procedimentos peridontais está expondo mais os pacientes a desordens tromboembólicas comparados ao risco do sangramento prolongado. A relação entre procedimentos odontológicos e a endocardite não pode ser confirmada. As bacteremias causadas pela higiene bucal são mais danosas do que as bacteremias causadas por procedimentos periodontais isolados, sendo a eficácia da profilaxia antibiótica difícil de ser provada ou comprovada. Segundo os autores, a relação entre doença periodontal e doenças das artérias coronárias ainda precisa de maior embasamento científico antes de se afirmar qualquer coisa. LAGERVALL, JANSSON & BERGSTRÖ (2003) 11 tentaram observar nesse estudo retrospectivo, a associação entre severidade de doença periodontal e possíveis desordens sistêmicas. Foram analisados 1006 prontuários de pacientes que seriam submetidos a tratamento periodontal buscando relacionar a relação entre presença de desordens sistêmicas, número de dentes remanescentes e bolsas periodontais com 5mm ou mais de profundidade. Após terem sido estabelecidos dados/variáveis como: sexo, idade,hábito de fumar, os autores puderam observar que o número de dentes remanescentes estava diretamente associados à presença ou não da Diabete e das doenças reumáticas, e concluíram que a presença de Doença periodontal está fortemente associada à presença de desordens sistêmicas. AJWANI, et al. (2003) 1 estudaram durante 10 anos a relação entre edentulismo e doença periodontal com aumento dos níveis de Proteína C-reativa (PCR). Em 1990 foram estudados 364 pacientes com idades variando entre 76 e 86 anos, sendo 196 dentados e 168 desdentados. Em dezembro de 1999, 179 tinham morrido, sendo quase metade (n = 87) deles devido à doença cardiovascular. Os pacientes com maior número de dentes perdidos tinham maior concentração sérica de PCR, microbiota salivar aumentada e mais lesões na mucosa bucal. Os autores concluíram que doenças crônicas, periodontite e lesões de mucosas aumentam os níveis séricos de PCR, porém estas não estão significativamente associadas ao aumento da mortalidade. AMAR, et al. (2003) 2, procuraram observar se as Doenças Periodontais estão relacionadas com as disfunções endoteliais e inflamações sistêmicas. Para tanto, estudaram a artéria braquial através de ultrason vascular em 26 pacientes com doença periodontal severa e 29 pacientes sem doença periodontal. Os pacientes foram agrupados em idade e gênero, excluindo os pacientes que tinha histórico de fumar, diabete mellitos, hipertensão e hipercolesterolemia. Também foram avaliados os níveis de Proteína C- Reativa sérica. Os pacientes com Doença Periodontal apresentavam menos dilatação vascular e níveis séricos de PCR mais elevados, colocando-os no grupo de risco para doenças cardiovasculares. JAIN, et al. (2003) 9 dividiram grupos de cobaias por sexo e idade mantendo-os em dieta de 0,5% de gordura por 13 semanas. Esta conduta buscou induzir acúmulo de lipídeos na aorta. Metade das cobaias desenvolveu periodontite. Os animais foram sacrificados 14 semanas após. A severidade da doença periodontal foi mensurada clínica, hitológica e radiograficamente assim como os depósitos de lipídeos foram avaliados por morfometria computadorizada. Os animais com doença periodontal tiveram maiores acúmulos de lipídeos na aorta, levando os autores a concluir que a doença periodontal pode ser um fator de risco para a aterosclerose. RUTGER, et al. (2003) 17 examinaram periodontalmente 80 pacientes com Infarto Agudo do Miocárdio (IAM) e 80 sem indícios de doenças cardiovasculares. Ficou constatado que as maiores profundidades de sondagens foram registradas nos pacientes com IAM, sem diferenças nos índices de sangramento gengival. Os autores puderam assim concluir que pacientes com perdas ósseas por doença periodontal podem ser candidatos a futuros IAM. RENVERT, et al. (2004) 16 criaram um diagrama periodontal funcional do risco de pentagonal (DPFRP) com cinco vetores periodontais a fim de tentar associar periodontite com doença cardiovascular. Foram estudados 88 pacientes com historia recente de Infarto Agudo do Miocárdio (IAM) e 80 sem essa condição, como grupo controle. Idade, hábito de fumar, número de dentes remanescentes, e profundidade de sondagem não diferiram entre os grupos. Já as Recessões gengivais foram maiores no grupo controle e perda óssea foi bem mais acentuada no grupo-teste,

4 podendo concluir que a combinação de cinco parâmetros periodontais em um DPFRP adicionou o valor previsto, sugerindo que os dados detalhados devem ser usados nos estudos das associações entre o periodontites e as doenças de coração. A evidência radiográfica da perda do osso alveolar foi, segundo os autores, o melhor parâmetro individual para se avaliar essa relação. IDE, et al. (2004) 8 estudaram 23 adultos não fumantes com periodontite crônica, submetidos a injúrias subgengivais durante 60 minutos, com intuito de se verificar se as injurias são capazes de alterar rapidamente os níveis séricos de interleucina-6, Proteína C-Reativa e Fator de Necrose Tumoral. Amostras de sangue venoso foram tomadas nos tempos 0, 15, 30, 60 e 120 minutos. Houve aumento significativo nos níveis plasmáticos de FNT-alfa e IL-6 correlacionados com dano periodontal, sugerindo assim uma condição de Bacteremia Transitória. NAKIB, et al. (2004) 13 estudaram a relação entre a calcificação das coronárias com a periodontite. Examinaram 269 pacientes que participavam do Grupo de Risco à Aterosclerose. Depois de comparados os níveis de calcificação das artérias coronárias em pacientes sem periodontite e com periodontite leve, moderada e grave, os índices estatísticos mostraram que não houve diferença relevante entre o índice periodontal e a calcificação das artérias coronárias. ELTER, et al. (2004) 7 estudaram pacientes entre 52 e 75 anos a fim de analisar a relação entre doença periodontal e perdas dentárias com doenças cardiovasculares (aterosclerose). Os pacientes tiveram a quantidade de dentes presentes na cavidade bucal registrada assim como a perda de inserção periodontal mensurada. Os autores perceberam que, estatisticamente, havia forte relação entre pacientes com menor número de dentes na cavidade bucal e níveis de perda de inserção maiores com doenças do sistema vascular quando comparados à pacientes com baixas perdas de inserção e maior número de dentes. Ficou concluído que há forte relação entre perda de inserção e número de dentes perdidos com doenças cardiovasculares, desde que esses dois quadros clínicos estejam associados. CZERNIUK, et al. (2004) 5 examinaram 50 pacientes, sendo 09 mulheres e 41 homens todos portadores de Periodontite crônica e diagnóstico inicial de Síndrome Coronária Aguda. Foram avaliados os níveis séricos de Interleucina-1(IL-1) e Fator de Necrose Tumoral (FNT-alfa). Quatro amostras de sangue foram coletadas: nas primeiras 24 horas (coleta 01); 10 ou 12 dias depois (coleta 02); 03 meses (coleta 03) e 06 meses (coleta 04). Os autores puderam concluir que, durante os quadros agudos (menores intervalos de tempo), os níveis séricos de FNT-alfa e IL-1 são semelhantes aos níveis normais. Já nos pacientes portadores de Síndrome Coronária Aguda, os níveis de FNT-alfa e IL-1 foram mais elevados nos pacientes com Periodontopatias mais severas quando comparados a pacientes portadores de Periodontopatias leves. LEIVARADOS, et al. (2005) 12 estudaram a espessura da parede da carótida em pacientes com e sem doença periodontal. 49 pacientes do grupo teste foram comparados a 14 pacientes do grupo controle. Uma das camadas de células da parede da carótida (camada intima média) foi estimulada através de ultrasom em 06 ocasiões diferentes. Os níveis plasmáticos de proteína C-reativa, fibrinogênio, e Fator de Von Willebrand foram medidos como indicadores de inflamação e de doença aterosclerótica. Os autores concluíram que a espessura da camada íntima Média da carótida não é influenciada pela presença da doença periodontal. Já os índices dos fatores de inflamação no plasma estão mais elevados nos pacientes do grupo teste. DISCUSSÃO A doença cardíaca parece ser a condição sistêmica mais comumente relacionada à pacientes com periodontite. Vários outros fatores também podem estar relacionados à doença periodontal e doença cardiovascular como: idade, raça, sexo, educação, nível sócio-econômico, estado civil, peso corporal, pressão arterial, diabetes e o fumo. Apesar das duas doenças bucais mais comuns (cárie dentária e doenças periodontais) serem de natureza infecciosa, a possibilidade de bacteremias nas periodontopatias é maior, devido à proximidade dos agentes infecciosos e de seus subprodutos no metabolismo do tecido conjuntivo e seus componentes vasculares. Inúmeros estudos têm relatado uma possível relação entre infecções bucais crônicas, principalmente doenças periodontais, e doenças associadas com eventos tromboembolíticos e ateroscleróticos. Deste modo, a doença periodontal poderia contribuir definitivamente como um dos possíveis fatores de risco para as doenças cardiovasculares. A doença periodontal é causada por microorganismos gram-negativos e, segundo alguns autores, os seus produtos bacterianos, em particular lipopolissacarídeos e endotoxinas. Estes podem afetar tecidos como a parede endotelial dos vasos, coagulação sangüínea e função das plaquetas. O aumento do número de bactérias na cavidade bucal poderia culminar na penetração dessas e de seus produtos no tecido gengival, provocando uma resposta imunológica intensa com produção de mediadores inflamatórios, tais como Troboxano A2 (TX A2), Fator de Necrose Tumoral (FNT -fß), Proteína C-reativa (PCR) e Interleucina-Ia (IL-la), os quais irão progredir com os eventos tromboembolíticos e ateroscleróticos, como pode ser observados nos estudos de LEIVARADOS et al. (2005) 12 ; CZERNIUK et al. (2004) 5 e IDE et al. (2004) 8. Esses estudos têm demonstrado ainda que o aumento na concentração plasmática de PCR pode

5 servir de fator de risco das Doenças Cardiovasculares, doenças vasculares periféricas e Acidentes Vascular Cerebrais. O estudo RUTGER et al. (2003) 17, observou uma estreita correlação entre as doenças periodontais com o Infarto Agudo do Miocárdio, sendo alguns desses casos fulminantes. Este problema pode ser explicado, pelo menos em parte, pelo estudo de ANGELI et al. (2003) 3 onde foi constatado que pacientes com doença periodontal têm a massa do ventrículo esquerdo do coração aumentada, provavelmente devido ao maior esforço que o coração precisa fazer para conseguir bombear sangue através dos vasos sanguíneos que estão totalmente ou parcialmente obliterados por placa de ateromas. Esse quadro parece ser mais evidente em pacientes portadores de periodontopatias, como pôde ser constatado nas pesquisas de ELTER et al.(2004) 7 e JAIN et al. (2003) 9. Uma outra variável largamente estudada pela literatura médica é a relação do número de dentes perdidos com as doenças cardiovasculares. Autores como PAUNIO et al. (2002) 14, JOSHIPUARA et al. (2003) 10 e ELTER et al. (2004) 7 acharam relações positivas para esta associação, diferentemente dos estudos de BUHLIN et al. (2002) 4 e RENVERT et al. (2004) 16 os quais não conseguiram comprovar essa relação. Alguns fenômenos relacionados especificamente com os vasos sanguíneos também puderam ser registrados. PERSSON et al. (2002) 15 observaram, por meio de radiografias, pontos de calcificação da artéria carótida, corroborando com o estudo de AMAR et al. (2003) 2, no qual observou-se uma forte diminuição na dilatação vascular das coronárias em pacientes portadores de doença periodontal. Finalmente, SEYMOUR et al. (2003) 18 verificaram que drogas usadas em desordens cardiovasculares tinham afinidade com tecidos gengivais. Estas podiam causar hipertrofia gengival, tornando-se assim um efeito colateral indesejável aos tecidos gengivais. CONCLUSÃO Com base em todo o exposto sobre a associação das Doenças Periodontais com as Doenças Cardiovasculares, podemos chegar às seguintes conclusões: - A doença periodontal parece ser um significativo fator de risco para doenças cardiovasculares. - A maior gravidade da doença periodontal nos pacientes cardiopatas sugere que fatores sistêmicos podem estar envolvidos de forma simultânea na origem das duas doenças. - O conhecimento da associação entre essas doenças deve ser de interesse do Cirurgião-Dentista, pois em fazendo manutenções da saúde bucal, estaremos contribuindo também para uma diminuição no risco das doenças cardíacas. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. AJWANI, S.; MATTILA, K.J.; NÖHI, T.O.; TILVIS, R.S.; AINAMO, A. Oral health status, C- reactive protein and mortality--a 10 year follow-up study. Gerodontology; 20(1):32-40, 2003 Jul. 2. AMAR, S.; GOKCE, N.; MORGAN, S.; LOUKIDELI, M.; VAN DYKE, T.E.; VITA, J.A. Periodontal disease is associated with brachial artery endothelial dysfunction and systemic inflammation. Arterioscler Thromb Vasc Biol; 23(7):1245-9, Jul ANGELI, F.; VERDECCHIA, P.; PELLEGRINO, C.; PELLEGRINO, R.G.; PELLEGRINO, G.; PROSCIUTTI, L. et al. Association between periodontal disease and left ventricle mass in essential hypertension. Hypertension; 41(3):488-92, 2003 Mar. 4. BUHLIN, K.; GUSTAFSSON, A.; HÖANSSON, J.; KLINGE, B. Oral health and cardiovascular disease in Sweden. J Clin Periodontol; 29(3):254-9, 2002 Mar. 5. CZERNIUK, M.R.; GÖSKA, R.; FILIPIAK, K.J.; OPOLSKI, G.; Inflammatory response to acute coronary syndrome in patients with coexistent periodontal disease. J Periodontol; 75(7):1020-6, Jul DIAS, L. Z. S.; Doença periodontal como fator de risco para a doença cardiovascular. Rio de Janeiro; s.n; p. ilus, tab, graf. (BR). Tese: Apresentada a Universidade Federal do Rio de Janeiro, Faculdade de Odontologia para obtenção do grau de Doutor. 7. ELTER, J.R.; CHAMPAGNE, C.M.E.; OFFENBACHER, S.; BECK, J.D. Relationship of Periodontal Disease and Tooth Loss to Prevalence of Coronary Heart Disease J Periodontol;75(6): Jun IDE, M.; JAGDEV, D.; COWARD, P.Y.; CROOK, M.; BARCLAY, G.R.; WILSON, R.F. The short-term effects of treatment of chronic periodontitis on circulating levels of endotoxin, C-reactive protein, tumor necrosis factor-alpha, and interleukin-6. J Periodontol; 75(3):420-8, Mar JAIN, A.; BATISTA, E.L.; SERHAN, C.; STAHL, G.L.; VAN DYKE, T.E. Role for periodontitis in the progression of lipid deposition in an animal model. Infect Immun; 71(10):6012-8, Out JOSHIPURA, K.J.; HUNG, H.C.; RIMM, E.B.; WILLETT, W.C.; ASCHERIO, A. Periodontal disease, tooth loss, and incidence of ischemic stroke. Stroke; 34(1):47-52, 2003 Jan. 11. LAGERVALL, M.; JANSSON, L.; BERGSTRÖ, J. Systemic disorders in patients with periodontal disease. J Clin Periodontol; 30(4):293-9, 2003 Apr. 12. LEIVADAROS, E.; VAN DER VELDEN, U.; BIZZARRO, S.; HEGGELER, J.M.A.G.T; GERDES, V.E.A.; HOEK, F.J.; et al. A Pilot Study Into

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