Protocolos de Tratamentos Anti- Neoplásicos da Unimed do Brasil PROTOCOLOS DE TRATAMENTOS ANTI-NEOPLÁSICOS DA UNIMED DO BRASIL

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1 Protocolos de Tratamentos Anti Neoplásicos da Unimed do Brasil PROTOCOLOS DE TRATAMENTOS ANTINEOPLÁSICOS DA UNIMED DO BRASIL

2 Apresentação Em meados de 2003 a Unimed do Brasil, por meio do Colégio Nacional de Auditores Médicos Unimed, criou a Câmara Técnica Nacional de Oncologia, cujo objetivo principal é normatizar, orientar e fornecer consultoria as Unimeds nas questões relacionadas ao tema. A publicação deste material, elaborada juntamente com contribuições da Sociedade Brasileira de Oncologia Clínica e da Sociedade Brasileira de Cancerologia, assim como oncologistas e auditores do Sistema UNIMED, é mais do que um dos resultados dos trabalhos que vem sendo desenvolvidos por este grupo. É motivo de orgulho não só para os membros desta Câmara, como para a diretoria da Confederação, pois, com ela, damos um importante passo para promover a padronização e normatização dos procedimentos médicos no Sistema Unimed. Estamos certos, ainda, de que este material será uma importante ferramenta de suporte ao trabalho desenvolvido pelas auditorias médicas das singulares e federações. Registramos, por fim, os nossos agradecimentos a todos que se dedicaram e colaboraram para a conclusão deste trabalho, que será atualizado a cada seis meses, ou antes, em caso de publicação de estudo que demonstre grande impacto clínico. Diretoria Executiva Unimed do Brasil Celso Corrêa de Barros Presidente Luiz Carlos Palmquist Diretor de Administração e Estratégia Almir Adir Gentil Diretor de Marketing e Desenvolvimento João Batista Caetano Diretor de Integração Cooperativista Thyrson Loureiro de Almeida Diretor Financeiro Sizenando da Silva Campos Júnior Diretor Regional João Mairton Pereira de Lucena Diretor Regional

3 Carta dos Coordenadores A UNIMED, de forma legítima, tem buscado balizar suas regulamentações na melhor evidência científica disponível, avaliada de forma crítica e responsável. A inclusão de auditores oncologistas e convite as Sociedades representativas foi uma posição lúcida e construtiva. O convite para contribuições e críticas foi, e continua sendo, uma dos pontos fundamentais do material elaborado. Aspectos farmacoeconômicos, como não poderia ser diferente, são debatidos em momentos oportunos. Cabe mencionar, que toda a regulamentação respeita as definições previstas pelas agências reguladoras (como ANS e ANVISA) e lei vigente (9656/98). Não temos como objetivo debater aspectos comerciais, que definitivamente não é atribuição de uma Câmara Técnica, mas defendemos que nenhuma estratégia econômica impeça que a boa medicina seja aplicada aos pacientes. Agradecemos, portanto, a participação de todos os profissionais que tem contribuído para garantir sustentabilidade da melhor assistência oncológica aos pacientes da UNIMED. Dr. Jurimar Alonso Dr. Edson Campos Dr Stephen Stefani

4 Introdução Critérios para inclusão de esquemas de tratamento no protocolo e modificação destes: 1) O material aqui disponibilizado é, essencialmente, uma relação de protocolos e recomendações cientificamente reconhecidas e não tem efeito regulatório ou restritivo. A discussão de cobertura contratual cabe a cada singular de origem, detentora do contrato. 2) O estudo sobre outros esquemas de tratamento deve estar publicado em formato original em revista indexada. O tipo de estudo preferencial é revisão sistemática com metaanálise ou estudo clínico randomizado de boa qualidade (nível de evidência IA ou IB). Outros tipos de estudo, como estudos de fase II, são admitidos apenas na absoluta ausência de estudos com melhor desenho metodológico para a situação clínica. 3) Para adoção de um novo esquema de tratamento, este deverá ter mostrado algum benefício clínico consistente em termos de eficácia clínica: cura, sobrevida, qualidade de vida ou toxicidade. Não serão aceitos esquemas que tenham mostrado benefício apenas em termo de resposta objetiva, quando esta não se traduziu em melhora clínica. 4) Estes esquemas serão revisados a cada seis meses, ou antes, em caso de publicação de estudo que demonstre grande impacto clínico. 5) Em casos de tratamento de mesma efetividade e custo superior, recomendase o uso do esquema menos oneroso, salvo em caso de justificativa médica pertinente. 6) A adoção de um esquema de tratamento deve ser seguida até o final, salvo quando houver ocorrências clínicas. Tratamentos seqüenciais, principalmente em casos de tratamento adjuvante, só são recomendados de acordo com os esquemas aqui descritos ou quando fizerem parte do estudo original. Por exemplo: um paciente com neoplasia de mama que inicie esquema CMF, deverá

5 ser mantido neste esquema até o final e não trocar este esquema ao final da radioterapia por outro. 8) O número de ciclos e a quantidade de linhas de tratamento são determinados no protocolo em sua publicação original. 9) Casos excepcionais e não previstos neste momento poderão ser encaminhados para discussão na Câmara Técnica Nacional de Oncologia, acompanhados de literatura pertinente, publicada na íntegra, conforme item 2. 10) A Câmara Técnica não se responsabilizam pelos tratamentos propostos pelo médico assistente. 11) A liberação de cobertura ao atendimento ao usuário é de responsabilidade única e exclusivamente da Unimed detentora do contrato, independentemente das orientações da Câmara Técnica Nacional de Oncologia.

6 Câmara Técnica Nacional de Oncologia da Unimed do Brasil Dr. Jurimar Alonso Unimed do Brasil Coordenador Geral Dr. Edson Campos Central Nacional Unimed Coordenador Operacional Dr. Stephen Doral Stefani Unimed Mercosul Coordenador Operacional Dr. Alberto Farias Filho Unimed Fortaleza Dr. Alberto Palma Federação Rio de Janeiro Dra. Cecília M Figueira Federação Espírito Santo Dr. Gilson Luchesi Delgado Federação Bandeirantes Dr. José Roberto Tebet Federação Paraná Dr. Luis Antonio Pires Federação Bandeirantes Dra. Maria Ideleide Ponte Souza Dr. Otávio Clark Federação Equatorial Federação Bandeirantes Dr. Roberto Porto Fonseca Federação Minas Gerais Dr. Sergio Antonio Nechar Federação São Paulo

7 Nível de Evidência Força de Evidência I Grande estudo randomizado, controlado, n >100/grupo II Revisão sistemática; III Pequeno estudo randomizado, controlado, n <100/grupo; IV Estudo controlado, não randomizado ou séries de casos; V Opinião de especialistas Força de Recomendação A Boa evidência B Moderada evidência; C Evidência insuficiente para recomendar ou desaconselhar Ref. Fletcher RH & Fletcher S. Epidemiologia Clínica. ArtMed. 4ª. Edição, 2006

8 Bexiga Tratamento Neoadjuvante MVAC Metotrexato 30 mg/m² D1, D15, D22 Vimblastina 3 mg/m² D2, D15, D22 Doxorrubicina 30 mg/m² D2 Cisplatina 70 mg/m² D2 (a cada 28 dias por 3 ciclos) Referência: H. Barton Grossman, M.D., Ronald B. Natale, M.D., Catherine M. Tangen, Dr.P.H., V.O. Speights, D.O., Nicholas J. Vogelzang, M.D., Donald L. Trump, M.D., Ralph W. devere White, M.D., Michael F. Sarosdy, M.D., David P. Wood, Jr., M.D., Derek Raghavan, M.D., Ph.D., and E. David Crawford, M.D. Neoadjuvant Chemotherapy plus Cystectomy Compared with Cystectomy Alone for Locally Advanced Bladder Cancer. N Eng J Med 349:859866, 2003 Estudo randomizado de grande porte utilizando cisplatina e gemcitabina como quimioterapia paliativa, demonstrou aumento de resposta e sobrevida em pacientes com câncer de bexiga quando comparado com o esquema MVAC. Após discussão a Câmara Técnica de Oncologia, apesar de não haver estudo randomizado em quimiterapia neo adjuvante tendo em vista a menor toxicidade adicionou como arsenal em quimioterapia neo adjuvante o esquema CG, considerando as orientações do NCIUSA. Referência: nce8. Nível de Evidência: IVA Gemcitabina 1000 mg/m² mg/m² D1, D8q D15 Cisplatina 70 mg/m² D1 (a cada 28 dias por 3 ciclos). Referência: von der Maase H, Hansen SW, Roberts JT, et al. Gemcitabine and cisplatin versus methotrexate, vinblastine, doxorubicin, and cisplatin in advanced or metastatic bladder cancer: results of a large, randomized, multinational, multicenter, phase III study. J Clin Oncol 2000;18:

9 Tratamento Paliativo Metotrexato 30 mg/m² D1, D15, D22 Vimblatina 3 mg/m² D2, D15, D22 Cisplatina 70 mg/m² D2 Com ou sem Doxorrubicina 30 mg/m² D (a cada 28 dias por 3 ciclos), ou: Referência: Grossman HB, Natale RB, Tangen CM, et al. Neoadjuvant chemotherapy plus cystectomy compared with cystectomy alone for locally advanced bladder cancer. N Engl J Med 2003;349: Gemcitabina 1000 mg/m² mg/m² D1, D8, D15 Cisplatina 70 mg/m² D1 (a cada 28 dias por 3 ciclos). Referência: von der Maase H, Hansen SW, Roberts JT, et al. Gemcitabine and cisplatin versus methotrexate, vinblastine, doxorubicin, and cisplatin in advanced or metastatic bladder cancer: results of a large, randomized, multinational, multicenter, phase III study. J Clin Oncol 2000;18: Tratamento de segunda linha Casos especiais deverão ser encaminhados para discussão na Câmara Técnica Nacional de Oncologia, com literatura pertinente. Tratamento Adjuvante Não há indicação sistemática (PDQ e ESMO). Casos de alto risco devem ser debatidos em CTNO

10 Cabeça e Pescoço (Carcinoma Epidermóide) Quimioterapia neoadjuvante Paclitaxel 5090mg/m² semanal (ou 175 mg/m² cada 21 dias) + Cisplatina 75mg/m² cada 21 dias, ou: Paclitaxel 5090mg/m² semanal (ou 175 mg/m² cada 21 dias)+ Carboplatina AUC 45 cada 21 dias. Referência: Gibson MK, Li Y, Murphy B, et al. Randomized phase III evaluation of cisplatin plus fluorouracil versus cisplatin plus paclitaxel in advanced head and neck cancer (E1395): an intergroup trial of the Eastern Cooperative Oncology Group. J Clin Oncol 2005;23: Quimioterapia ioterapia adjuvante Em caso de doença avançada ressecada, poderá realizar Quimioterapia com Cisplatina ou Cisplatina e 5Fluorouracil concomitante a Radioterapia. Referência: Forastiere AA, Goepfert H, Maor M, et al. Concurrent chemotherapy and radiotherapy for organ preservation in advanced laryngeal cancer. N Engl J Med 2003;349: CDDP: Cisplatina 100 mg/m² no D1 (cada 21 dias) Referência: Gibson MK, Li Y, Murphy B, et al. Randomized phase III evaluation of cisplatin plus fluorouracil versus cisplatin plus paclitaxel in advanced head and neck cancer (E1395): an intergroup trial of the Eastern Cooperative Oncology Group. J Clin Oncol 2005;23: CF: Cisplatina 100 mg/m² no D1 Fluorouracil 1000 mg/m² (infusão contínua) do D1 ao D4 (cada 21 dias)

11 Tumor irressecável Quimioterapia concomitante com radioterapia ou quimioterapia exclusiva. 5Fluorouracil 1000mg/m² D1 D5 + Cisplatina 100mg/m² D1 ou 20mg/m² D1D5 cada 28 dias, ou: Referência: Gibson MK, Li Y, Murphy B, et al. Randomized phase III evaluation of cisplatin plus fluorouracil versus cisplatin plus paclitaxel in advanced head and neck cancer (E1395): an intergroup trial of the Eastern Cooperative Oncology Group. J Clin Oncol 2005;23: Paclitaxel 175 mg/m² cada 21 dias)+ Carboplatina AUC 45 cada 21 dias, ou: Referência: Forastiere AA, Leong T, Rowinsky E, et al. Phase III comparison of highdose paclitaxel + cisplatin + granulocyte colonystimulating factor versus lowdose paclitaxel + cisplatin in advanced head and neck cancer: Eastern Cooperative Oncology Group Study E1393. J Clin Oncol 2001;19: Metotrexate 40mg/m² semanalmente Referência: Forastiere AA, Metch B, Schuller DE, et al. Randomized comparison of cisplatin plus fluorouracil and carboplatin plus fluorouracil versus methotrexate in advanced squamouscell carcinoma of the head and neck: a Southwest Oncology Group study. J Clin Oncol 1992;10: Observação: Podese substituir a Cisplatina por Carboplatina quando formalmente indicado. Quimioterapia de d segunda linha Monoquimioterapia Metotrexate 40mg/m² semanalmente Referência: Forastiere AA, Metch B, Schuller DE, et al. Randomized comparison of cisplatin plus fluorouracil and carboplatin plus fluorouracil versus methotrexate in advanced squamouscell carcinoma of the head and neck: a Southwest Oncology Group study. J Clin Oncol 1992;10:

12 Observação: O anticorpo monoclonal Cetuximab foi recentemente registrado na ANVISA para uso associado à radioterapia em primeira linha em carcinoma epidermóide de cabeça e pescoço. O estudo original usou como braço controle radioterapia exclusiva. Uma vez que o tratamento considerado padrão é radioterapia associado à cisplatina como radio sensibilizante, cabe discussão sobre a utilização deste anticorpo monoclonal somente em pacientes que forem excluídos do tratamento padrão. Adicionalmente terão que preencher rigorosamente os critérios de inclusão do estudo original. Referencia: N Engl J Med Feb 9;354(6):56778.Radiotherapy plus cetuximab for squamouscell carcinoma of the head and neck. Bonner JA, Harari PM, Giralt J, Azarnia N, Shin DM, Cohen RB, Jones CU, Sur R, Raben D, Jassem J, Ove R, Kies MS, Baselga J, Youssoufian H, Amellal N, Rowinsky EK, Ang KK. Linfoepitelioma (Carcinoma Indiferenciado de Rinofaringe) Apesar de ser classificado como neoplasia de cabeça e pescoço, o comportamento biológico desta doença é distinto das outras neoplasias desta região. Tratamento curativo Cisplatina 100mg/m² D1, D22, D43 ou cisplatina 30mg/m² semanalmente combinado com radioterapia. Após 23 semanas da radioterapia, iniciar Quimioterapia adjuvante com Cisplatina 80mg/m² D1 e 5Fu 1000 mg/m² em infusão continua D1 D4 de 28/28 dias, ou: Referência: AlSarraf M, LeBlanc M, Giri PG, et al. Chemoradiotherapy versus radiotherapy in patients with advanced nasopharyngeal cancer: phase III randomized Intergroup study J Clin Oncol 1998;16:

13 B (bleomicina): 30mg D1, D8, D15 F (5FU) 650 mg/m² D1 P (cisplatina): 20mg/m² D15 (tratamento repetido a cada 21 dias) 3 a 4 ciclos Referência: Boussen H, Cvitkovic E, Wendling JL, et al. Chemotherapy of metastatic and/or recurrent undifferentiated nasopharyngeal carcinoma with cisplatin, bleomycin, and fluorouracil. J Clin Oncol 1991;9: Tratamento paliativo Quimioterapia de primeira linha: Usar uma das combinações acima que não tenha sido usada anteriormente.

14 Mama Quimioterapia neoadjuvante Caso haja opção de se realizar fracionado antes e após o tratamento principal (cirurgia) o número total de ciclos não deverá exceder ao total de ciclos descritos na publicação original. Doxorrubicina 60mg/m² (ou Epirrubicina 75mg/m²) no D1+ Ciclofosfamida 600 mg/m² no D1 (cada 21 dias)(4 a 6 ciclos). Referência: J Clin Oncol 1998; 16: (BCIRG B18) Nível de Evidência: IA Fluorouracil 500 mg/m² no D1+ Doxorrubicina 50 mg/m² (ou Epirrubicina mg/m²) no D1+ Ciclofosfamida 500mg/m² no D1 (cada 21 dias) (4 a 6 ciclos); ou: Referência: Hutchins L, Green S, Ravdin. P, et al. CMF versus CAF +/ tamoxifen in highrisk nodenegative breast cancer patients and a natural history followup study in lowrisk nodenegative patients: update of tamoxifen results. Breast Cancer Res Treat 1999;57:25. Doxorrubicina 60 mg/m² no D1+ Ciclofosfamida 600 mg/m² no D1 por 4 ciclos (cada 21 dias), seguidos de Docetaxel 75 mg/m² no D1 por 4 ciclos (cada 21 dias). Referência: NSABP B27 (JCO Nov 2003 Volume 21, Issue 22, pp. 4165) Tratamento Adjuvante Axila Negativa (pn0) Tumor < 0,5 cm sem benefício de terapia adjuvante; Tumor < 1,0 cm e tipo histológico favorável (Tubular ou Colóide) sem benefício de terapia adjuvante;

15 Tumor entre 0,6 1,0 cm do tipo histológico Ductal, Lobular ou Misto e sem nenhuma característica desfavorável, a saber: invasão angiolinfática, grau nuclear >1, grau de diferenciação > 1, receptor para estrógeno e/ou progesterona negativos, HER2 = 3+ sem benefício de terapia adjuvante; Receptores de Tumor de 0,6 1,0 cm com característica desfavorável: poderá ser oferecido quimioterapia adjuvante (se receptor hormonal negativo) ou hormonioterapia (se receptor hormonal positivo). Tumor > 1,0 cm quimioterapia adjuvante (se receptor hormonal negativo) ou hormonioterapia (se receptor hormonal positivo). Ciclofosfamida 600 mg/m² no D1 e no D8 + Metotrexate 40 mg no D1 e no D8 + Fluorouracil 600 mg/m² no D1 e no D8 por 6 ciclos (cada 28 dias), ou: Ref.: Engelsman E, Klijn JC, Rubens RD, et al. "Classical" CMF versus a 3weekly intravenous CMF schedule in postmenopausal patients with advanced breast cancer. An EORTC Breast Cancer Cooperative Group Phase III Trial (10808). Eur J Cancer 1991;27: Ref.: Bonadonna G, Brusamolino E, Valagussa P, et al. Combination chemotherapy as an adjuvant treatment in operable breast cancer. N Engl J Med 1976;294: Ciclofosfamida 100 mg/m² VO D1D14 + Metotrexate 40 mg no D1 + Fluorouracil 600 mg/m² no D1 por 6 ciclos (cada 21 dias) Ref.: Engelsman E, Klijn JC, Rubens RD, et al. "Classical" CMF versus a 3weekly intravenous CMF schedule in postmenopausal patients with advanced breast cancer. An EORTC Breast Cancer Cooperative Group Phase III Trial (10808). Eur J Cancer 1991;27: Ref.: Weiss RB, Valagussa P, Moliterni A, et al. Adjuvant chemotherapy after conservative surgery plus irradiation versus modified radical mastectomy. Analysis of drug dosing and toxicity. Am J Med 1987;83:

16 Doxorrubicina 60 mg/m² (ou Epirrubicina 75 mg/m²) no D1 + Ciclofosfamida 600 mg/m² no D1 por 4 ciclos (cada 21 dias), ou: Ref.: Gore M, Mainwaring P, A'Hern R, et al. Randomized trial of doseintensity with singleagent carboplatin in patients with epithelial ovarian cancer. London Gynaecological Oncology Group. J Clin Oncol 1998;16: Goserelina 3,6 mg SC cada 28 dias, durante 2 anos, em pacientes na prémenopausa com receptores hormonais (estrógeno ou progesterona) positivos. Ref.: Kaufmann M, Jonat W, Blamey R, et al. Survival analyses from the ZEBRA study. goserelin (Zoladex) versus CMF in premenopausal women with nodepositive breast cancer. Eur J Cancer 2003;39: Observação: A Goserelina adjuvante está indicada apenas como tratamento exclusivo. Não deve ser usada após quimioterapia adjuvante. Não há indicação de Goserelina após a ooforectomia actínica. Não existem dados sustentando o uso de fulvestrano em adjuvância. Axila Positiva (pn13) Quimioterapia adjuvante com: Ciclofosfamida 600 mg/m² no D1 e no D8+ Metotrexate 40 mg no D1 e no D8+ Fluorouracil 600mg/m² no D1 e no D8 por 6 ciclos (cada 28 dias), ou: Ref.: Engelsman E, Klijn JC, Rubens RD, et al. "Classical" CMF versus a 3weekly intravenous CMF schedule in postmenopausal patients with advanced breast cancer. An EORTC Breast Cancer Cooperative Group Phase III Trial (10808). Eur J Cancer 1991;27: Ref.: Weiss RB, Valagussa P, Moliterni A, et al. Adjuvant chemotherapy after conservative surgery plus irradiation versus modified radical mastectomy. Analysis of drug dosing and toxicity. Am J Med 1987;83:

17 Doxorrubicina 60mg/m² (ou Epirrubicina 75mg/m²) no D1+ Ciclofosfamida 600 mg/m² no D1 por 4 a 6 ciclos (cada 21 dias), ou: Ref.: Gore M, Mainwaring P, A'Hern R, et al. Randomized trial of doseintensity with singleagent carboplatin in patients with epithelial ovarian cancer. London Gynaecological Oncology Group. J Clin Oncol 1998;16: Fluorouracil 500mg/m² no D1 + Doxorrubicina 50 mg/m² ( ou Epirrubicina mg/m²) no D1 + Ciclofosfamida 500 mg/m² no D1 por 6 ciclos (cada 21 dias), ou: Ref.: Hutchins L, Green S, Ravdin. P, et al. CMF versus CAF +/ tamoxifen in highrisk nodenegative breast cancer patients and a natural history followup study in lowrisk nodenegative patients: update of tamoxifen results. Breast Cancer Res Treat 1999;57:25. Doxorrubicina 75mg/m² no D1 por 4 ciclos (cada 21 dias), seguidos de Ciclofosfamida 600 mg/m² no D1+ Metotrexate 60mg/m² no D1+ Fluorouracil 600 mg/m² no D1 por 8 ciclos (cada 21 dias) Ref.: Ann Oncol (9) Docetaxel 75 mg/ m² no D1 Doxorrubicina 50 mg/m² no D1 + Ciclofosfamida 500 mg/m² no D1 por 6 ciclos (cada 21 dias) BCIRG 001 Referência: Martin M, Pienkowski, T, Mackey M, et al. N Engl J Med; 352:230213; Cabe reservar para pacientes com envolvimento de até 3 linfonodos axilares, uma vez que nos demais grupos os resultados foram equivalentes ao FAC Recomendação do NCCN e PDQ Nível de evidência: IA ( Doxorrubicina 60 mg/m² no D1+ Ciclofosfamida 600 mg/m² no D1 por 4 ciclos (cada 21 dias), seguidos de Paclitaxel 175 mg/m² no D1 por 4 ciclos (cada 21 dias). Referência: CALGB e NSABP B28

18 Esquema indicado em adjuvância. Recomendação: NCCN, ASCO, ESMO e PDQ Nível de Evidência: IA Epirrubicina 100 mg/m² D1 Ciclofosfamida 500 mg/m² D1 Fluorouracil 500 mg/m² D1 Cada 21 dias por 3 ciclos seguido de Docetaxel 100 mg/m² D1 Cada 21 dias por 3 ciclos Referência: JCO 24: Esquema em dose dense ainda é considerado controverso, conforme diretrizes da ESMO ( e não está regulamentado pela UNIMED. Tratamento Paliativo PréMenopausa: Ablação ovariana por cirurgia, radioterapia ou análogo LHRH (Goserelina 3,6 mg SC cada 28 dias) + Tamoxifeno (20 mg/dia VO) até progressão de doença ou toxidade proibitiva. PósMenopausa: Hormonioterapia até progressão de doença ou toxicidade proibitiva. Doença metastática (M1) ou recidiva com receptores de estrógeno negativos ou com metástases viscerais.

19 Primeira Linha: Doxorrubicina 60mg/m² (ou Epirrubicina 75 mg/m²) no D1 + Ciclofosfamida 600 mg/m² no D1 (cada 21 dias), ou; Referência: Hoogstraten B, George SL, Samal B, et al. Combination chemotherapy and adriamycin in patients with advanced breast cancer. A Southwest Oncology Group study. Cancer 1976;38:1320. Ciclofosfamida 600 mg/m² no D1 + Metotrexate 40 mg no D1+ Fluorouracil 600 mg/m² no D1 (cada 21 dias), ou; Referência: Engelsman E, Klijn JC, Rubens RD, et al. "Classical" CMF versus a 3weekly intravenous CMF schedule in postmenopausal patients with advanced breast cancer. An EORTC Breast Cancer Cooperative Group Phase III Trial (10808). Eur J Cancer 1991;27: Referência: Weiss RB, Valagussa P, Moliterni A, et al. Adjuvant chemotherapy after conservative surgery plus irradiation versus modified radical mastectomy. Analysis of drug dosing and toxicity. Am J Med 1987;83: Ciclofosfamida 600mg/m² no D1 e no D8+ Metotrexate 40 mg no D1 e no D8+ Fluorouracil 600 mg/m² no D1 e no D8, (cada 28 dias), ou; Referência: Hoogstraten B, George SL, Samal B, et al. Combination chemotherapy and adriamycin in patients with advanced breast cancer. A Southwest Oncology Group study. Cancer 1976;38:1320. Doxorrubicina 50 mg/m² no D1+ Docetaxel 75 mg/m² no D1 (cada 21 dias) (somente em caso de metástase visceral cuja necessidade de resposta rápida suplante risco de toxicidade) Referência: Nabholtz JM, Falkson C, Campos D, et al. Docetaxel and doxorubicin compared with doxorubicin and cyclophosphamide as firstline chemotherapy for metastatic breast cancer: results of a randomized, multicenter, phase III trial. J Clin Oncol 2003;21:

20 Capecitabina 1000 mg/m²/dia VO por 14 dias + Docetaxel 75 mg/m² no D1, (cada 21 dias), ou; Referência: Verma S, Ilersich AL. Populationbased pharmacoeconomic model for adopting capecitabine/docetaxel combination treatment for anthracyclinepretreated metastatic breast cancer. Oncologist 2003;8: Referência: O'Shaughnessy J, Miles D, Vukelja S, et al. Superior survival with capecitabine plus docetaxel combination therapy in anthracyclinepretreated patients with advanced breast cancer: phase III trial results. J Clin Oncol 2002;20: Gemcitabina 1250mg/m² D1/D8 Paclitaxel 175mg/m² D1 (Cada 21 dias), ou; Referência: Colomer R. Gemcitabine and paclitaxel in metastatic breast cancer: a review. Oncology (Williston Park) 2004;18:812. Doxorrubicina 75 mg/m² no D1 (cada 21 dias), ou; Referência: Hoogstraten B, George SL, Samal B, et al. Combination chemotherapy and adriamycin in patients with advanced breast cancer. A Southwest Oncology Group study. Cancer 1976;38:1320. Epirrubicina mg/m² (cada 21 dias), ou; Referência: Conte PF, Guarneri V, Bruzzi P, et al. Concomitant versus sequential administration of epirubicin and paclitaxel as firstline therapy in metastatic breast carcinoma: results for the Gruppo Oncologico Nord Ovest randomized trial. Cancer 2004;101: Referência: Ejlertsen B, Mouridsen HT, Langkjer ST, et al. Phase III study of intravenous vinorelbine in combination with epirubicin versus epirubicin alone in patients with advanced breast cancer: a Scandinavian Breast Group Trial (SBG9403). J Clin Oncol 2004;22: Mitoxantrona 12 mg/m² (cada 21 dias), ou; Referência: Heidemann E, Stoeger H, Souchon R, et al. Is firstline singleagent mitoxantrone in the treatment of highrisk metastatic breast cancer patients as effective as combination chemotherapy? No difference in survival but higher quality of life were found in a multicenter randomized trial. Ann Oncol 2002;13:

21 Docetaxel mg/m² (cada 21 dias), ou; Referência: Chan S, Friedrichs K, Noel D, et al. Prospective randomized trial of docetaxel versus doxorubicin in patients with metastatic breast cancer. The 303 Study Group. J Clin Oncol 1999;17: Paclitaxel mg/m² (cada 21 dias), ou; Referência: Sledge GW, Neuberg D, Bernardo P, et al. Phase III trial of doxorubicin, paclitaxel, and the combination of doxorubicin and paclitaxel as frontline chemotherapy for metastatic breast cancer: an intergroup trial (E1193). J Clin Oncol 2003;21: Referência: Paridaens R, Biganzoli L, Bruning P, et al. Paclitaxel versus doxorubicin as firstline singleagent chemotherapy for metastatic breast cancer: a European Organization for Research and Treatment of Cancer Randomized Study with crossover. J Clin Oncol 2000;18: Paclitaxel 80 mg/m² semanal ou Referência: SEIDMAN et al, Semin. Oncol. 24 (Suppl 17) (1997): 7276 PEREZ et al, J. Clin. Oncol. 19 (2001): Vinorelbina 2530 mg/m² nos dias 1, 8 e 15 (ciclos cada 2128 dias), Referência: Weber BL, Vogel C, Jones S, et al. Intravenous vinorelbine as firstline and secondline therapy in advanced breast cancer. J Clin Oncol 1995;13: Gencitabina 1000 mg/m² nos dias 1, 8 e 15 (ciclos cada 28 dias), ou Referência: Carmichael J, Possinger K, Phillip P, et al. Advanced breast cancer: a phase II trial with gemcitabine. J Clin Oncol 1995;13: Capecitabina mg/m²/dia VO por 14 dias (ciclos cada 21 dias). Referência: Talbot DC, Moiseyenko V, Van Belle S, et al. Randomised, phase II trial comparing oral capecitabine (Xeloda) with paclitaxel in patients with metastatic/advanced breast cancer pretreated with anthracyclines. Br J Cancer 2002;86: Referência: Oshaughnessy JA, Blum J, Moiseyenko V, et al. Randomized, openlabel, phase II trial of oral capecitabine (Xeloda) vs. a reference arm of intravenous CMF (cyclophosphamide, methotrexate and 5fluorouracil) as firstline therapy for advanced/metastatic breast cancer. Ann Oncol 2001;12:

22 Observações: Em pacientes com HER 2=3+ (imunohistoquímica Herceptest Dako) ou FISH reagente, poderá ser utilizado Trastuzumab (dose de ataque 4mg/kg, seguida de 2mg/kg semanal) em monoterapia ou associada a Paclitaxel (175 mg/m² no D1) ou Docetaxel (35 mg/m² nos dias 1, 8 e 15) ou Vinorelbina (25mg/m² nos dias 1, 8 e 15) ou Gemcitabina ( mg/m² nos dias 1 e 8). Como alternativa podese usar o Trastuzumab 6 mg/kg a cada 3 semanas. O uso de Trastuzumab deve ser mantido apenas até a primeira progressão da doença, uma vez que não dispomos de estudos de fase III demonstrando o benefício da manutenção do medicamento após falha. Cabe lembrar que a estabilidade de 28 dias permite aproveitamento de fração de frasco. A substituição de Doxorubicina por Epirubicina, seja em tratamento adjuvante/neoadjuvante ou para doença avançada, deve ser realizada apenas em casos clinicamente justificados, dado que ambas apresentam a mesma eficácia e a Epirubicina é mais dispendiosa que a Doxorubicina. UNIMED regulamentou pela não liberação de platinas em associação a outros quimioterápicos no tratamento paliativo do câncer de mama, uma vez que não dispomos de estudos demonstrando benefício prognóstico da combinação. A existência do estudo BCIRG 007, fase III que demonstrou não haver benefício da inclusão de platinas nesta combinação, sustenta a regulamentação. Referência: J. F. Forbes, J. Kennedy, T. Pienkowski, V. Valero, W. Eiermann, G. Von Minckwitz, M. Martin, M. Smylie, N. Noel, M. Pegram. BCIRG 007: randomized phase III trial of trastuzumab plus docetaxel with or without carboplatin first line in HER2 positive metastatic breast cancer (MBC). Journal of Clinical Oncology, 2006 ASCO Annual Meeting Proceedings Part I. Vol 24, No. 18S, 2006: LBA5160 Adicionalmente, metanálise realizada pela Cochrane (Ref. Carrick S, Ghersi D, Wilcken N, Simes J. Cochrane Database of Systematic Reviews 2004, Issue 2. Art. No.: CD DOI: / CD pub3) confirma não haver prejuízo prognóstico com a retirada das platinas nesta situação.

23 Próstata (adenocarcinoma) Tratamento neoadjuvante Uso de análogo LHRH neoadjuvantes à radioterapia: A hormonioterapia neoadjuvante à radioterapia em estudos multicêntricos e randomizados melhora o controle local, aumenta o tempo de aparecimento das metástases, e prolonga a sobrevida livre de metástases. Há controvérsias sobre seu efeito na sobrevida global. Os esquemas de tratamento mais estudados utilizaram o bloqueio hormonal por três meses antes da radioterapia. Uso de análogo LHRH neoadjuvante à cirurgia. Apesar de alguns trabalhos mostrarem resultados favoráveis ao uso do tratamento hormonal neoadjuvante à cirurgia a maioria dos autores considera recomendável seu uso somente em protocolos clínicos experimentais. A ausência de dados à longo prazo quanto à sobrevivência desses pacientes, reforça recomendação clínica de não se usar tratamento hormonal neoadjuvante à cirurgia. O tratamento deve ser considerado experimental. Tratamento adjuvante Tratamento hormonal adjuvante à radioterapia: Deve ser realizada hormonioterapia adjuvante a radioterapia em portadores de câncer de próstata clinicamente localizado ou localmente avançado, como se segue : T12, escore de Gleason 710, e/ou PSA > 15,0 ng/ml T12, N+ T34 O esquema indicado seria o uso de LHRH, com início no 1º dia de radioterapia, continuando até o 3º ano. Encontrase em avaliação o uso de monoterapia com

24 antiandrogênico, que manteria a libido dos pacientes em tratamento.o benefício esperado seria verificado com o melhor controle local, diminuição da taxa de metástases a distância, sobrevida livre de doença e mortalidade causa específica. Não há diferença em relação à sobrevida global. Tratamento hormonal adjuvante à cirurgia Pacientes portadores de tumores locoregionalmente avançados (T3T4 e N1N3) ou com PSA detectável no pósoperatório, podem beneficiarse com o tratamento adjuvante hormonal. Quanto à duração, a hormonioterapia deve ser contínua, embora conceitos recentes de tratamento intermitente devam ser considerados individualmente. A vantagem em termos de sobrevida livre de progressão deve ser cotejada com os potenciais efeitos adversos da terapia. Tratamento Paliativo Doença metastática homonio sensível Aos pacientes com câncer de próstata metastásico que iniciam terapia hormonal de primeira linha, devese oferecer a orquiectomia, os análogos LHRH ou o DES (3mg/dia) como opções de monoterapia igualmente eficazes. Os pacientes que iniciam terapia hormonal de primeira linha com antiandrogênicos não esteróides como monoterapia devem conhecer a tendência para uma sobrevida menor na comparação com a castração cirúrgica ou médica com análogos LHRH. Com base na evidência disponível não se recomenda o uso rotineiro do bloqueio androgênico máximo como terapia hormonal de primeira linha. Em pacientes com doença metastásica óssea detectada (sintomática ou não sintomática) recomendase o início do bloqueio androgênico no momento do diagnóstico.

25 Doença Metastática refratária a hormonioterapia Pacientes com neoplasia de próstata metastática hormônio independente, principalmente aqueles que apresentam sintomas, devem preferencialmente receber quimioterapia com intuito de paliar sintomas e obter um aumento de sobrevida estimado em dois meses (nível de evidência 1; grau de recomendação A). Os estudos que incluíram Docetaxel a cada três semanas foram os que mostraram ganho de sobrevida. As combinações de Mitoxantrona continuam como uma opção, particularmente quando há preocupações quanto à toxicidade. Mitoxantrona 12 mg/m² D1 Prednisona 5 mg v.o. 12/12 horas contínuo (a cada 21 dias), ou: Referência: Berry W, Dakhil S, Modiano M, et al. Phase III study of mitoxantrone plus low dose prednisone versus low dose prednisone alone in patients with asymptomatic hormone refractory prostate cancer. J Urol 2002;168: Referência: Tannock IF, Osoba D, Stockler MR, et al. Chemotherapy with mitoxantrone plus prednisone or prednisone alone for symptomatic hormoneresistant prostate cancer: a Canadian randomized trial with palliative end points. J Clin Oncol 1996;14: Docetaxel 75 mg/m² D1 Prednisona 5 mg v.o. 12/12 horas contínuo (a cada 21 dias) Referência:Tannock IF, de Wit R, Berry WR, et al. Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer. N Engl J Med 2004;351: Observação: A UNIMED regulamentou o tratamento com a dose e intervalo de docetaxel descrito no estudo abaixo, uma vez que o tratamentos a cada 3 semanas foi superior do que mitoxantrona e intervalo semanal, com qualidade de vida equivalente. Referência: Tannock IF, de Wit R, Berry WR, et al. Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer. N Engl J Med 2004;351:

26 Cólon e Reto Quimioterapia Adjuvante Câncer de colon Estágio Clínico I e II de baixo risco. Não benefício cientificamente confirmado. Câncer de colon e reto Estágio clinico III e Estagio Clinico II, considerado de alto risco. São considerados de alto risco: Tumores de cólon T4 Tumores de cólon T3 com obstrução ou perfuração ou invasão angiolinfática Tumores de reto T3 ou T4 independente das características. Quasar Leucovorin 25 mg/m² (dose total) semanal x 30 Fluorouracil 370 mg/m² semanal x 30 Referência: Lancet May 6; 355(9215): Nível de evidência: IA Leucovorin 20 mg/m² d1d5 + Fluorouracil 425 mg/m² d1d5 (ciclos cada 28 dias) total de 6 ciclos, ou: Referência: Câncer, 1989 Marc 15; 63 (6 suppl):

27 Leucovorin 20 mg/m² d1 Fluorouracil 425 mg/m² d1 uma vez por semana, por 24 semanas Referência: Ann Oncol 2004 April; 15 (4) XACT (capecitabina 1000 a 1250mg/m2 12/12h d114 cada 21 dias) Ref.: NEJM 2005 Jun 30, 352 (26) FOLFOX 4 (vide observação abaixo)* Oxaliplatina 85 mg/m² d1 + Leucovorin 200 mg/m² d1 e d2 + Fluorouracil 400 mg/m² (bolus) + Fluorouracil 600 mg/m² (infusao continua) d1 e d2 cada 2 semanas, ate 6 meses *Apesar dos dados do estudo MOSAIC (N Eng J Med 2004; 350: ) não terem apresentado resultado de impacto em sobrevida global, o tema foi amplamente debatido e optouse regulamentar o esquema em casos de neoplasia de cólon estádio III. A adição de Oxaliplatina, aos regimes de Fluoracil e Leucovorin, em adjuvância de cólon proporcionou apenas aumento do intervalo de doença, sem incremento de sobrevida total em estudos publicados. Este possível aumento isolado sobrevida livre de doença tem como ônus para o paciente neurotoxicidade, sendo incapacitante para alguns pacientes. Esta associação não faz parte formal de nenhuma orientação institucional, para pacientes com câncer de cólon estadio II, não sendo considerada padrão pelo FDA, NCI ( ou ESMO ( Não existem dados disponíveis demonstrando que a adição de oxaliplatina aumente chance de cura ou tempo de sobrevida.

28 Pelo a acima exposto e pelo tratamento quimioterápico adjuvante de câncer de cólon em estadio II não ser considerado padrão (e portanto investigacional) e a adição de oxilaplatina produzir aumento da toxicidade, a Unimed recomenda a autorização eventual de Fluorouracil e Leucovorin, conforme o estudo QASAR. Referência: Lancet May 6; 355(9215): Associação com radioterapia para câncer de reto. Fluorouracil 425 mg/m² com ou sem Leucovorin 20 mg/m² d1 uma vez por semana, durante toda a radioterapia, ou: Fluorouracil 225mg/m2 a 375 mg/m² com ou sem Leucovorin 20 mg/m² d15 na primeira e na quinta semana da radioterapia A infusão contínua durante a radioterapia pode ser considerada. Estagio clínico IV Colón e Reto Leucovorin 20 mg/m² d1d5 + Fluorouracil 425 mg/m² d1d5 (ciclos cada 28 dias), ou: Capecitabina mg/m² D1D14 a cada 21 dias IFL Leucovorin 20 mg/m² d1 + Fluorouracil 500 mg/m² d1 + Irinotecano 125 mg/m² d1 uma vez por semana, durante 4 semanas (ciclos cada 6 semanas) até progressão de doença ou toxicidade proibitiva, ou: Referência: NEJM 343 (13):

29 FOLFIRI Leucovorin 400 mg/m² Ev 2 horas D1 Fluorouracil 400 mg/m² bolus D1 Fluorouracil mg/m² em 46 horas (d1d2) Irinotecano 180 mg/m² D1 Cada 2 semanas até progressão da doença ou toxicidade. Referência: (JCO 22 (2) ) FOLFOX 4 Oxaliplatina 85 mg/m² d1 + Leucovorin 200 mg/m² d1 e d2 + Fluorouracil 400 mg/m² (bolus) + Fluorouracil 600 mg/m² (infusao continua) d1 e d2 cada 2 semanas, ate progressão de doença ou toxicidade proibitiva, ou: Referência: JCO 18 (16): Monoterapia com Irinotecano ou Raltitrexato ou Fluorouracil, nas doses individualizadas acima, até progressão de doença ou toxicidade proibitiva Observação: Após debate foi regulamentado a liberação de FOLFOX 4 em detrimento do esquema FOLFOX 6. Não existem na literatura dados comparativos que demonstrem que o aumento da dose de Oxaliplatina traga benefício prognóstico. O esquema Flox com justificativa sustentável pode ser avaliado. Esquemas com doses mais elevadas de leucovorin também não mostraram benefício prognóstico em estudos randomizados. Referência: Lancet May 6; 355(9215):

30 Quimioterapia de segunda linha Em casos de uso de FOLFOX ou FOLFIRI na primeira linha o cross over para o outro esquema poderá ser uma opção. Quimioterapia de terceira linha Casos especiais deverão ser encaminhados para discussão na Câmara Técnica Nacional de Oncologia, com literatura pertinente. Observações O tratamento paliativo sustentado somente em elevação de marcador tumoral não deve ser recomendado. O uso de Bevacizumab mostrou beneficio prognóstico em primeira linha de doença metastática associado ao esquema IFL. O estudo exclui pacientes que recebam quimioterapia previa, exceto adjuvância com Fluorouracil (associado a Leucovorin ou Levamizole) a mais de doze meses (N Eng J Med; 350: , 2004). O estudo ECOG E 3200 (JCO 25: ) avaliou o beneficio do uso de Bevacizumab associado a FOLFOX em pacientes previamente tratados com Fluoracil e Irinotecano. Neste momento, não dispomos de estudos fase III publicado que demonstrem benefícios em outros cenários. Após publicação de estudo de fase III que demonstrou resultados inferiores (maior toxicidade sem ganho prognóstico) com a combinação IROX, em detrimento aos esquemas FOLFOX ou IFL/FOLFIRI, a UNIMED regulamentou a necessidade de justificativa para opção mais tóxica. Ref. Golberg et al. J Clin Oncol 22(1); 2004 O uso de Cetuximab em câncer de coloretal somente em um estudo sugere reverter resistência ao irinotecano em pacientes previamente exposto em quimioterapia em estudo único. Referência: N Eng J Med; 351: 33745, 2004

31 Estômago Tratamento Adjuvante Estagios clinicos IB a IVA Leucovorin 20mg/m² d1d5 Fluorouracil 425 mg/m² d1d5 (1 ciclo), no d28 iniciase a Radioterapia e Leucovorin 20 mg/m² + Fluorouracil 400 mg/m² por 3 dias na primeira semana da Radioterapia e por 3 dias na última semana da Radioterapia, seguido de: Leucovorin 20mg/m² d1d5 Fluorouracil 425 mg/m² d1d5 por 2 ciclos (intervalo de 28 dias), iniciando 4 semanas, após a última sessão de Radioterapia Referência: MACDONALD et atl, N Engl. J. Méd. 345 (2001): (randomised trial of adjuvant chemoradiotherapy after surgery vs surgery alone for adenocarcinoma of the stomach or gastroesophageal junction. To be considered in highrisk patients only) Não dispomos de dados consistentes com uso de taxanos em adjuvância de forma que a UNIMED regulamentou por manter somente as indicações de taxanos previstas pela ANVISA (doença metastática). ECF perioperatório: 3 ciclos pré e 3 ciclos pósoperatorio Referência: N Eng J Med 2006; 355: 11. Preoperative chemotherapy versus surgery alone for resectable gastroesophageal cancer. Estudo fase III randomizado que incluiu cerca de 500 pacientes. A alocação para 6 ciclos de ECF (epirrubicina, cisplatina e 5FU infusional), 3 antes e 3 após a cirurgia resultou em vantagem estatisticamente significativa para sobrevida geral e livre de doença. Nível de evidência IA

32 Tratamento Paliativo Doença Irressecável ou Metastatica (M1) Cisplatina mg/m² no d1 + Fluorouracil mg/m² por 4 ou 5 dias (ciclos a cada 28 dias), ou: Referência: WATERS et al, Dr. J. Câncer 80 (1999): (longterm survival data from the randomised UK study; see WEBB et al 1997) WEBB et al, J. Clin. Oncol. 15 (1997): ZANIBONI et al, Cancer 76 (1995): Etoposide 120 mg/m² d1d3 + Leucovorin 300 mg/m² d1d3 + Fluorouracil 500 mg/m² d1d3 (ciclos cada 2128 dias), ou: Referência: STAHL et al, Onkologie 14 (1991): VANHOEFER et al, J. Clin. Oncol. 18 (2000): (randomized phase III trial of the EORTC comparing FUP vs FAMTX vs ELF) WILKE et al, Cancer Chemother. Pharmacol. 29 (1991): 8384 Fluorouracil 200 mg/m² por 21 dias (infusão continua)+ Cisplatina 60 mg/m² no d1 + Epirrubicina 50 mg/m² no d1 (ciclos cada 21 dias), ou: Referência: WATERS et al, Dr. J. Câncer 80 (1999): (longterm survival data from the randomised UK study; see WEBB et al 1997) WEBB et al, J. Clin. Oncol. 15 (1997): ZANIBONI et al, Cancer 76 (1995): DCF paliativo para pacientes com bom desempenho clínico (PS) O estudo de fase III com 457 pacientes, comparando regime DCF (docetaxel, cisplatina, 5FU) ao regime CF, demonstrou diferença quanto à resposta objetiva (37 versus 25%), tempo livre de progressão (5,6 versus >3,7 meses) e sobrevida global (9,2 versus 8,6 meses), porém com toxicidade aumentada.

33 Docetacel 75 mg/m² D1+ Cisplatina 100 mg/m² no d1 + Fluoracil 750 mg/m2 EV infusão contínua D1D5 Ref. J Clin Oncol 23 :308s, 2005 Para eventual uso, é fundamental observação rigorosa dos critérios de inclusão no estudo original. Quimioterapia de segunda linha Um dos esquemas para primeira linha que não tenha sido usado. Quimioterapia de terceira linha Casos individualizados devem ser levados para discussão na Câmara Técnica Nacional de Oncologia, com literatura pertinente. Observação Não existem outros esquemas de adjuvância testados formalmente em estudos de fase III, com publicação na íntegra, uma vez que metanálises demonstraram benefício pequeno e com alta toxicidade neste cenário (ESMO). O uso de taxanos em câncer gástrico podem ser utilizados em tratamento paliativo.

34 Fígado Hepatocarcinoma Quimioterapia Paliativa Doxorubicina 50mg/m², a cada 21 dias (máximo 6 ciclos) Referencia: Cancer, 1978 Nov 42(5): Cancer Feb 1;53(3):4015. Combinações com drogas não aprovadas formalmente pela ANVISA para esta indicação são consideradas experimentais e não são cobertas pela UNIMED. Estudos recentes com sorafenib indicam que esta droga oral deve ser discutida, mas segue sem aprovação pela ANVISA para esta indicação. Melanoma Tratamento Paliativo Doença metastática Dacarbazina 250mg/m² D1D5 ou 1000mg/m² D1, a cada 28 dias, ou: Referência: CHAPMAN et al, J. Clin. Oncol. 17 (1999): (randomised phase III study of dacarbazine 1000 mg/m² vs the Dartmouth regimen) HUNCHAREK et al, Melanoma Res. 11 (2001):7581 (metaanalysis from 20 randomised trials of DTIC vs combination chemotherapy +/ immunotherapy) LEGHA, Semin. Oncol. 16 (Suppl 1) (1989): 3444 LUCE et al, Cancer Chemother. Rep. 54 (1970): (5day regimen) MIDDLETON et al, J. Clin. Oncol 18 (2000): (randomised phase III study of dacarbazine vs temozolomide) PRITCHARD et al, Cancer Treat. Rep. 64 (1980): (1 day regimen)

35 Fotemustina ataque com 100mg/m² EV D1, D8 e D15. Após, manutenção de 100mg/m², a cada 21 dias. Referência: JACQUILLAT et al, Cancer 66 (1990): Quimioterapia de segunda linha Casos especiais deverão ser encaminhados para discussão na Câmara Técnica Nacional de Oncologia, com literatura pertinente. Observação O tratamento combinado de quimioterapia com imunoterapia (bioquimioterapia) não demonstra benefícios significativos em estudo randomizado e deve ser considerado experimental. Referência: Ann Oncol 2006;April 17(4): 5717

36 Ovário Tumores Epiteliais Tratamento adjuvante Estágios Ic a IVa Paclitaxel 135 mg/m² D1 Cisplatina 75 mg/m² D1, a cada 21 dias máximo de 6 ciclos, ou: Referência: McGuire WP, Hoskins WJ, Brady MF, et al. Cyclophosphamide and cisplatin compared with paclitaxel and cisplatin in patients with stage III and stage IV ovarian cancer. N Engl J Med 1996;334:16. Paclitaxel 175 mg/m² D1 Carboplatina AUC 5 a 6 D1, a cada 21 dias máximo de 6 ciclos, ou: Referência:du Bois A, Weber B, Rochon J, et al. Addition of epirubicin as a third drug to carboplatinpaclitaxel in firstline treatment of advanced ovarian cancer: a prospectively randomized gynecologic cancer intergroup trial by the Arbeitsgemeinschaft Gynaekologische Onkologie Ovarian Cancer Study Group and the Groupe d'investigateurs Nationaux pour l'etude des Cancers Ovariens. J Clin Oncol 2006;24: Referência: Greimel ER, BjelicRadisic V, Pfisterer J, et al. Randomized study of the Arbeitsgemeinschaft Gynaekologische Onkologie Ovarian Cancer Study Group comparing quality of life in patients with ovarian cancer treated with cisplatin/paclitaxel versus carboplatin/paclitaxel. J Clin Oncol 2006;24: Referência: Vasey PA, Jayson GC, Gordon A, et al. Phase III randomized trial of docetaxelcarboplatin versus paclitaxelcarboplatin as firstline chemotherapy for ovarian carcinoma. J Natl Cancer Inst 2004;96: Referência: Bolis G, Scarfone G, Polverino G, et al. Paclitaxel 175 or 225 mg per meters squared with carboplatin in advanced ovarian cancer: a randomized trial. J Clin Oncol 2004;22: Paclitaxel 175 mg/m² D1, a cada 21 dias máximo de 6 ciclos, ou: Referência: Buda A, Floriani I, Rossi R, et al. Randomised controlled trial comparing single agent paclitaxel vs epidoxorubicin plus paclitaxel in patients with advanced ovarian cancer in early progression after platinumbased chemotherapy: an Italian Collaborative Study from the Mario Negri Institute, Milan, G.O.N.O. (Gruppo Oncologico Nord Ovest) group and I.O.R. (Istituto Oncologico Romagnolo) group. Br J Cancer 2004;90:

37 Carboplatina AUC 5 a 6 D1, a cada 21 dias máximo de 6 ciclos, ou: Referência: ICON2: randomised trial of singleagent carboplatin against threedrug combination of CAP (cyclophosphamide, doxorubicin, and cisplatin) in women with ovarian cancer. ICON Collaborators. International Collaborative Ovarian Neoplasm Study. Lancet 1998;352: Referência: Colombo N, Guthrie D, Chiari S, et al. International Collaborative Ovarian Neoplasm trial 1: a randomized trial of adjuvant chemotherapy in women with earlystage ovarian cancer. J Natl Cancer Inst 2003;95: Ciclofosfamida 600 mg/m² D1 Carboplatina AUC 5 a 6 D1, a cada 21 dias máximo de 6 ciclos Referência: Trimbos JB, Vergote I, Bolis G, et al. Impact of adjuvant chemotherapy and surgical staging in earlystage ovarian carcinoma: European Organisation for Research and Treatment of CancerAdjuvant ChemoTherapy in Ovarian Neoplasm trial. J Natl Cancer Inst 2003;95: Tratamento Paliativo Doença metastática ou recorrente Paclitaxel 135 mg/m² D1 Cisplatina 75 mg/m² D1, a cada 21 dias, ou: Referência: McGuire WP, Hoskins WJ, Brady MF, et al. Cyclophosphamide and cisplatin compared with paclitaxel and cisplatin in patients with stage III and stage IV ovarian cancer. N Engl J Med 1996;334:16. Paclitaxel 175 mg/m² D1 Carboplatina AUC 5 a 6 D1, a cada 21 dias, ou: Referência: du Bois A, Weber B, Rochon J, et al. Addition of epirubicin as a third drug to carboplatinpaclitaxel in firstline treatment of advanced ovarian cancer: a prospectively randomized gynecologic cancer intergroup trial by the Arbeitsgemeinschaft Gynaekologische Onkologie Ovarian Cancer Study Group and the Groupe d'investigateurs Nationaux pour l'etude des Cancers Ovariens. J Clin Oncol 2006;24: Referência: Greimel ER, BjelicRadisic V, Pfisterer J, et al. Randomized study of the Arbeitsgemeinschaft Gynaekologische Onkologie Ovarian Cancer Study Group comparing quality of life in patients with ovarian cancer treated with cisplatin/paclitaxel versus carboplatin/paclitaxel. J Clin Oncol 2006;24:

38 Referência: Vasey PA, Jayson GC, Gordon A, et al. Phase III randomized trial of docetaxelcarboplatin versus paclitaxelcarboplatin as firstline chemotherapy for ovarian carcinoma. J Natl Cancer Inst 2004;96: Referência: Bolis G, Scarfone G, Polverino G, et al. Paclitaxel 175 or 225 mg per meters squared with carboplatin in advanced ovarian cancer: a randomized trial. J Clin Oncol 2004;22: Doxorubicina lipossomal 3550mg/m², a cada 21 dias, ou: Referência: Gordon AN, Tonda M, Sun S, et al. Longterm survival advantage for women treated with pegylated liposomal doxorubicin compared with topotecan in a phase 3 randomized study of recurrent and refractory epithelial ovarian cancer. Gynecol Oncol 2004;95:18. Paclitaxel 175 mg/m² D1, a cada 21 dias, ou: Referência: Buda A, Floriani I, Rossi R, et al. Randomised controlled trial comparing single agent paclitaxel vs epidoxorubicin plus paclitaxel in patients with advanced ovarian cancer in early progression after platinumbased chemotherapy: an Italian Collaborative Study from the Mario Negri Institute, Milan, G.O.N.O. (Gruppo Oncologico Nord Ovest) group and I.O.R. (Istituto Oncologico Romagnolo) group. Br J Cancer 2004;90: Carboplatina AUC 5 a 6 D1, a cada 21 dias, ou: Referência: Paclitaxel plus carboplatin versus standard chemotherapy with either singleagent carboplatin or cyclophosphamide, doxorubicin, and cisplatin in women with ovarian cancer: the ICON3 randomised trial. Lancet 2002;360: Topotecan 1 a 1,5 mg/m² D15, a cada 21 dias, ou: Referência: De Placido S, Scambia G, Di Vagno G, et al. Topotecan compared with no therapy after response to surgery and carboplatin/paclitaxel in patients with ovarian cancer: Multicenter Italian Trials in Ovarian Cancer (MITO1) randomized study. J Clin Oncol 2004;22: Gemcitabina 800 a 1250 mg/m² D1, D8, D15, a cada 28 dias, ou: Referência: Markman M, Webster K, Zanotti K, et al. Phase 2 trial of singleagent gemcitabine in platinumpaclitaxel refractory ovarian cancer. Gynecol Oncol 2003;90: