SEGURANÇA DOS MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS OFTÁLMICOS: REVISÃO SISTEMÁTICA SAFETY OF OPHTHALMIC BIOLOGICS: A SYSTEMATIC REVIEW

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1 SEGURANÇA DOS MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS OFTÁLMICOS: REVISÃO SISTEMÁTICA SAFETY OF OPHTHALMIC BIOLOGICS: A SYSTEMATIC REVIEW Ana Penedones MSc, Unidade de Farmacovigilância do Centro (UFC) do Centro de Avaliação de Tecnologias em Saúde e Investigação do Medicamento (CHAD) da AIBILI (Associação para a Investigação biomédica e Inovação em Luz e Imagem), Faculdade de Farmácia da Universidade de Coimbra (FFUC) Diogo Mendes PharmD, MSc, Unidade de Farmacovigilância do Centro (UFC) do Centro de Avaliação de Tecnologias em Saúde e Investigação do Medicamento (CHAD) da AIBILI (Associação para a Investigação biomédica e Inovação em Luz e Imagem), Faculdade de Farmácia da Universidade de Coimbra (FFUC) Carlos Alves PharmD, Unidade de Farmacovigilância do Centro (UFC) do Centro de Avaliação de Tecnologias em Saúde e Investigação do Medicamento (CHAD) da AIBILI (Associação para a Investigação biomédica e Inovação em Luz e Imagem), Faculdade de Farmácia da Universidade de Coimbra (FFUC). Centro de Investigação em Ciências da Saúde (CICS), Universidade da Beira Interior Francisco Batel Marques PharmD, PhD, Unidade de Farmacovigilância do Centro (UFC) do Centro de Avaliação de Tecnologias em Saúde e Investigação do Medicamento (CHAD) da AIBILI (Associação para a Investigação biomédica e Inovação em Luz e Imagem), Faculdade de Farmácia da Universidade de Coimbra (FFUC) 28 Resumo Objetivos: Este estudo tem como objetivo avaliar a segurança dos medicamentos biológicos oftálmicos. Métodos: Os medicamentos biológicos oftálmicos foram identificados a partir do sítio Internet da Agência Europeia do Medicamento. Foi realizada uma pesquisa sistemática nas bases de dados MEDLINE, Cochrane Library e ClinicalTrials.gov, até outubro de O estudo foi dividido em dois períodos: pré e pós-comercialização. Foram incluídos ensaios clínicos aleatorizados e controlados de fase III e fase IV e os respetivos estudos de extensão, ou follow-up. A qualidade metodológica foi avaliada utilizando a ferramenta da Cochrane Collaboration. Foram avaliados os eventos adversos: oculares (relacionados e não relacionados com o procedimento de injeção) e os não oculares (relacionados e não relacionados com a inibição sistémica do fator de crescimento do endotélio vascular (VEGF)). Para cada evento adverso foi analisada a incidência. Resultados: Identificaram-se três medicamentos biológicos com aprovações em oftalmologia: pegaptanib, ranibizumab e aflibercept. Vinte e dois estudos foram incluídos: 14 referentes ao período de pré-comercialização e oito ao período de pós-comercialização. Os eventos adversos oculares e não oculares mais frequentes foram comuns aos medicamentos avaliados. Os eventos adversos relacionados com o procedimento de injeção foram raros ( 1%). A incidência dos eventos adversos relacionados com a inibição sistémica do VEGF foi superior no período de pós-comercialização, comparativamente ao período de pré-comercialização (1,0-1,3 por cento vs. 0,7-1,1 por cento). Conclusões: O perfil de segurança dos medicamentos biológicos é favorável. No entanto, este estudo permitiu identificar eventos adversos, tais como os eventos tromboembólicos, que necessitam de continuar a ser investigados. Palavras-chave: Medicamentos biológicos, oftalmologia, VEGF, segurança, revisão sistemática. Abstract Objectives: The present study evaluates the safety of ophthalmic biologics. Methods: The website of European Medicines Agency was searched in order to identify the biologics with approved therapeutic indications in ophthalmology. MEDLINE, Cochrane Library and ClinicalTrials.gov databases were searched systematically, up to October The study was divided in two settings: preand postmarketing. Phase III and phase IV randomized controlled trials and their extension and follow-up studies were included. Cochrane collaboration risk of bias evaluation tool was used to assess methodological

2 quality. Adverse events were classified as ocular (related and non-related with injection procedure) and non-ocular (related and non-related with systemic inhibition of vascular endothelial growth factor). Incidences of all adverse events were estimated. Results: Three biologics with therapeutic indications approved in ophthalmology were identified: pegaptanib, ranibizumab and aflibercept. Twenty-two studies were included, of which 14 considered the pre-marketing setting and 8 refer to the post-marketing setting. The most frequent ocular and non-ocular adverse events were common to all biologics studied. Ocular adverse events related with injection procedure were rare ( 1%). The incidence of non-ocular adverse events related with systemic inhibition of VEGF was superior in post-marketing compared to pre-marketing setting (1,0%-1,3% vs. 0,7-1,1%). Conclusions: Ophthalmic biologics safety profile was favorable. However, this study identified some adverse events, such as thromboembolic events, that deserve further research. Keywords: Biological products, ophthalmology, VEGF, safety, systematic review. Introdução O fator de crescimento do endotélio vascular (VEGF) tem um papel fisiológico importante na promoção de angiogénese, vasodilatação e aumento da permeabilidade vascular, entre outras funções 1,2. No entanto, o VEGF tem também um papel fisiopatológico quando é expressado em níveis superiores aos normais 1,2. Em 1994, pela primeira vez, foram reportados níveis elevados de VEGF no fluido ocular de vários doentes com doença neovascular 3. Desde então, vários estudos têm demonstrado o papel patológico do VEGF em doenças oftalmológicas, tais como degenerescência macular relacionada com a idade (DMI) neovascular, edema macular diabético (DME), oclusão da veia retiniana e miopia patológica (MP), as quais são caracterizadas por neovascularização, angiogénese, permeabilidade aumentada e/ou formação de edema 1,2. Inicialmente, o tratamento destas doenças consistia principalmente em fotocoagulação a laser e fototerapia com verteporfina, que permitiam travar a progressão da doença 4-7. Recentemente, três medicamentos biológicos foram aprovados para o tratamento de uma ou mais das doenças referidas: pegaptanib (Macugen ), ranibizumab (Lucentis ) e aflibercept (Eylea ) Estes medicamentos são administrados por via intravítrea e inibem o VEGF, diminuindo a angiogénese fisiopatológica e o edema macular Assim, os medicamentos biológicos oftálmicos acrescentam valor terapêutico, levando à regressão da doença e à consequente melhoria da acuidade visual Os medicamentos biológicos apresentam características distintas dos fármacos sintetizados quimicamente, diferindo não só no seu processo de produção, mas também na dimensão molecular, estrutura, mecanismo de ação, estabilidade e potencial imunogénico 14. Estas especificidades têm impacto no perfil de segurança dos medicamentos e deverão ser consideradas no tratamento com estes medicamentos, bem como na avaliação da relação benefício/risco 14,15. Por exemplo, a administração de infliximab, um inibidor do fator necrosante tumoral alfa (TNF-α), como modificador da evolução da doença reumatismal, tem sido associada ao aparecimento ou reativação de tuberculose, uma reação decorrente de exacerbação farmacológica 14. Deste modo, torna-se imperativo identificar e documentar a iatrogenia associada à utilização dos medicamentos biológicos. Este estudo tem como objetivo caracterizar o perfil de segurança dos medicamentos biológicos aprovados para o tratamento de doenças oftalmológicas. Material e Métodos Este estudo é uma revisão sistemática e segue as recomendações da PRISMA («Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-analysis»). A PRISMA é uma guideline que tem como objetivo garantir que são cumpridas todas as regras de uma revisão sistemática, assegurando a transparência e a descrição completa dos resultados 16. Este estudo incluiu todos os medicamentos biológicos aprovados para o tratamento de doenças oftalmológicas, como descrito nos respetivos resumos das características dos medicamentos (RCM). Um medicamento biológico foi definido como «um medicamento cuja substância ativa é produzida a partir de um organismo vivo» 17. O pegaptanib, apesar de ser produzido através de componentes sintetizadas quimicamente, foi incluído, já que é um oligonucleótido modificado, e os ácidos nucleicos provêm de organismos vivos. Os medicamentos biológicos oftálmicos foram identificados a partir do sítio Internet da Agência Europeia do Medicamento (EMA). O estudo foi dividido em dois períodos: antes e depois da obtenção de autorização de introdução no mercado (AIM), correspondendo às fases de pré e pós-comercialização. 29

3 30 Pesquisa na Literatura Foi efetuada uma pesquisa sistemática da literatura nas bases de dados MEDLINE, Cochrane Library e ClinicalTrials.gov, até dia 21 de outubro de A pesquisa compreendeu o nome de cada medicamento (substância ativa e nome comercial) e a(s) respetiva(s) indicação(ões) terapêutica(s) aprovadas. A estratégia de pesquisa está disponível na Tabela 1 do Suplemento. Identificação de Estudos Dois revisores independentes efetuaram a seleção dos estudos, através da leitura do título e do resumo. Os estudos selecionados foram lidos integralmente por ambos os revisores e incluídos de forma independente. Nos casos em que os revisores não estavam de acordo, a inclusão ou exclusão dos estudos foi resolvida através da discussão e consenso com um terceiro investigador. Critérios de Inclusão Foram incluídos estudos de acordo com os seguintes critérios: (1) período pré-comercialização ensaios clínicos aleatorizados e controlados (RCT) de fase III; (2) período pós-comercialização RCT de fase III ou de fase IV, estudos de extensão ou de follow-up dos RCT selecionados. Apenas estudos que avaliassem a segurança dos medicamentos como medicamento experimental, nas indicações terapêuticas aprovadas, foram incluídos. Análise da Qualidade dos Estudos A qualidade metodológica dos estudos incluídos foi avaliada de acordo com os critérios da ferramenta da Cochrane Collaboration para avaliação do risco de viés 18. Quando mais de uma referência estava disponível para um estudo, a avaliação da qualidade metodológica teve em conta o total da informação. Variáveis Analisadas Em cada estudo foi extraída informação sobre: eventos adversos oculares; eventos adversos oculares relacionados com o procedimento de injeção, que incluem «endoftalmite», «descolamento da retina» e «catarata traumática»; eventos adversos não oculares; e eventos adversos não oculares relacionados com a inibição sistémica do VEGF, que incluem «hipertensão», «hemorragia não ocular», eventos tromboembólicos e «morte». Os eventos adversos encontram-se descritos por termo PT (termo preferido) e por grupo SOC (grupo sistémico), de acordo com a terminologia internacional médica do dicionário MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities), versão Os eventos tromboembólicos foram classificados de acordo com a terminologia APTC ATE (antiplatelet trialists collaboration arterial thromboembolic events), que define os eventos tromboembólicos em «enfarte do miocárdio não fatal», «acidente vascular cerebral (AVC) não fatal» e «morte por causa vascular» (inclui todas as mortes atribuídas a causas cardíacas, cerebrais, hemorrágicas, embólicas ou vasculares) ou «morte por causa desconhecida» 19. Análise Estatística Os dados foram analisados através de estatística descritiva. Para estimar a incidência dos eventos adversos por doente, o número de eventos adversos reportado foi dividido pelo total de doentes expostos. Resultados Foram identificados três medicamentos biológicos que estão indicados no tratamento de doenças oftalmológicas: pegaptanib, ranibizumab e aflibercept Os três medicamentos biológicos aprovados são inibidores do VEGF. O VEGF é produzido por vários tipos de células, incluindo células na retina, tais como células do epitélio pigmentado da retina (EPR) e células do endotélio vascular 1,2. O VEGF assume um papel fisiopatológico importante em algumas doenças oculares, nomeadamente na formação de novos vasos no desenvolvimento de tumores, causando destruição de tecidos, e na neovascularização ou na mediação do processo inflamatório, ao aumentar a permeabilidade vascular 1,2. Os medicamentos biológicos identificados atuam na migração do VEGF para o seu local de ação, ao se ligarem aos recetores do VEGF (VEGFR). Deste modo, impedem a ligação deste fator de crescimento aos seus recetores, resultando na inibição da sua ação fisiopatológica. O pegaptanib foi o primeiro destes medicamentos biológicos a ser aprovado, em 2006, para o tratamento da DMI neovascular. O pegaptanib é um aptâmero oligonucleótido que foi produzido e selecionado através de técnicas específicas (tais como a técnica SELEX selective evolution of ligands by exponential enrichment), o que permitiu identificá-lo como o aptâmero com maior grau de especificidade e seletividade para o alvo terapêutico, a isoforma 165 do VEGF extracelular 8,11,20. O ranibizumab foi aprovado em 2007 para o tratamento da DMI neovascular e, mais tarde, obteve expansão da indicação terapêutica de forma a incluir o tratamento da veia retiniana e da neovascularização coroideia secundária a MP. O ranibizumab é um fragmento de anticorpo monoclonal recombinante humanizado produzido atra-

4 vés de tecnologia de ADN recombinante, que inibe três isoformas do VEGF: VEGF 110, VEGF 121 e VEGF 165. O mecanismo de ação do ranibizumab difere do do pegaptanib, ao inibir todas as isoformas humanas de VEGF, num processo designado por inibição pan-vegf 9,12. Mais recentemente, em 2012, o aflibercept foi aprovado para o tratamento da DMI neovascular e tratamento de edema macular secundário à oclusão da veia central da retina (OVCR) e EMD. O aflibercept é uma proteína terapêutica produzida por tecnologia de ADN recombinante, constituída por porções dos domínios extracelulares dos recetores 1 e 2 do VEGF humano, fundidas com a porção Fc da IgG1 humana. O aflibercept liga-se a todas as isoformas do VEGF e ao fator de crescimento placentar (PlGF) 10,13. A pesquisa bibliográfica identificou 2550 referências potencialmente relevantes. Após exclusão de duplicados, foram revistos 2400 títulos e resumos. De acordo com os critérios de inclusão, 246 referências foram selecionadas para avaliação do seu texto completo. Uma amostra final de 59 referências foi considerada elegível para inclusão no estudo. No total, foram incluídos 22 estudos, dos quais 14 referentes ao período de pré-comercialização e 8 ao período de pós-comercialização (Figura 1). Pré-Comercialização Dois ensaios clínicos, designados VISION, avaliaram o pegaptanib no tratamento da DMI neovascular O ranibizumab foi avaliado em três estudos no tratamento da DMI neovascular (MARINA 25,26, ANCHOR e PIER 30,32 ), em três estudos para o tratamento do EMD (RESTORE 33,34, RISE/RIDE e REVEAL 39 ), em dois estudos para o tratamento de OVCR e oclusão do ramo da veia central da retina (ORVCR) (BRAVO e CRUISE ) e num estudo para o tratamento de MP (RADIANCE 46,47 ). Dois ensaios clínicos, denominados VIEW 1 e VIEW 2, avaliaram o aflibercept no tratamento da DMI neovascular O aflibercept foi avaliado em dois estudos (GALILEO e COPERNICUS ) no tratamento de OVCR e noutros dois estudos para o tratamento de EMD (VIVID e VISTA ). Todos os estudos foram avaliados como tendo qualidade metodológica elevada. As características dos estudos e o resultado da avaliação da sua qualidade metodológica encontram-se descritos na Tabela 1, bem como na Tabela 2 do Suplemento. Eventos adversos oculares Os eventos adversos oculares que ocorreram em mais de 5 por cento da população em estudo estão descritos na Tabela 2. Os eventos adversos oculares mais comuns a todos os medicamentos foram os seguintes: «hemorragia da conjuntiva» (9,3, 28,3 e 23,0 por cento para o pegaptanib, ranibizumab e aflibercept, respetivamente); «moscas volantes» (28,2, 8,3 e 70 por cento); «dor ocular» (29,4, 4,5 e 8,9 por cento); e «pressão intra-ocular aumentada» (20,5, 8,1 e 3,4 por cento) Os eventos adversos oculares mais frequentemente reportados para o pegaptanib foram «queratite pontuada» (28,9 por cento) e «moscas volantes» (28,2 por cento) O ranibizumab foi mais frequentemente associado a «exsudados retinianos» (17,0 por cento) e «prurido do olho» (13,6 por cento) 25,47. O evento adverso ocular que ocorreu com maior frequência após as administrações intravítreas de aflibercept foi «agravamento do edema macular» (34,6 por cento) Eventos adversos oculares relacionados com o procedimento de injeção Os eventos adversos relacionados com a administração dos medicamentos biológicos oftálmicos, tais como «endoftalmite», «descolamento da retina» e «catarata traumática», foram raros (<1 por cento). A incidência desses eventos adversos foi superior no primeiro ano de tratamento com pegaptanib 21. Os resultados dos anos seguintes demonstraram uma incidência inferior a 1 por cento A mesma incidência foi observada para todos os RCT que avaliaram o tratamento com ranibizumab ou aflibercept Eventos adversos não oculares A incidência de eventos adversos não oculares foi semelhante entre os vários medicamentos biológicos oftálmicos Os eventos adversos não oculares que ocorreram com maior frequência foram os seguintes: «nasofaringite» (5,7, 8,5 e 8,3 por cento para pegaptanib, ranibizumab e aflibercept, respetivamente); «hipertensão» (7,1, 6,1 e 6,5 por cento); «cefaleia» (6,4, 5,1 e 4,0 por cento); e algumas «infeções e infestações», tais como «bronquite», «infeções das vias respiratórias superiores», «infeção do trato urinário», «sinusite» e «gripe» (3,8-3,0 por cento) A «hipersensibilidade» (5,4 por cento) ocorreu com grande frequência durante o tratamento com ranibizumab (Tabela 2) Eventos adversos não oculares relacionados com a inibição sistémica do VEGF A «hipertensão» (6,6 por cento) e a «hemorragia não ocular» (1,6 por cento) foram os eventos adversos não oculares relacionados com a inibição sistémica do VEGF mais frequentemente reportados Outros eventos adversos, tais como os eventos tromboembólicos, ocorreram com frequência baixa (0,7-1,1 por cento)

5 Figura 1 Fluxograma da pesquisa sistemática 32 Inclusão Eligibilidade Revisão Identificação 1174 referências identificadas através de pesquisa na base de dados MEDLINE 336 referências identificadas através de pesquisa na base de dados Cochrane Library 2400 referências após exclusão de duplicados 246 referências completas avaliadas 59 referências incluídas na síntese qualitativa 22 estudos 440 referências identificadas através de pesquisa na base de dados ClinicalTrials.gov 2154 referências excluídas após revisão de títulos e resumos 187 referências excluídas: Eficácia: 78 Outro tipo de estudos: 84 Outra indicação terapêutica: 9 Comparador: 8 Combinação: 8 14 estudos no período de pré-comercialização 8 estudos no período pós-comercialização Pós-Comercialização Oito estudos avaliaram o ranibizumab após a sua entrada no mercado. Três RCT de fase III (EXCITE 63,64, HARBOR e COMRADE-B 68 ) avaliaram o ranibizumab em diferentes regimes posológicos. Os restantes cinco estudos avaliaram a segurança e a eficácia do ranibizumab em longo tempo de latência, sendo estudos de extensão ou follow-up (SECURE 69,70, HORIZON 71-73, SAILOR 74,75, RESTORE extensão 76,77 e RETAIN 78,79 ) de alguns RCT descritos anteriormente. Dois estudos (HARBOR e COMRADE-B 68 ) foram avaliados com qualidade metodológica elevada, enquanto os restantes seis estudos foram avaliados com qualidade metodológica média (Tabela 1). Eventos adversos oculares Os eventos adversos oculares mais frequentes foram «maculopatia» (37,5 por cento), «degenerescência macular» (16,0 por cento), «hemorragia da conjuntiva» (15,5 por cento) e «dor ocular» (9,8 por cento) (Tabela 3) Eventos adversos oculares relacionados com o procedimento de injeção A incidência de eventos adversos oculares relacionados com o procedimento de injeção foi baixa (0,1-0,4 por cento) Eventos adversos não oculares Os eventos adversos não oculares mais frequentes foram «nasofaringite» (8,4 por cento), «cefaleia» (5,6 por cento), «hipertensão» (5,4 por cento) e «infeção das vias respiratórias superiores» (5,1 por cento)

6 Tabela 1 Características dos estudos selecionados e resultado da sua avaliação da qualidade metodológica Estudo [referência] Delineamento do estudo Tipo de estudo Fase Duração Aleatorização Ocultação Intervenção terapêutica População Indicação terapêutica Qualidade metodológica VISION RCT III 48 meses Sim Não Duplamente oculto Ocultação simples Pegaptanib 890* DMI Elevada MARINA 25,26 RCT III 24 meses Sim Duplamente oculto Ranibizumab 477 DMI Elevada ANCHOR RCT III 24 meses Sim Duplamente oculto Ranibizumab 277 DMI Elevada PIER RCT IIIb 24 meses Sim Duplamente oculto Ranibizumab 120 DMI Elevada RESTORE 33,34 RCT III 12 meses Sim Duplamente oculto Ranibizumab 235 EMD Elevada RISE/RIDE RCT III 36 meses Sim Duplamente oculto Ranibizumab 500 EMD Elevada REVEAL 39 RCT III 12 meses Sim Duplamente oculto Ranibizumab 265 EMD Elevada BRAVO RCT III 12 meses Sim Duplamente oculto Ranibizumab 379 ORVCR Elevada CRUISE RCT III 12 meses Sim Duplamente oculto Ranibizumab 371 OVCR Elevada RADIANCE 46,47 RCT III 12 meses Sim Duplamente oculto Ranibizumab 262 MP Elevada VIEW1/VIEW RCT III 24 meses Sim Duplamente oculto Aflibercept 1824 DMI Elevada COPERNICUS RCT III 24 meses Sim Duplamente oculto Aflibercept 114 OVCR Elevada GALILEO RCT III 18 meses Sim Duplamente oculto Aflibercept 104 OVCR Elevada 33 VIVID/VISTA RCT III 12 meses Sim Duplamente oculto Aflibercept 578 EMD Elevada Extensão IIIb 24 meses Não Ocultação simples Ranibizumab 790 DMI Média HORIZON de MARINA, ANCHOR e FOCUS SAILOR 74,75 RCT IIIb 12 meses Sim Duplamente oculto 2378 DMI Média Ranibizumab EC** Não Ocultação simples 1922 EXCITE 63,64 RCT IIIb 12 meses Sim Duplamente oculto Ranibizumab 353 DMI Média SECURE 69,70 Extensão de EXCITE e SUSTAIN IV 24 meses Não Ocultação simples Ranibizumab 234 DMI Média HARBOR RCT III 24 meses Sim Duplamente oculto Ranibizumab 1095 DMI Elevada COMRADE-B 68 RCT III 6 meses Sim Duplamente oculto Ranibizumab 126 DMI Elevada RESTORE extensão 76,77 RETAIN 78,79 Extensão de RESTORE Follow-up de HORIZON IIIb 24 meses Não Ocultação simples Ranibizumab 83 EMD Média III 24 meses Não Ocultação simples Ranibizumab 66 OVCR/ORVCR Média Abreviaturas: DMI degenerescência macular relacionada com a idade; EC ensaio clínico; EMD edema macular diabético; MP miopia patológica; ORVCR oclusão do ramo da veia central da retina; OVCR oclusão da veia central da retina; RCT ensaio clínico aleatorizado e controlado. * Número de doentes por ano de estudo. ** O estudo SAILOR foi constituído por duas coortes: uma coorte correspondendo a um ensaio clínico aleatorizado e controlado e outra a um ensaio clínico.

7 Tabela 2 Eventos adversos oculares e não oculares descritos nos RCT do período de pré-comercialização Intervenção terapêutica Pegaptanib Ranibizumab Aflibercept Total Eventos adversos EA Doentes % EA Doentes % EA Doentes % EA Doentes % Eventos adversos oculares Agravamento do edema macular ,6% ,6% Hemorragia da conjuntiva ,3% ,% ,0% ,7% Opacidades do vítreo ,7% ,7% Queratite pontuada ,9% ,1% ,6% ,3% Moscas volantes* ,2% ,3% ,0% ,2% Inflamação da câmara anterior do olho ,5% ,5% Dor ocular ,4% ,5% ,9% ,1% Alteração da visão NE ,1% ,1% Prurido do olho ,0% ,6% ,7% Edema da mácula ,4% ,9% ,3% Edema da córnea ,3% ,3% 34 Exsudados retinianos ,0% ,5% ,7% Pressão intra-ocular aumentada ,5% ,1% ,4% ,7% Sensação anormal no olho ,6% ,6% Acuidade visual diminuída ,7% ,5% ,6% ,6% Cataratas ,3% ,2% ,9% ,2% Inflamação ocular ,2% ,2% Catarata subcapsular ,2% ,2% Descolamento do vítreo ,3% ,9% ,1% Maculopatia ,4% ,9% ,1% Visão turva ,9% ,7% ,8% Hipersecreção lacrimal ,3% ,0% ,1% ,7% Hemorragia retiniana ,7% ,2% ,0% ,7% Descolamento do EPR ,2% ,4% ,6% Hiperemia ocular ,0% ,5% ,1% Vermelhidão ocular ,7% ,7% ,1% Eventos adversos não oculares Doenças do sangue e do sistema linfático Anemia ,3% ,0% ,9% ,2% Cardiopatias Bloqueio auriculoventricular do I grau ,4% ,7% ,4%

8 Intervenção terapêutica Pegaptanib Ranibizumab Aflibercept Total Eventos adversos EA Doentes % EA Doentes % EA Doentes % EA Doentes % Eventos adversos não oculares Doenças gastrointestinais Náuseas ,0% ,2% ,2% ,1% Diarreia ,2% ,0% ,1% Obstipação ,6% ,5% ,0% Perturbações gerais e alterações no local de administração Pirexia ,5% ,1% ,5% Infeções e infestações Bronquite ,7% ,9% ,8% Infeção das vias respiratórias superiores ,0% ,2% ,2% ,3% Infeção do trato urinário ,5% ,9% ,3% ,2% Sinusite ,6% ,2% ,0% Gripe ,2% ,9% ,1% ,0% Doenças do sistema imunitário Hipersensibilidade ,3% ,3% Alergias próprias das estações do ano ,3% ,6% ,3% 35 Complicações de intervenções relacionadas com lesões e intoxicações Queda ,5% ,4% ,0% Exames complementares de diagnóstico Presença de proteína na urina ,3% ,6% ,6% Glicemia aumentada ,2% ,5% ,1% Razão de proteína/creatinina na urina aumentada ,0% ,3% ,0% Afeções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos Dorsalgia ,5% ,3% ,0% ,1% Artralgia ,0% ,4% ,5% ,8% Neoplasias benignas, malignas e não especificadas (incl. quistos e pólipos) Basalioma ,3% ,2% ,0% Doenças do sistema nervoso Cefaleia ,4% ,1% ,0% ,3% Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino Nasofaringite ,7% ,5% ,3% ,7% Bronquite ,4% ,4% Tosse ,0% ,7% ,0% Vasculopatias Hipertensão ,1% ,1% ,5% ,4%

9 Intervenção terapêutica Pegaptanib Ranibizumab Aflibercept Total Eventos adversos EA Doentes % EA Doentes % EA Doentes % EA Doentes % Eventos adversos de interesse Eventos adversos oculares relacionados com o procedimento de injeção Descolamento da retina ,8% ,2% ,1% ,3% Endoftalmite ,0% ,4% ,2% ,4% Catarata ,3% ,1% ,3% ,6% Eventos adversos não oculares relacionados com a inibição sistémica do VEGF Hipertensão ,0% ,4% ,9% ,6% Eventos tromboembólicos (APTC) Enfarte do miocárdio não fatal ,3% ,7% ,1% AVC não fatal ,0% ,8% ,4% ,6% Morte Causa vascular ,7% ,0% ,6% ,8% Causa desconhecida ,7% ,7% Hemorragia não ocular ,5% ,9% ,5% ,6% 36 Abreviaturas: EA evento adverso; APTC antiplatelet trialists collaboration; AVC acidente vascular cerebral; EPR epitélio pigmentado da retina; NE não especificada. Eventos adversos oculares reportados em 5 por cento dos doentes; eventos adversos não oculares reportados em 2 por cento dos doentes. * Flocos vítreos. Eventos adversos não oculares relacionados com a inibição sistémica do VEGF A «hipertensão» (5,5 por cento) e a «hemorragia não ocular» (2,1 por cento) foram os eventos adversos não oculares relacionados com a inibição sistémica do VEGF mais frequentes Os eventos tromboembólicos ocorreram com baixa frequência (1,0-1,3 por cento) No estudo SAILOR, contudo, «morte por causa desconhecida», «AVC não fatal» e «hemorragia não ocular» foram numericamente superiores na dose 0,5 mg de ranibizumab 74,75. Discussão Este estudo foi conduzido com o objetivo de rever, de forma sistemática, o perfil de segurança dos medicamentos biológicos oftálmicos, considerando dados de segurança dos períodos de pré e pós-comercialização. Dos medicamentos avaliados, o ranibizumab foi aquele para o qual existia mais informação 25-47, O pegaptanib e o ranibizumab foram os primeiros medicamentos biológicos a ser aprovados para o tratamento de doenças oftalmológicas 8,9. Apesar da ausência de estudos que comparem diretamente estes dois medicamentos, o tratamento com ranibizumab foi associado a um tratamento com maior benefício terapêutico Adicionalmente, o ranibizumab está indicado no tratamento de várias doenças oftalmológicas 12. O aflibercept foi aprovado seis anos após o ranibizumab 10. Assim, visto que o ranibizumab apresenta valor terapêutico acrescentado face ao pegaptanib, e dado que se encontra disponível no mercado há mais tempo do que o aflibercept, existe um racional para que o ranibizumab apresente mais estudos e dados de segurança. Em ambos os períodos de comercialização, os eventos adversos oculares foram mais frequentes do que os eventos adversos não oculares. O olho é um órgão pequeno, separado da circulação sanguínea sistémica através das barreiras hemato-oculares (barreira hemato-aquosa e barreira hemato-retiniana) que tornam o olho num órgão contido, protegido das variações que ocorrem na circulação sanguínea, prevenindo a passagem de substâncias da circulação sanguínea para o olho e vice-versa, mantendo desta forma a homeostasia ocular. Considerando as características do olho, isto é, do local de administração, é expectável que a iatrogenia ocular seja superior à iatrogenia não ocular 80,81. No entanto, em determinadas patologias oftalmológicas, tais como as provocadas por alterações na vasculatura do endotélio ocular, a barreira hemato-retiniana encontra-se lesada, aumentando a sua permeabilidade, podendo permitir a passagem de substâncias, tais como a passagem de fármaco do olho para a circulação sistémica 80.

10 Tabela 3 Eventos adversos oculares e não oculares descritos nos RCT do período de pós-comercialização Intervenção terapêutica Pegaptanib Ranibizumab Aflibercept Total Eventos adversos EA Doentes % EA Doentes % EA Doentes % EA Doentes % Eventos adversos oculares Maculopatia ,5% ,5% Degenerescência macular ,0% ,0% Hemorragia da conjuntiva ,5% ,5% Dor ocular ,8% ,8% Neovascularização da coroideia ,5% ,5% Hiperemia ocular ,1% ,1% Hemorragia retiniana ,5% ,5% Pressão intra-ocular aumentada ,8% ,8% Eventos adversos não oculares Cardiopatias Doença da artéria coronária ,4% ,4% Doenças gastrointestinais Náuseas ,8% ,8% 37 Dor abdominal alta ,0% ,0% Diarreia ,6% ,6% Infeções e infestações Infeção das vias respiratórias superiores ,1% ,1% Gripe ,9% ,9% Infeção do trato urinário ,7% ,7% Cistite ,2% ,2% Pneumonia ,0% ,0% Bronquite ,5% ,5% Infeção das vias respiratórias inferiores ,4% ,4% Complicações de intervenções relacionadas com lesões e intoxicações Queda ,1% ,1% Afecções músculo-esqueléticas e dos tecidos conjuntivos Dores nas extremidades ,0% ,0% Dorsalgia ,2% ,2% Artralgia ,1% ,1% Osteoporose ,0% ,0% Dor músculo-esquelética ,1% ,1%

11 Intervenção terapêutica Pegaptanib Ranibizumab Aflibercept Total Eventos adversos EA Doentes % EA Doentes % EA Doentes % EA Doentes % Eventos adversos não oculares Doenças do sistema nervoso Cefaleia ,6% ,6% Hemorragia subaracnoide ,6% ,6% Tonturas ,4% ,4% Síncope ,0% ,0% Perturbações do foro psiquiátrico Depressão ,4% ,4% Ansiedade ,6% ,6% Insónia ,1% ,1% Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino Nasofaringite ,4% ,4% Dor orofaríngea ,8% ,8% Tosse ,4% ,4% 38 Asma ,1% ,1% Vasculopatias Hipertensão ,4% ,4% Derivação vascular ,2% ,2% Eventos adversos de interesse Eventos adversos oculares relacionados com o procedimento de injeção Descolamento da retina ,1% ,1% Endoftalmite ,3% ,3% Catarata ,4% ,4% Eventos adversos não oculares relacionados com a inibição sistémica do VEGF Hipertensão ,6% ,3% ,5% Eventos tromboembólicos (APTC) Enfarte do miocárdio não fatal ,2% ,2% AVC não fatal ,0% ,0% Morte Causa vascular ,3% ,3% Causa desconhecida ,2% ,2% Hemorragia não ocular ,1% ,1% Abreviaturas: EA evento adverso; APTC antiplatelet trialists collaboration; AVC acidente vascular cerebral. Eventos adversos oculares reportados em 5 por cento dos doentes; eventos adversos não oculares reportados em 2 por cento dos doentes.

12 Os eventos adversos oculares que ocorreram com maior frequência foram comuns aos medicamentos biológicos oftálmicos, e foram «hemorragia da conjuntiva» e «dor ocular» Estes eventos foram também descritos com grande incidência no período de pós-comercialização 82-84, confirmando-se como eventos adversos «muito frequentes» ( 1/10) A incidência dos eventos adversos oculares relacionados com o procedimento foi baixa. Uma taxa semelhante (0,3-0,7 por cento) foi observada em alguns estudos observacionais que avaliaram especificamente estes eventos adversos No estudo VISION foi observada uma diminuição na frequência destes eventos com a melhoria da técnica de injeção descrita no protocolo de estudo, do primeiro para o segundo ano de tratamento (0,6-1,3 por cento vs. 0,0-0,7 por cento, respetivamente) 21,22. Os eventos adversos não oculares que ocorreram com maior frequência, comuns a todos os medicamentos biológicos, foram «nasofaringite», «hipertensão», «cefaleia» e várias «infeções e infestações», para ambos os períodos de comercialização avaliados Uma análise das notificações espontâneas de suspeita de reação adversa reportadas e transmitidas à EudraVigilance (base de dados europeia de notificações espontâneas de suspeita de reação adversa) permitiu identificar os grupos SOC mais reportados para os três medicamentos biológicos «Infeções e infestações» (6,8-15,4 por cento), tais como «nasofaringite», «pneumonia» e «infeção do trato urinário», «perturbações gerais e alterações no local de administração» (7,3-15,9 por cento), tais como «morte» e outras relacionadas com o procedimento de injeção, e «sistema nervoso central» (10,0-15,4 por cento), tais como «acidente vascular cerebral» e «cefaleia», foram os grupos SOC mais reportados, confirmando assim o desenvolvimento de alguns dos eventos adversos observados nos RCT Considerando a via de administração e o potencial efeito imunomodulador a que os medicamentos biológicos estão associados, é expectável que os SOC mais reportados sejam «perturbações gerais e alterações no local de administração» e «infeções e infestações», comparativamente aos fármacos de síntese química, para os quais os SOC mais identificados na prática clínica são «afeções hepatobiliares» e «cardiopatias» 14. A frequência dos eventos adversos não oculares relacionados com a inibição sistémica do VEGF foi avaliada como baixa Contudo, os mesmos resultados não foram observados na prática clínica, principalmente para «acidente vascular cerebral» e «morte» (por causa vascular ou desconhecida), que ocorreram com maior frequência do que durante o desenvolvimento clínico Quatro estudos observacionais avaliaram a incidência de eventos tromboembólicos (0,8-5 por cento) e de morte (2,8-4,0 por cento), confirmando uma incidência superior na ocorrência destes eventos Como discutido anteriormente, há a possibilidade de determinadas substâncias, tais como fármacos, passarem a barreira hemato-ocular, especialmente quando esta se encontra lesada 80. Adicionalmente, devem ser ponderadas as características da doença e dos doentes. Sendo estas doenças oftalmológicas caracterizadas por alterações na vasculatura, deve-se ter em conta os fatores de risco que levaram ao desenvolvimento desse desequilíbrio. Como exemplo, foi demonstrado que os doentes com hipertensão arterial têm um risco mais elevado de sofrer alterações microvasculares a nível ocular e, consequentemente, um risco acrescido de desenvolver DMI neovascular ou EMD 92,93. Assim, existindo uma relação entre estas disfunções, há uma possibilidade de serem reportados eventos como, por exemplo, a hipertensão. A idade avançada da população em estudo é outro fator de risco de grande importância. Em indivíduos de idade avançada, a prevalência de doenças, incluindo patologias cardio e cerebrovasculares, é superior comparativamente a indivíduos de outras faixas etárias, e o mesmo sucede com o número de medicamentos administrados Assim, para lá das características específicas desta população, também a morbimortalidade associada ao maior número de doenças e a incidência de reações adversas medicamentosas serão maiores 97. Outro fator que deve ser tido em conta é o mecanismo de ação destes medicamentos. Tratando-se de medicamentos biológicos, o seu mecanismo de ação está bem caracterizado: neste caso, a inibição do VEGF. Assim, e dado que existe a possibilidade do fármaco passar para a circulação sistémica, não é de excluir a possibilidade do fármaco atuar a nível sistémico, com consequente inibição das ações fisiológicas do VEGF e resultante potencial iatrogenia Este estudo apresenta limitações. De modo a expor resultados que apresentassem elevado nível de evidência, analisaram-se os resultados dos RCT de fase III. Uma grande parte dos estudos analisados foi avaliada com qualidade metodológica elevada. Porém, apesar da evidente vantagem apresentada pelos RCT, principalmente no que diz respeito à comparabilidade entre grupos e à definição e caracterização dos eventos adversos, este tipo de estudo pode não ser o melhor método para avaliar a segurança O seu baixo poder estatístico, não permite detetar eventos ad- 39

13 40 versos raros, devido a fatores como população homogénea, dimensão da amostra e duração do ensaio Por exemplo, a segurança cardiovascular não foi constituída como indicador de segurança nestes estudos. Assim, a ausência de evidência não constitui evidência de ausência de risco. No entanto, os RCT são um bom método para detetar os eventos adversos mais frequentes e gerar hipóteses de investigação Esta revisão sistemática reuniu dados de segurança dos medicamentos biológicos oftálmicos aprovados, permitindo caracterizar os seus perfis de segurança, através da identificação dos eventos adversos mais frequentes, da geração de hipóteses de investigação e da identificação de estudos em falta, tais como estudos sobre os eventos adversos mais raros e graves, em longo tempo de latência e em populações especiais. Esta informação revela-se de grande importância, nomeadamente no processo de decisão terapêutica e monitorização do tratamento. Conclusão O tratamento com os medicamentos biológicos oftálmicos acrescentou valor à farmacoterapia disponível para o tratamento de doenças oftalmológicas. Os resultados deste estudo sugerem que os medicamentos biológicos têm um perfil de segurança favorável. No entanto, é de notar o facto dos estudos observacionais terem identificado uma frequência de eventos adversos não oculares, designadamente eventos tromboembólicos, superior àquela identificada nos estudos experimentais. Assim, existe a necessidade de se continuar a estudar a segurança da utilização dos medicamentos biológicos oftálmicos na prática clínica. Referências Bibliográficas 1. Stewart MW. The Expanding Role of Vascular Endothelial Growth Factor Inhibitors in Ophthalmology. Mayo Clin Proc. 2012;87(1): Zampros I, Praidou A, Brazitikos P, Ekonomidis P, Androudi S. Antivascular Endothelial Growth Factor Agents for Neovascular Age-Related Macular Degeneration. J Ophthalmol. 2012;2012: Aiello LP, Avery RL, Arrigg PG, et al. Vascular Endothelial Growth Factor in Ocular Fluid of Patients with Diabetic Retinopathy and Other Retinal Disorders. N Engl J Med. 1994;331(22): Chakravarthy U, Evans J, Rosenfeld PJ. Age related macular degeneration. BMJ. 2010;340:c Bhagat N, Grigorian RA, Tutela A, Zarbin MA. Diabetic Macular Edema: Pathogenesis and Treatment. Surv Ophthalmol. 2009:54(1): Aref AA, Scott IU. Management of Macular Edema Secondary to Branch Retinal Vein Occlusion: an Evidence-Based Update. Adv Ther. 2011;28(1): Aref AA, Scott IU. Management of Macular Edema Secondary to Central Retinal Vein Occlusion: an Evidence-Based Update. Adv Ther. 2011;28(1): Agência Europeia do Medicamento. Detalhes de autorização do Macugen (pegaptanib). Disponível em ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/000620/ human_med_ jsp&mid=wc0b01ac058001d124 [acedido em 27/10/2014]. 9. Agência Europeia do Medicamento. Detalhes de autorização do Lucentis (ranibizumab). Disponivel em ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/000715/ human_med_ jsp&mid=wc0b01ac058001d124 [acedido em 27/10/2014]. 10. Agência Europeia do Medicamento. Destalhes de autorização do Eylea (aflibercept). Disponível em ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/002392/ human_med_ jsp&mid=wc0b01ac058001d124 [acedido em 27/10/2014]. 11. Agência Europeia do Medicamento. Resumo das Características do Medicamento Macugen (pegaptanib); 2014 Out 20. Disponível em EPAR_-_Product_Information/human/000620/WC pdf [acedido em 27/10/2014]. 12. Agência Europeia do Medicamento. Resumo das Características do Medicamento Lucentis (ranibizumab); 2014 Abr 24. Disponível em EPAR_-_Product_Information/human/000715/WC pdf [acedido em 27/10/2014]. 13. Agência Europeia do Medicamento. Resumo das Características do Medicamento Eylea (aflibercept); 2014 Set 15. Disponível em EPAR_-_Product_Information/human/002392/WC pdf [acedido em 27/10/2014]. 14. Giezen TJ, Mantel-Teeuwisse AK, Leufkens HG. Pharmacovigilance of biopharmaceuticals: challenges remain. Drug Saf. 2009;32(10): Ebbers HC, Mantel-Teewisse AK, Moors EH, et al. A cohort study exploring determinants of safety-related regulatory actions for biopharmaceuticals. Drug Saf. 2012;35(5): Moher D, Liberati A, Tetzlaff J, et al. The PRISMA Group. Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses: The PRISMA Statement. Plos Med. 2009;6(7):e Agência Europeia do Medicamento. Glossary. Disponível em [acedido em 27/10/2014]. 18. Higgins JPT, Green S (eds.). Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions. Versão [atualizada Mar 2011]. The Cochrane Collaboration, The Cochrane Collaboration s tool for assessing risk of bias. Disponível em tool_for_assessing.htm [acedido em 27/10/2014].

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