Resultados em ciclos de fertilização in vitro de acordo com a faixa etária feminina

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1 Resultados em ciclos de fertilização in vitro de acordo com a faixa etária feminina Bruno Ramalho de Carvalho, Manoela Porto Silva Resende, Hitomi Miura Nakagava, Iris de Oliveira Cabral, Antônio César Paes Barbosa e Adelino Amaral Silva RESUMO Objetivo. Avaliar resultados em ciclos de fertilização in vitro entre grupos etários femininos distintos. Método. Analisaram-se retrospectivamente 216 ciclos de fertilização in vitro iniciados desde janeiro a dezembro de Os grupos etários femininos foram definidos de acordo com a Red Latinoamericana de Reproducción Asistida: menor ou igual a 34 anos, de 35 a 39 anos e maior ou igual a 40 anos. Avaliaram-se a ocorrência de gravidez clínica confirmada por ultrassonografia transvaginal na quinta semana após a transferência de embriões e as taxas de implantação embrionária e de perda gestacional. A área sob a curva do tipo receiver operating characteristic (AUC-ROC) determinou a capacidade da idade de predizer a ocorrência de gravidez. Resultados. Cento e oitenta ciclos atingiram etapa de punção ovariana, 154 atingiram a transferência embrionária e 61 evoluíram com gravidez. As taxas de gravidez observadas por faixa etária foram de 50,8% no grupo com 34 anos ou menos; 36,1% no grupo de 35 a 39 anos, e 25% no grupo com 40 anos e mais (p < 0,04). Foram observadas taxas de implantação de 29,7%, 19,1% e 12,5% respectivamente (p < 0,01). A idade foi fator significativamente preditivo de ocorrência de gravidez clínica. Foi considerada ponto de corte ideal a idade de 38 anos (ROC-AUC = 0,642, p < 0,01). Conclusão. A idade feminina é determinante para os resultados de técnicas de reprodução assistida, com taxas significativamente superiores de gravidez e implantação embrionária em mulheres mais jovens. Bruno Ramalho de Carvalho médico, mestre, Centro de Assistência em Manoela Porto Silva Resende médica, Centro de Assistência em Hitomi Miura Nakagava médica, Centro de Assistência em Reprodução Iris de Oliveira Cabral bióloga, Centro de Assistência em Reprodução Antônio César Paes Barbosa médico, Centro de Assistência em Adelino Amaral Silva médico, Centro de Assistência em Reprodução Correspondência: Bruno Ramalho de Carvalho. Genesis Centro de Assistência em Reprodução Humana. SHLS 716, conjunto L, Centro Clínico Sul, Ala Leste, salas L 328/331, Asa Sul, CEP , Brasília, Distrito Federal. Telefone: Internet: bruno@genesis.med.br. Recebido em Aceito em Os autores declaram não haver potencial conflito de interesses. Palavras-chave. Infertilidade; fertilização in vitro; fatores etários; taxa de gravidez; implantação do embrião. Brasília Med 2012;49(2):

2 ABSTRACT Outcomes of in vitro fertilization cycles based on age groups Objective. To evaluate outcomes of in vitro fertilization cycles in different age groups. Method. Retrospective analysis of 216 in vitro fertilization cycles from January to December of Age groups were defined according to recommendations from the Red Latinoamericana de Reproducción Asistida: 34 years old or less, 35 to 39 years old and 40 years old or older. We evaluated the occurrence of clinical pregnancy (confirmed by transvaginal ultrasound in the fifth week after embryo transfer), embryo implantation and miscarriage rates. Areas below the curve (AUC-ROC) determined the ability of age to predict pregnancy after IVF/ICSI. Results. One hundred and eighty cycles reached ovarian puncture stage, 154 reached embryo transfer and 61 progressed to pregnancy. Pregnancy rates by age groups were: 50.8% for the group that was 34 years old or less; 36.1% for those who were 35 to 39 years old; 25% for those who were 40 years old or older (p < 0.04). Implantation rates of 29.7%, 19.1% and 12.5% were observed, respectively (p < 0.01). Age was significantly able to predict the occurrence of clinical pregnancy. Ideal cutoff was considered to be 38 years (ROC-AUC = 0.642, p < 0,01). Conclusion. Age is crucial to the outcomes of assisted reproductive techniques, with significantly higher rates of pregnancy and embryo implantation among younger women. Key words. Infertility; fertilization in vitro; age factors; pregnancy rate; embryo implantation; sperm injections, intracytoplasmic INTRODUÇÃO Como frutos da participação crescente da mulher como força de trabalho nas últimas décadas, o menor interesse pela maternidade 1 e a tendência de postergá-la 2 ocorrem apesar de haver diminuição progressiva do potencial reprodutivo feminino, mormente depois dos trinta anos de idade. 3 Estimase que 75% das mulheres que iniciam tentativas de engravidar aos trinta anos etários darão à luz um nascido vivo dentro de doze meses, e apenas 44% o farão quando o início das tentativas ocorre aos quarenta anos de idade. 4 Dados menos animadores registram declínio progressivo da fecundabilidade feminina com o avanço da idade, com taxas de gestação por ciclo fértil de 24%, 17%, 12% e 5% aos 25, 30, 35 e 40 anos respectivamente. 5 Em estudo prévio, constatou-se interferência negativa significativa da idade da mulher sobre a resposta folicular ovariana e o número de oócitos morfologicamente maduros obtidos em ciclos de fertilização in vitro com injeção intracitoplasmática de espermatozoides ou não, 6 em concordância com outros estudos. 2,3,7-10 Este estudo teve como objetivos comparar as taxas de gestação e a implantação em ciclos de fertilização in vitro com injeção intracitoplasmática de espermatozoide ou sem esta, de acordo com a classificação etária adotada pela Red Latinoamericana de Reproducción Asistida, 11 e aferir a capacidade da idade da mulher de predizer a ocorrência de gravidez clínica após ciclos terapêuticos. MÉTODO Analisaram-se retrospectivamente 216 ciclos consecutivos de estimulação ovariana para fertilização in vitro com injeção intracitoplasmática de espermatozoides ou sem injeção, realizados no Genesis Centro de Assistência em Reprodução Humana de 1.º de janeiro de 2010 a 31 de dezembro de Foram incluídas no estudo apenas mulheres submetidas à estimulação ovariana com gonadotrofinas em protocolo longo de inibição do eixo hipotálamo hipófise ovariano com análogo agonista do hormônio liberador de gonadotrofinas. Resultados de ciclos repetidos de uma mesma paciente no período estudado foram excluídos do estudo, tendo-se considerado apenas o primeiro ciclo realizado. As pacientes foram distribuídas em grupos etários 94 Brasília Med 2012;49(2):93-97

3 Bruno Ramalho de Carvalho e cols. Resultados em ciclos de fertilização in vitro de 34 anos ou menos (n = 61); de 35 a 39 anos (n = 61); de 40 anos e mais (n = 32). Avaliaram-se a ocorrência de gravidez clínica confirmada por ultrassonografia transvaginal na quinta semana após transferência de embriões e as taxas de implantação embrionária Idade Usando-se o software GraphPad Prism 5,00 (GraphPad Software, Inc, 2007), foi realizado o teste do qui ao quadrado para as variáveis binominais. A capacidade da variável idade para predição da ocorrência de gravidez clínica foi aferida a partir da determinação de áreas curvas do tipo receiver operating characteristic (ROC), com base nas quais se estabeleceram as áreas sob as curvas (ROC-AUC), valores de corte, sensibilidade e especificidade. Para tanto, utilizou-se o programa MedCalc versão (2007), considerando-se ROC-AUC = 1,0 resultado da perfeita capacidade do teste para predizer a ocorrência de gravidez clínica, e ROC-AUC = 0,5 resultado da ausência completa de tal capacidade discriminatória. RESULTADOS Dos 216 ciclos de fertilização in vitro com injeção intracitoplasmática de espermatozoides ou sem esta que foram iniciados, 180 atingiram etapa de punção ovariana, 154 atingiram a transferência embrionária e 61 evoluíram com gravidez. As taxas de gravidez clínica observadas por faixa etária foram: 50,8% no grupo com 34 anos e menos; 36,1% no de 35 a 39 anos; e 25% no grupo com 40 anos e mais (p = 0,04). Foram observadas taxas de implantação de 29,7%, 19,1% e 12,5% respectivamente (p = 0,01). As taxas de perda gestacional entre os grupos etários foram de 18,8%, 13,6% e 37,5% respectivamente (p = 0,34). A idade foi moderadamente fator preditivo de ocorrência de gravidez clínica. O valor de corte considerado ideal para idade foi 38 anos (ROC- AUC = 0,642; sensibilidade 83,61%; especificidade 39,78%; intervalo de confiança a 95%: 0,561-0,718; p = 0,0014) (figura). Sensibilidade Especificidade Figura. Idade da mulher para predição da ocorrência de gravidez clínica em pacientes submetidas a ciclos de FIV/ICSI com transferência embrionária. Valor de corte: idade de 38 anos e menos (curva tipo receiver operating characteristic área sob a curva, ROC-AUC = 0,642; sensibilidade 83,61%; especificidade 39,78%; p < 0,01). DISCUSSÃO Os resultados deste estudo reforçam a importância da idade da mulher como fator de avaliação prognóstica em ciclos de fertilização in vitro com injeção intracitoplasmática de espermatozoides ou não, principalmente em mulheres com idade igual ou superior a quarenta anos. Os dados de Gomes e colaboradores 9 também apontaram para a idade de quarenta ou mais anos como determinante de resultados menos satisfatório em técnicas de reprodução assistida, com número de oócitos aspirados e testes gestacionais positivos significativamente inferiores aos encontrados na população de mulheres mais jovens. De fato, os autores observaram, em estudo prévio, correlações negativas significativas para idade versus folículos dominantes e idade Brasília Med 2012;49(2):

4 versus oócitos aspirados em ciclos de fertilização in vitro com injeção intracitoplasmática de espermatozoides ou sem injeção. 6 O declínio da fertilidade pode ser atribuído a numerosos eventos associados ao avanço da idade, como diminuição da qualidade oocitária e folicular, frequência e eficiência da ovulação e da função sexual, aparecimento de doenças uterinas, fatores genéticos, tabagismo, infecções ou problemas de anexos. 12 Dados recentes mostraram que mulheres com idade inferior a trinta e cinco anos e indícios de baixa reserva ovariana apresentaram taxas de gravidez significativamente superiores às de mulheres mais velhas com função ovariana supostamente preservada. 8 O achado de predominância do fator idade sobre o perfil hormonal, em relação ao potencial reprodutivo, encontra respaldo em estudos anteriores. 14 Em coortes históricas, as respectivas taxas de infertilidade entre mulheres casadas nas faixas etárias de 20 a 24, 25 a 29, 30 a 34, 35 a 39 e 40 a 44 anos foram de 6%, 9%, 15%, 30% e 64% respectivamente. 15 Da mesma forma, a probabilidade de gestação espontânea em ciclos férteis nas faixas etárias de 19 a 26, 27 a 34 e 35 a 39 anos foram de aproximadamente 50%, 40% e 30%, respectivamente, com parceiros em faixas etárias semelhantes. 7 A literatura sugere que o desenvolvimento folicular esteja comprometido em mulheres com idade avançada, ainda que apresentem esteroidogênese normal e ciclos menstruais regulares. Nessa população, deficiência de fatores de crescimento semelhante à insulina I e II e mesmo deficiência do hormônio luteinizante endógeno foram aventadas como explicação para o fenômeno, 16 mas há indícios de que a reduzida qualidade oocitária é a verdadeira explicação. Estudos prévios mostraram que o uso de oócitos de doadoras jovens por mulheres de idade avançada em ciclos de fertilização in vitro iguala as taxas de gestação entre as faixas etárias Em estudo recente de Luke e colaboradores, foram estimadas taxas de nascidos vivos, em perspectiva conservadora e ideal, respectivamente, de 63,3% e 74,6% em mulheres com até 30 anos de idade, de 18,6% e 27,8% aos 41 ou 42 anos de idade, e de 6,6% e 11,3% em mulheres aos 43 ou mais anos de idade ao fim de um terceiro ciclo de fertilização in vitro com injeção intracitoplasmática de espermatozoides ou sem a injeção, com oócitos autólogos. Entretanto, as respectivas taxas foram superiores a 60% e 80% em todas as idades quando se utilizaram oócitos de doadoras. 10 Os dados da Red Latinoamericana de Reproducción Asistida também pontuam redução significativa das taxas de gravidez por ciclo de fertilização in vitro com oócitos próprios: 41% na faixa etária de 25 a 29 anos; 37% de 30 a 34 anos; 30% de 35 a 39 anos e 15% com 40 ou mais anos. 11 Em população semelhante, as taxas de nascimentos para as faixas etárias de menos de 35, 35 a 37, 38 a 40, 41 a 42 e acima de 42 anos foram de 36%, 28%, 18%, 10% e 4% por ciclo terapêutico respectivamente. 20 Ainda que a importância da idade seja marcante de acordo com as evidências atuais, há indícios de que o sucesso em ciclos de fertilização in vitro esteja mais bem relacionado à qualidade da resposta ao estímulo que propriamente à idade da mulher. 21 Uma limitação deste estudo foi não se ter avaliado os resultados em relação a diferentes padrões de resposta ovariana. Ainda, a pequena casuística caracteriza potencial viés e não deve ser ignorada. Dessa forma, embora estejam condizentes com estudos bem delineados e amostras mais significativas, os resultados dos autores devem ser interpretados com cautela. Em conclusão, este estudo realça a importância da idade da mulher como elemento fundamental para avaliação prognóstica em ciclos de reprodução assistida de alta complexidade. REFERÊNCIAS 1. Madalozzo R. Transitions in fertility for Brazilian women: an analysis of impact factors. PLoS ONE. 2012;7(7):e Schmidt L, Sobotka T, Bentzen JG, Nyboe Andersen A; ESHRE Reproduction and Society Task Force. Demographic and medical consequences of the postponement of parenthood. Hum Reprod Update. 2012;18(1): Abreu LG, Santana LF, Navarro PAAS, Reis RM, Ferriani RA, Moura MD. A taxa de gestação em mulheres submetidas a técnicas de reprodução assistida é menor a partir dos 30 anos. Rev Bras Ginecol Obstet. 2006;28(1): Leridon H. Can assisted reproduction technology compensate for the natural decline in fertility with age? A model assessment. Hum Reprod. 2004;19(7): Brasília Med 2012;49(2):93-97

5 Bruno Ramalho de Carvalho e cols. Resultados em ciclos de fertilização in vitro 5. Larsen U, Yan S. The age pattern of fecundability: an analysis of French Canadian and Hutterie birth stories. Soc Biol. 2000;47(1-2): Carvalho BR, Cabral IO, Nakagava HM, Silva AA, Barbosa ACP. Idade da mulher e resposta ovariana em ciclos de ICSI. JBRA - Assisted Reproduction. 2010;14: Dunson DB, Colombo B, Baird DD. Changes with age in the level and duration of fertility in the menstrual cycle. Hum Reprod. 2002;17(5): Luna M, Grunfeld L, Mukherjee T, Sandler B, Copperman AB. Moderately elevated levels of basal follicle-stimulating hormone in young patients predict low ovarian response, but should not be used to disqualify patients from attempting in vitro fertilization. Fertil Steril. 2007;87(4): Gomes LMO, Canha AS, Dzik A, Novo NF, Juliano Y, Santos SIS et al. A idade como fator prognóstico nos ciclos de fertilização in vitro. Rev Bras Ginecol Obstet. 2009;31(5): Luke B, Brown MB, Wantman E, Lederman A, Gibbons W, Schattman GL et al. Cumulative birth rates with linked assisted reproductive technology cycles. N Eng J Med. 2012;366(26): Zegers-Hochschild F, Schwarze JE, Musri C, Crosby J (Org). Red Latinoamericana de Reproducción Asistida. Registro Latinoamericano de Reproducción Asistida [acesso 19 abr 2012]. Disponível em: Registro2009.pdf. 12. Rowe T. Fertility and a woman s age. J Reprod Med. 2006;51(3): Abdalla H, Thum MY. An elevated basal FSH reflects a quantitative rather than qualitative decline of the ovarian reserve. Hum Reprod. 2004;19(4): van Rooij IA, de Jong E, Broekmans FJ, Looman CW, Habbema JD, te Velde ER. High follicle stimulating hormone levels should not necessarily lead to the exclusion of subfertile patients from treatment. Hum Reprod. 2004;19(4): Menken J, Trussell J, Larsen U. Age and infertility. Science. 1986;233(4771): Santoro N, Isaac B, Neal-Perry G, Adel T, Weingart L, Nussbaum A et al. Impaired folliculogenesis and ovulation in older reproductive aged women. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88(11): Navot D, Bergh PA, Williams MA, Garrisi GJ, Guzman I, Sandler B et al. Poor oocyte quality rather than implantation failure as a cause of age-related decline in female fertility. Lancet. 1991;337(8754): Navot D, Drews MR, Bergh PA, Guzman I, Karstaedt A, Scott RT Jr et al. Age-related decline in female fertility is not due to diminished capacity of the uterus to sustain embryo implantation. Fertil Steril. 1994;61(1): Steiner AZ, Paulson RJ. Oocyte donation. Clin Obstet Gynecol. 2006;49(1): Centers for Disease Control and Prevention. Assisted reproductive technology (ART) Report: 2009 National Summary [acesso 27 jul 2011]. Disponível em: NationalSummaryReport.aspx. 21. Roest J, van Heusden AM, Mous H, Zeilmaker GH, Verhoeff A. The ovarian response as a predictor for successful in vitro fertilization treatment after the age of 40 years. Fertil Steril. 1996;66(6): Brasília Med 2012;49(2):

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