Abordagem terapêutica para o tratamento da Hipertensão Arterial Sistêmica

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1 Abordagem terapêutica para o tratamento da Hipertensão Arterial Sistêmica Mariana de Oliveira Almeida 1 Flávia Lúcia Abreu Rabelo 2 Claudmeire Dias Carneiro de Almeida 3 Fabiana de Almeida 4 Júlia Maria Moreira Santos 5 Renata Viana Abre 6 RESUMO A hipertensão arterial sistêmica ocupa uma posição de destaque como problema de saúde pública no Brasil e no mundo pela sua alta prevalência e por ser um dos fatores de risco mais importantes para morbidade e mortalidade relacionadas a doenças cardiovasculares. A adoção de um estilo de vida saudável e o controle dos níveis pressóricos por meio do tratamento medicamentoso são estratégias eficazes no combate à hipertensão. Nesse contexto, o trabalho aborda uma revisão teórica das principais classes de anti-hipertensivos disponíveis para uso clínico, bem como as associações consideradas sinérgicas quando mais de um fármaco é necessário para o tratamento. PALAVRAS-CHAVE: Hipertensão arterial sistêmica; Tratamento; Anti-hipertensivos ABSTRACT The systemic arterial hypertension occupies a prominent position as a public health problem in Brazil and around the world for its high prevalence and for being one of the most important risk factors for morbidity and mortality related to cardiovascular disease. Adopting a healthy lifestyle and control of blood pressure levels through drug treatment strategies are effective in combating hypertension. In this context, a theoretical paper addresses the major classes of antihypertensive drugs available for clinical use, as well as synergistic combinations being considered when more than one drug is needed for therapy. KEYWORDS: Systemic arterial hypertension: Tratament; Antihypertensive 1 - Mestre em Ciências Farmacêuticas (UFMG) Docente da Nova Faculdade, Contagem, MG, Brasil marialmeida2002@gmail.com 2 - Doutora em Bioquimica (UFMG) Docente da Nova Faculdade, Contagem, MG, Brasil Docente da Faculdade Pitágoras, Betim, MG, Brasil 3 - Mestre em Microbiologia (UFMG) Docente da Nova Faculdade, Contagem, MG, Brasil Docente da Faculdade Pitágoras, Belo Horizonte, MG, Brasil 4 - Mestre em Ciências Farmacêuticas (UFMG) Docente da Nova Faculdade, Contagem, MG, Brasil 5 Doutora em Farmacologia (UFMG) Docente da Nova Faculdade, Contagem, MG, Brasil Docente das Faculdades Unidas do Norte de Minas, Montes Claros, Minas Gerais 6 Doutora em Ciências de Alimentos (UFMG) Docente da Nova Faculdade, Contagem, MG, Brasil

2 1 INTRODUÇÃO A hipertensão arterial sistêmica (HAS) é considerada a doença cardiovascular (DCV) mais comum e desempenha um papel etiológico importante no desenvolvimento de acidentes vasculares encefálicos, ataques isquêmicos, encefalopatias, infartos agudos do miocárdio, insuficiências cardíacas, aneurismas, insuficiências renais e até mesmo na ocorrência de mortes súbitas. O tratamento correto da HAS foi associado com a redução de 35-40% da incidência de acidente vascular encefálico e de 16% da incidência de infarto do miocárdio. Embora o tratamento farmacológico e o não-farmacológico diminuam, significativamente, as taxas de morbidade e de mortalidade, estima-se que, aproximadamente, 3/4 dos indivíduos hipertensos não controlam de maneira adequada os níveis da pressão arterial (WHO, 2003, 2007). A mortalidade por DCV aumenta progressivamente com a elevação da pressão arterial de forma linear, contínua e independente. Em 2008, ocorreram no mundo, aproximadamente, 17 milhões de mortes devido às DCV e a projeção da Organização Mundial de Saúde (OMS) é que esse número suba para 25 milhões em No Brasil, as DCV são as principais causas de morte, somente em 2007 ocorreram óbitos por doenças do aparelho circulatório, sendo que 29,4% destes óbitos foram ocasionadas por DCV (fig. 1) (SOCIEDADE BRASILEIRA DE CARDIOLOGIA, 2010; WHO, 2012). Figura 1 - Taxas de mortalidade por DCV e suas diferentes causas no Brasil, em (AVE: acidente vascular encefálico; DIC: doença isquêmica do coração).

3 Fonte: SOCIEDADE BRASILEIRA DE CARDIOLOGIA, 2010 A HAS é uma doença crônica considerada um problema grave de saúde pública no Brasil e no mundo. A OMS estima que 13% de todas as mortes do mundo decorrem do aumento da pressão arterial. Considerando o critério atual de diagnóstico (Pressão arterial 140/90 mmhg), a prevalência na população brasileira com idade superior a 24 anos em 2008 foi de 39,4% para mulheres e de 26,6% para homens (WHO, 2012). 2 HIPERTENSÃO ARTERIAL SISTÊMICA A HAS pode ser definida como uma condição clínica multifatorial caracterizada por níveis elevados e sustentados de pressão arterial. É possível estabelecer uma causa específica para a hipertensão em apenas 10-15% dos portadores, aqueles em que não se pode identificar a causa específica são considerados portadores de hipertensão essencial (SOCIEDADE BRASILEIRA DE CARDIOLOGIA, 2010). A pressão arterial é o produto do débito cardíaco pela resistência vascular periférica. Por isso, em indivíduos normais e hipertensos, a pressão arterial é mantida pela regulação contínua do débito cardíaco e da resistência vascular periférica. Esta regulação ocorre nas arteríolas, vênulas pós-capilares, coração e rins (regula o volume do líquido intravascular). Os barorreceptores, mediados por nervos autônomos, atuam em combinação com mecanismos humorais, incluindo o sistema renina-angiotensina, para coordenar os quatros locais anatômicos de regulação da pressão arterial. Na maioria dos casos, a elevação da pressão está associada a um aumento global da

4 resistência ao fluxo sanguíneo, enquanto o débito cardíaco está habitualmente normal (KATZUNG, 2005). A classificação da HAS para adultos com mais de 18 anos de acordo com a VI Diretrizes Brasileiras de Hipertensão e com o Ministério da Saúde é apresentada na Tabela 1.1. Para avaliar os limites de pressão arterial normal para crianças e adolescentes com até 17 anos, é necessário utilizar tabelas especiais que levam em consideração a idade e a altura. Vale ressaltar que quando as pressões sistólica e diastólica encontram-se em categorias diferentes, a sistólica deve ser utilizada para a classificação da pressão arterial (SOCIEDADE BRASILEIRA DE CARDIOLOGIA, 2010). Tabela Classificação da pressão arterial em adultos. Classificação Pressão Sistólica (mmhg) Pressão Diastólica (mmhg) Ótima <120 <80 Normal <130 <85 Pré-hipertensão Hipertensão estágio Hipertensão estágio Hipertensão estágio Hipertensão sistólica isolada 140 <90 Fonte: adaptado da SOCIEDADE BRASILEIRA de CARDIOLOGIA, TRATAMENTO DA HIPERTENSÃO ARTERIAL SISTÊMICA O principal objetivo do tratamento da HAS é a redução da morbidade e da mortalidade ocasionadas por doenças cardiovasculares. A decisão do tratamento adequado e eficiente para a HAS deve ser baseada no nível da pressão arterial e, também, no risco cardiovascular, que considera a presença de fatores de risco, lesão em órgãos alvo e a presença de outra doença cardiovascular. Basicamente, há duas abordagens terapêuticas para a HAS: o tratamento não-farmacológico, que é baseado em modificações do estilo de vida, e o tratamento medicamentoso (BRASIL, 2006).

5 A adoção de hábitos de vida saudáveis é parte fundamental da prevenção e do tratamento de pacientes com HAS, por isso o tratamento não-farmacológico é muito importante. As principais estratégias para esse tratamento são: controle de peso, adoção de hábitos alimentares saudáveis, redução do consumo de sal, redução do consumo de bebidas alcoólicas, abandono do tabagismo, prática de atividade física regular, dentre outras (THE SEVENTH..., 2004, EUROPEAN SOCIETY OF CARDIOLOGY, 2013). Os fármacos anti-hipertensivos exercem sua ação terapêutica por meio de mecanismos distintos que interferem na fisiopatologia da HAS. As classes de antihipertensivos disponíveis para uso clínico são (BRUNTON et al., 2006): diuréticos; agentes simpaticolíticos; vasodilatadores; bloqueadores dos canais de cálcio; inibidores da enzima conversora da angiotensina (ECA); bloqueadores do receptor AT 1 da angiotensina II; inibidor da renina. Qualquer fármaco dos grupos de anti-hipertensivos pode ser utilizado para o tratamento da hipertensão arterial, desde que resguardadas as indicações e contraindicações específicas. A monoterapia, geralmente, é a estratégia inicial para pacientes com HAS estágio 1 e com risco cardiovascular baixo a moderado. Dependendo da resposta do paciente à terapêutica, quase sempre é necessária a adoção de terapias combinadas, envolvendo dois ou mais agente anti-hipertensivos com diferentes mecanismos de ação. Estudos recentes mostraram que em cerca de dois terços dos casos, a monoterapia não foi suficiente para reduzir a pressão arterial para valores normais, por isso, a terapia combinada de anti-hipertensivos como primeira medida medicamentosa está sendo adotada, principalmente, para pacientes com hipertensão estágios 2 e 3 e para aqueles com hipertensão arterial estágio 1 que apresentam risco cardiovascular alto. A terapia combinada de anti-hipertensivos pode ser feita por meio de medicamentos separados ou por associações em dose fixa combinada (WHO, 2007; ALBERTO, et al., 2009).

6 3.1 Diuréticos O mecanismo de ação anti-hipertensiva dos diuréticos se relaciona inicialmente aos seus efeitos diuréticos e natriuréticos, que ocasiona uma diminuição do volume extracelular. Posteriormente, após cerca de quatro a seis semanas, o volume extracelular retorna ao normal e há redução da resistência vascular periférica. Os diuréticos de alça, os tiazídicos e os poupadores de potássio são os mais comumente utilizados na prática clínica e exercem seu efeito farmacológico atuando em diferentes partes do néfron (PIMENTA, 2008). Os diuréticos de alça inibem seletivamente a reabsorção de NaCl no ramo ascendente espesso na alça de Henle, são considerados diuréticos de alta potência e a furosemida é o principal fármaco dessa classe, sendo indicada na Relação Nacional dos Medicamentos Essenciais (RENAME). Os tiazídicos inibem o transporte de NaCl predominantemente no túbulo contorcido distal, são considerados diuréticos de baixa potência e a hidroclorotiazida é o principal fármaco dessa classe, sendo também indicada na RENAME. Os poupadores de potássio bloqueiam os efeitos da aldosterona no túbulo distal terminal e no túbulo coletor cortical, a espirolactona atua antagonizando os receptores de mineralocorticoides e a amilorida atua inibindo o fluxo de Na + através dos canais iônicos. As principais reações adversas relacionadas aos diuréticos são hipopotassemia, hipomagnesemia, hiperuricemia, intolerância à glicose e aumento de triglicérides (KATZUNG, 2005; SOCIEDADE BRASILEIRA DE CARDIOLOGIA, 2010; BRASIL, 2012). 3.2 Agentes simpaticolíticos Ação central Os principais agentes simpaticolíticos de ação central disponíveis para uso clínico são a clonidina e a α-metildopa. A clonidina atua estimulando os receptores α- adrenérgicos pré-sinápticos localizados no tronco encefálico, o que resulta na diminuição da descarga simpática, seu efeito hipotensor é baixo, entretanto a associação com outros fármacos anti-hipertensivos pode ser eficaz, principalmente quando é

7 observada uma hiperatividade simpática. A α-metildopa é um pró-fármaco análogo da DOPA que se converte nos metabólitos responsáveis pela ação farmacológica dentro das vesículas sinápticas. Esses metabólitos são a α-metilnoradrenalina e α- metildopamina que também atuam ativando os receptores α-adrenérgicos pré-sinápticos. Devido a sua segurança, a α-metildopa é o agente de escolha para o tratatamento da HAS em gestantes, sendo indicada na RENAME. As principais reações adversas relacionadas aos agentes de ação central são sonolência, sedação, boca seca, fadiga, hipotensão postural e disfunção sexual (TIBIRIÇA & LESSA, 2005; BRUNTON et al., 2006; BRASIL, 2012) Betabloqueadores Os betabloqueadores disponíveis para uso clínico pode ser seletivos para β 1 ou podem ser não seletivos. O mecanismo de ação anti-hipertensiva dessa classe envolve diminuição inicial do débito cardíaco, redução da secreção de renina, readaptação dos barorreceptores e diminuição das catecolaminas nas sinapses nervosas. São eficazes para o tratamento da HAS, sendo frequentemente associados a um fármaco bloqueador de canais de cálcio. Na RENAME, estão indicados os seguintes betabloqueadores: propranolol, atenolol, metropolol e carvedilol. Vale destacar que o carvedilol também é capaz de bloquear os receptores α 1 -adrenérgicos, o que lhe confere uma ação vasodilatadora (KATZUNG, 2005; BRASIL, 2010; BRASIL, 2012). A suspensão brusca dos betabloqueadores pode provocar hiperatividade simpática, com hipertensão rebote e/ou manifestações de isquêmia miocárdica, sobretudo em hipertensos com pressão arterial previa muito elevada. As principais reações adversas relacionadas a essa classe são broncoespasmo, bradicardia, distúrbios da condução atrioventricular, vasoconstrição periférica, insônia, pesadelos, depressão psíquica, astenia e disfunção sexual (SOCIEDADE BRASILEIRA DE CARDIOLOGIA, 2010) Alfabloqueadores

8 Os alfabloqueadores apresentam efeito hipotensor discreto, não sendo indicado como classe de primeira escolha para o tratamento da HAS. Além disso, a associação com fármacos de outras classes farmacológicas não é recomendada. Por esses motivos, o uso clínico dos alfabloqueadores é pequeno e não há descrito nenhum fármaco na RENAME (MIRANDA et al., 2007; BRASIL, 2012; SOCIEDADE BRASILEIRA DE CARDIOLOGIA, 2010). 3.3 Vasodilatadores Os vasodilatadores relaxam a musculatura lisa das arteríolas, ocasionando a diminuição da resistência vascular periférica. Há disponíveis para uso clínico vasodilatadores orais (hidralazina e minoxidil) e parenterais (nitroprussiato, diazóxido e fenoldopam) que são utilizados para o tratamento de emergências hipertensivas. As principais reações adversas relacionadas a essa classe são retenção hídrica e taquicardia reflexa, o que contraindica seu uso como monoterapia. A associação com fármacos de outras classes é recomendada somente em caso de hipertensão arterial refretária, que ocorre quando a pressão arterial permanece acima da meta mesmo com o uso de três classes de fármacos. Por esses motivos, o uso clínico dos vasodilatadores é pequeno e não há descrito nenhum fármaco na RENAME (BRUNTON et al., 2006; GELEILETE et al., 2007; BRASIL, 2012). 3.4 Bloqueadores dos canais de cálcio Os bloqueadores dos canais de cálcio atuam inibindo fluxo de cálcio extracelular para o meio intracelular dos músculos cardíacos e liso, o que diminui a concentração intracelular de cácio e provoca a redução da resistência vascular periférica. Apesar do mecanismo final comum, esse grupo é dividido em três subgrupos, com características químicas e farmacológicas diferentes: fenilalquilaminas, benzotiazepinas e dihidropiridinas. O principal fármaco do subgrupo das fenilaquilaminas é o verapamil, que foi o primeiro bloqueador de canal de cálcio utilizado na clínica. O verapamil é indicado RENAME. O principal fármaco do subgrupo das benzotiazepinas é o diltiazem. O nifedipino é protótipo do subgrupo das di-hidropiridinas, que é o subgrupo

9 com o maior número de fármacos disponíveis para uso clínico. As di-hidropiridinas indicadas na RENAME são o anlodipino e o nifedipino (KATZUNG, 2005; BRASIL, 2012). São anti-hipertensivos eficazes que reduzem a morbidade e a mortalidade cardiovasculares. As principais reações adversas relacionadas a essa classe são em tonteira, hipotensão, cefaleia, edema periférico e taquicardia. O verapamil e o diltiazem podem também provocar depressão miocárdica e bloqueio atrioventricular (BRUNTON et al., 2006; SOCIEDADE BRASILEIRA DE CARDIOLOGIA, 2010). 3.5 Inibidores da enzima conversora de angiotensina Agem fundamentalmente pela inibição da enzima conversora da angiotensina (ECA), bloqueando a transformação da angiotensina I em II no sangue e nos tecidos. Como a angiotensina II é um potente vasoconstritor, provocam a redução da resistência vascular periférica. Os inibidores da ECA são eficazes no tratamento da HAS, reduzindo a morbidade e a mortalidade cardiovasculares nos hipertensos. Além disso, também são utilizados para prevenir a nefropatia em pacientes com Diabetes Mellitus. Os fármacos disponíveis na RENAME são o captopril e o enalapril (MURUSSI et al.; et al., 2006; BRASIL, 2012). As principais reações adversas relacionadas a essa classe são tosse seca, alteração do paladar e, mais raramente, reações de hipersensibilidade como erupção cutânea e edema angioneurótico. Seu uso é contraindicado na gravidez pelo risco de complicações fetais. Dessa forma, seu emprego deve ser cauteloso e frequentemente monitorado em adolescentes e mulheres em idade fértil (SOCIEDADE BRASILEIRA DE CARDIOLOGIA, 2010). 3.6 Bloqueadores do receptor AT 1 da angiotensina II Atuam bloqueando seletivamente os receptores AT 1 de angiotensina II. Por isso, assim como os inibidores da ECA, também reduzem a resistência vascular periférica. São eficazes no tratamento da HAS e propiciam uma redução da morbidade e da mortalidade cardiovasculares especialmente em populações de alto risco cardiovascular.

10 A losartan é fármaco dessa classe indicado pela RENAME (KATZUNG,2005; BRASIL, 2012). Os bloqueadores dos receptores de AT 1 da angiotensina II são bem tolerados. Ao contrário dos inibidores da ECA, eles não causam tosse, e a incidência de edema angioneurótico é bem menor que aquela observada com os inibidores da ECA. Também apresentam potencial teratogênico, logo seu emprego deve ser cauteloso e frequentemente monitorado em adolescentes e mulheres em idade fértil (BRUNTON et al., 2006). 3.7 Inibidores da renina Os inibidores da renina representam a mais nova classe de anti-hipertensivos introduzida como parte do arsenal terapêutico. Atuam inibindo a renina, pois se ligam a essa enzima bloqueando a conversão de angiotensinogênio em angiotensina I. Consequentemente, reduzem os níveis de angiotensina II e promovem a redução da resistência vascular periférica. O único representante dessa classe é o fármaco alisquireno que não é indicado pela RENAME. Estudos de eficácia anti-hipertensiva comprovaram que o alisquireno em monoterapia provoca uma redução da pressão arterial semelhante a dos demais anti-hipertensivos (SOCIEDADE BRASILEIRA DE CARDIOLOGIA, 2010). O alisquireno é bem tolerado, podendo causar rash cutânea, diarreia e tosse. Também é contraindicado na gravidez e não deve ser utilizado associado a inibidores da ECA ou a bloqueadores dos receptores de AT 1 da angiotensina II em pacientes com diabetes (PW, 2013). 4 ASSOCIAÇÃO DE FÁRMACOS PARA O TRATAMENTO DA HIPERTENSÃO ARTERIAL SISTÊMICA A monoterapia no tratamento da HAS é eficiente para apenas um terço dos hipertensos. Por isso, a associação de diferentes fármacos é muito importante para o tratamento correto dessa doença. Para a efetividade do tratamento, são associados fármacos de diferentes classes terapêuticas para que ocorra um sinergismo de suas ações

11 farmacológicas, o que ocasiona uma redução maior dos níveis da pressão arterial. Quando é necessário mais de um fármaco para tratar a HAS, a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) e a OMS recomendam o uso de formulações de dose fixa combinada porque diminui os erros de prescrição, simplifica o tratamento e melhora a adesão do paciente (WHO, 2007; BRASIL, 2010). Na fig. 2, estão representadas as associações de fármacos consideradas sinérgicas e não sinérgicas para o tratamento da HAS. Figura 2 Associações de fármacos utilizadas no tratamento da HAS consideradas sinérgicas e não sinérgicas. Fonte: BRASIL, CONSIDERAÇÕES FINAIS O tratamento correto da hipertensão arterial sistêmica é a principal ferramenta para prevenir a morbidade e mortalidade ocasionadas por doenças cardiovasculares. Por isso, os tratamentos não-farmacológicos e farmacológicos são de suma importância.

12 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ABERTO, Z.; GUIDO, G.; GIUSEPPE, M. When should antihypertensive drug treatment be initiated and to what levels should systolic blood pressure be lowered? A critical reappraisal. Journal of Hypertension, v. 27, n. 5, p , BRASIL. Ministério da Saúde. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Guia para Registro de Associações em Dose Fixa para o Tratamento da Hipertensão Arterial. 1 ed. 18 p., Brasília, Disponível em: < uia+para+registro+de+associa%c3%a7%c3%b5es+em+dose+fixa+para+o+tratam ento+da+hipertens%c3%a3o+arterial.pdf >. Acesso em: 06 agosto BRASIL. Ministério da Saúde. Caderno de atenção básica: hipertensão arterial sistêmica. n. 15, 51 p., Brasília, Disponível em: < Acesso em: 06 agosto BRASIL. Ministério da Saúde. Relação nacional de medicamentos essenciais RENAME. 131 p., Brasília, Disponível em: < arquivos/pdf/anexos_rename_2012_pt_533_27_09_12.pdf>. Acesso em: 06 agosto BRUNTON, L.L.; LAZO, J. S.; PARKER, K. L. (ED). Goodman & Gilman As bases farmacológicas da terapêutica. 11 ed. Rio de Janeiro: Mc Graw Hill, 1821p., EUROPEAN SOCIETY OF CARDIOLOGY ESH/ESC Guidelines for themanagement of arterial hypertension. European Heart Journal, p. 1-72, GELEILETE, T. J. M.; NOBRE, F.; COELHO, E. B. Abordagem inicial em pacientes com hipertensão arterial de difícil controle. Revista Brasileira de Hipertensão, v. 15, n. 1, p , 2008.

13 KATZUNG, B. G. Farmacologia básica & clínica. 9 ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 991 p., MIRANDA, R. D.; PERROTTI, T. C.; FILHO, J. C.; UEHARA, C. A.; FILHO, C. M. A. Tratamento farmacológico da hipertensão no idoso. Revista Brasileira de Hipertensão, v. 14, n. 1, p , MURUSSI, M.; COESTER, A.; GROSS, J. L. SILVEIRO, S. P. Nefropatia Diabética no Diabete Melito Tipo 2: Fatores de Risco e Prevenção. Arquivos Brasileiros de Endocrinologia & Metabologia, v. 47, n. 3, p , PIMENTA, E. Hidroclorotiazida x clortalidona: os diuréticos tiazídicos são todos iguais? Revista Brasileira de Hipertensão, v. 15, n. 3, p , PW, L. Aliskiren increased adverse events in patients with diabetes and kidney disease who were receiving ACE inhibitors or ARBs. Annals of Internal Medicine, v. 158, n. 6, SOCIEDADE BRASILEIRA DE CARDIOLOGIA. VI diretrizes brasileiras de hipertensão. Revista Brasileira de Hipertensão, v. 13, n.1, p. 1-68, TIBIRIÇA, E.; LESSA, M. A. Medicamentos anti-hipertensivos que atuam no sistema nervoso central. Revista Brasileira de Hipertensão, v. 12, n.2, p , THE SEVENTH Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure (JNC 7), 86 p., Disponível em: < Acesso em: 06 agosto WORLD HEALTH ORGANIZATION. International Society of hypertension (ISH) statement on management of hypertension. Journal of Hypertension., v. 21, n. 11, p , Disponível em: < guidelines/hypertension_guidelines.pdf>. Acesso em: 06 agosto WORLD HEALTH ORGANIZATION. Prevention of Cardiovascular Disease. Guidelines for assessment and management of cardiovascular risk. Genebra, 86p., Disponível em: < /Fulltext.pdf>. Acesso em: 06 agosto WORLD HEALTH ORGANIZATION. Word Health Statistics Genebra, 180p., Disponível em:< Acesso em: 06 agosto 2013.