MÓDULO TEMÁTICO. Epidemiologia e fisiopatogenia da nefropatia diabética. Resumo. Autoras:

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1 MÓDULO TEMÁTICO Epidemiologia e fisiopatogenia da nefropatia diabética Autoras: Sandra Roberta Gouvêa Ferreira* Universidade Federal de São Paulo, UNIFESP/EPM, Professora Livre-Docente do Departamento de Medicina Preventiva Maria Teresa Zanella Universidade Federal de São Paulo, UNIFESP/EPM, Professora Titular da Disciplina de Endocrinologia *Endereço para correspondência: Universidade Federal de São Paulo Departamento de Medicina Preventiva Rua Botucatu, São Paulo SP Tel.: (11) Fax: (11) ferreira@medprev.epm.br Resumo A instalação da nefropatia diabética (ND) eleva em cerca de cem vezes a mortalidade do indivíduo com diabete melito (DM) tipo 1, sendo a sua principal causa de morte. Embora no DM tipo 2 a mortalidade seja atribuída principalmente às complicações macrovasculares, a presença de proteinúria também aumenta consideravelmente o risco de morte. A ND acomete 30% a 40% dos indivíduos com DM tipo 1 e 10% a 40% daqueles com o tipo 2. O DM constitui hoje a primeira causa de IRC em diversos países. Em dados sobre tratamento dialítico na Grande São Paulo em 1991, o DM aparece como a terceira causa mais comumente reportada. O fato de não ser a totalidade de indivíduos diabéticos que desenvolve a complicação renal sugere a participação de fatores de suscetibilidade. Existem evidências de que fatores genéticos e ambientais concorrem para o aparecimento A predisposição genética à hipertensão arterial (HA) essencial associa-se à ND. Dentre os fatores ambientais de risco, o mau controle glicêmico é o principal. A ND ocorre como resultado de uma somatória de fatores hemodinâmicos e metabólicos sobre a microcirculação renal que culminam com a esclerose glomerular. Os fatores hemodinâmicos exercem um papel chave na gênese da ND através de anormalidades na hemodinâmica intraglomerular, dos efeitos deletérios da HA sistêmica e via produção renal de citocinas. Igualmente importantes são as conseqüências metabólicas da hiperglicemia, que, por diversos mecanismos, induzem lesões renais. Dentre tais mecanismos estão a glicação não-enzimática avançada de estruturas glomerulares, a via dos polióis e a hiperatividade da proteína quinase-c. Independentemente do fator iniciador do processo lesivo renal, a proliferação da matriz extracelular do mesângio é estimulada, concorrendo para reduzir o lúmen dos capilares glomerulares e a superfície de filtração. Quer desencadeada primariamente por fatores hemodinâmicos, quer metabólicos, há evidências de que a indução da proliferação mesangial é mediada por citocinas, especialmente o TGFβ. A interação desses fatores amplifica o processo de lesão glomerular. Os conhecimentos sobre fisiopatogenia têm orientado a investigação de abordagens terapêuticas promissoras na prevenção 6 HIPERTENSÃO Sem título-5 6

2 EPIDEMIOLOGIA Introdução Dentre as razões para o diabete melito (DM) ser considerado problema de saúde pública estão suas incapacitantes complicações crônicas que comprometem a qualidade de vida e aumentam a mortalidade dos indivíduos afetados. O DM é responsável por aumento de 47 vezes no risco de um adulto desenvolver insuficiência renal crônica (IRC), 25 vezes no risco de cegueira e 40 vezes no risco de amputação de membros inferiores, em comparação com a população geral 1. No caso de o indivíduo diabético tipo 1 desenvolver complicação renal, sua mortalidade eleva-se em cerca de cem vezes 2, sendo a nefropatia diabética (ND) a principal causa de morte nesse tipo de DM 3. Embora no DM tipo 2 a mortalidade seja atribuída principalmente às complicações macrovasculares, a presença de proteinúria aumenta em 3,5 vezes a taxa de mortalidade ajustada para idade, sexo e duração da doença 4. Os estágios da ND caracterizam-se por hiperfiltração, microalbuminúria (ND incipiente) e macroproteinúria (ND clínica). A detecção da microalbuminúria (20 a 200 µg/min) permite o diagnóstico precoce dessa complicação, potencialmente reversível com certas medidas terapêuticas. No entanto, a persistência de excreção urinária de albumina nessa faixa é preditiva de evolução para a fase clínica da ND, particularmente em pacientes diabéticos tipo 1. Em ambos os tipos de DM, a microalbuminúria associa-se a risco elevado de eventos cardiovasculares 5,6, sendo considerada marcador de lesão vascular generalizada e disfunção endotelial, apontada como o denominador comum entre a micro e a macroangiopatia diabética 7,8. Prevalência de nefropatia diabética e impacto de seu estágio terminal A ND acomete 30% a 40% dos indivíduos com DM tipo 1 3,9 e 10% a 40% daqueles com o tipo Análise da sua história natural revela que a incidência anual de ND clínica aumenta rapidamente a partir de cinco anos de duração da doença, atingindo um pico de 3% ao ano entre 15 a 17 anos, declinando a seguir até uma incidência anual de 1% aos 40 anos de DM 11. Apesar de relatos de redução na proporção de indivíduos diabéticos tipo 1 que desenvolvem ND na Escandinávia, o DM constitui hoje a primeira causa de IRC em diversos países O número de indivíduos diabéticos em tratamento dialítico vem aumentando, o que deve decorrer de sua maior sobrevida e também da crescente ocorrência de DM tipo 2 nas populações. Nos EUA, em 1990, a ND representou 30% de todos os pacientes que ingressaram em programas de substituição renal e, em 1999, cerca de 45% desses eram diabéticos 12. A European Dyalisis and Transplant Association aponta a causa diabética de IRC como a primeira em freqüência 13. Dados epidemiológicos sobre tratamento dialítico na Grande São Paulo mostram que o DM aparece como a terceira causa mais comumente reportada de IRC em 1991, quando 10% dos indivíduos que ingressavam em diálise eram portadores de DM 14. É possível que tal cifra esteja subestimada, considerando que nessa ocasião os registros de pacientes em diálise da Secretaria de Estado da Saúde de São Paulo continham elevado percentual de causas indeterminadas. Fatores de risco Não é a totalidade de indivíduos diabéticos que desenvolve a complicação renal, sendo que tal comportamento sugere a participação de fatores de suscetibilidade. Com base na história natural da ND, a duração da doença é classicamente considerada fator de risco para tal complicação. Além disso, fatores genéticos e ambientais concorrem para o aparecimento Agregação familiar de ND descrita especialmente para o DM tipo 1 15, mas também para o tipo 2 16, sugere o envolvimento de fatores genéticos de suscetibilidade. Essa sugestão é reforçada pela associação da ND com hipertensão arterial (HA), comprovada em diferentes estudos. Pais de indivíduos diabéticos tipo 1 com ND têm níveis pressóricos maiores que os de diabéticos sem ND 17. A hiperatividade do sistema de contratransporte de sódio, considerada marcador genético de HA essencial, é observada em pacientes com ND 18. Maiores prevalências de história familiar de HA essencial são encontradas em pacientes albuminúricos 19 e, mesmo entre jovens diabéticos normoalbuminúricos, verificamos que aqueles no tercil superior de excreção urinária de albumina apresentavam maior freqüência de antecedentes familiares de HA 20. Outras linhas de pesquisa na busca de fatores genéticos envolvidos na predisposição à ND baseiam-se em polimorfismos no gene da enzima conversora da angiotensina 21 e na redução no conteúdo geneticamente controlado de sulfato de heparano na membrana basal glomerular 22, ambas sem resultados definitivos. Variações na incidência da ND terminal também parecem decorrer de fatores étnicos. Estudos americanos apontam os negros, hispânicos e índios Pima como grupos de maior risco de desenvolver IRC pelo DM 23. Ainda não há consenso em relação ao papel da idade no diagnóstico de DM sobre o risco de desenvolver ND. No entanto, quanto ao tipo de DM, verificamos que o tipo 1 associou-se a um risco 4,1 vezes maior de apresentar ND terminal quando comparado ao tipo Dentre os fatores ambientais, a hiperglicemia é o distúrbio metabólico básico na ocorrência das complicações diabéticas e sua duração e magnitude interferem na velocidade de instalação das mesmas. O papel do mau controle glicêmico como fator de risco para ND pode também ser comprovado com estudos epidemiológicos de longa duração envolvendo pacientes com DM tipo 1 e 2 25,26. Indivíduos submetidos a tratamento intensivo do DM, que tiveram menores níveis de hemoglobina glicosilada quando comparados ao tratamento Volume 5 / Número 1 / Sem título-5 7

3 convencional, apresentaram reduções significantes na incidência ou na progressão Existem evidências de que a hiperlipidemia possa também ser fator de risco. Estudos experimentais mostram que células mesangiais expostas a altas concentrações de colesterol acumulam lípides e os animais desenvolvem glomerulosclerose focal 27. Ao contrário, o uso de agentes hipolipemiantes em ratos obesos foi capaz de minimizar as alterações histológicas glomerulares 28. Em humanos, alguns estudos sugerem um papel dos lípides na progressão da ND 29. O tabagismo tem sido associado ao desenvolvimento e à progressão da ND em pacientes com DM tipo 1 30,31. Tal associação pode depender dos seus efeitos sobre a concentração de carboxiemoglobina e fibrinogênio e da agregação plaquetária, favorecendo danos vasculares e hipóxia tecidual. O estímulo freqüente do hábito de fumar sobre os níveis pressóricos também pode afetar a hemodinâmica renal. Finalmente, tem sido sugerido que a hiperfiltração glomerular presente numa parcela dos pacientes diabéticos tipo 1 seja fator preditivo para ND 32. FISIOPATOGENIA As principais lesões renais decorrentes do DM são de origem vascular. A macroangiopatia e a microangiopatia ocorrem concomitantemente, sendo a primeira parte do processo aterosclerótico generalizado. A microangiopatia resulta na clássica glomerulopatia do DM acompanhada de distúrbios funcionais geralmente evolutivos. A ND ocorre como resultado de uma somatória de fatores hemodinâmicos e metabólicos sobre a microcirculação renal, que culmina com a esclerose glomerular. Os fatores hemodinâmicos exercem papel chave na gênese da ND através de anormalidades na hemodinâmica intraglomerular, dos efeitos deletérios da HA sistêmica e via produção renal de citocinas. Igualmente importantes são as conseqüências metabólicas da hiperglicemia, que, por diversos mecanismos, induzem lesões renais. Independentemente do fator iniciador do processo de lesão renal, a proliferação da matriz extracelular do mesângio é estimulada, concorrendo para reduzir o lúmen dos capilares glomerulares e a superfície de filtração. Fatores hemodinâmicos Precocemente na história natural do DM, os rins são hiperfiltrantes e sofrem hipertrofia. Postula-se que o DM seja um estado de vasodilatação generalizada, havendo aumento no fluxo renal, na pressão intracapilar glomerular e dano direto à parede capilar 33. Uma vasodilatação relativamente maior da arteríola aferente em relação à eferente foi verificada no DM experimental. Esse distúrbio hemodinâmico provoca elevação da taxa de filtração glomerular que, associada a alterações nas propriedades seletivas da membrana basal glomerular 34, concorre para aumentar sua permeabilidade a macromoléculas. Essa condição permite que tais moléculas se depositem no mesângio, constituindo-se em estímulo para sua expansão e para o espessamento da membrana basal glomerular 35. O aumento da matriz mesangial e da membrana basal ocorre especialmente às custas de colágeno tipo IV, fibronectina e laminina, havendo redução de sulfato de heparano, componente responsável pela carga negativa da membrana glomerular. Dessas alterações estruturais resultam as funcionais, manifestas pela perda urinária de proteínas. A longo prazo, a expansão mesangial resultará na oclusão dos capilares e glomerulosclerose. A HA sistêmica, freqüentemente associada ao DM, pode precipitar ou agravar a glomerulopatia, uma vez que essa pressão é transmitida até o nível glomerular. Dentre as substâncias vasoativas potencialmente envolvidas na gênese das anormalidades da hemodinâmica intraglomerular, a angiotensina II (AII) tem sido a mais estudada, diante das suas reconhecidas ações sobre o tônus arteriolar, contratilidade mesangial e transporte tubular proximal. Aumentos na expressão de componentes do sistema renina-angiotensina no rim diabético e na sua sensibilidade à AII já foram descritos 36, fornecendo uma base para o emprego dos inibidores da enzima conversora da AII (ECA) no tratamento Fatores metabólicos O estado hiperglicêmico crônico exacerba os danos decorrentes de fatores hemodinâmicos através de uma série de mecanismos. É conhecido que proteínas e lípides sofrem glicação não-enzimática formando os AGEs produtos finais da glicosilação não-enzimática, que podem se acumular no glomérulo, provocando alterações quantitativas e qualitativas em componentes da matriz extracelular 37. De fato, receptores de AGEs já foram identificados em cultura de células mesangiais e mesmo in vivo nos glomérulos e túbulos 38. O bloqueio desses receptores poderá se tornar importante alvo para prevenção de complicações diabéticas. Outro mecanismo pelo qual a hiperglicemia lesa o parênquima renal envolve a via dos polióis, onde a glicose é reduzida a sorbitol, sob a ação da aldose redutase. O acúmulo de sorbitol (estresse hiperosmótico) e a depleção do mioinositol intracelular contribuem para o dano celular. A utilidade clínica dos inibidores da aldose redutase encontra-se sob investigação. Existem evidências, ainda, da participação de proteína quinase-c na gênese Essas enzimas possuem ações sobre a proliferação celular, fluxo sanguíneo e permeabilidade vascular. A hiperatividade da proteína quinase-c já foi reportada na glomerulopatia diabética 39 e inibidores específicos vêm sendo testados visando à sua prevenção. Tais mecanismos dependentes da hiperglicemia, dentre outros (formação de radicais livres de oxigênio), concorrem para a oclusão glomerular no paciente diabético. Quer desencadeada primariamente por fatores hemodinâmicos, quer metabólicos, há evidências de que a indução da proliferação mesangial é mediada por uma série de citocinas. A mais estudada é o TGFβ transforming growth factor, cujo papel no acúmulo de matriz mesangial no rim diabético tem sido demonstrado em diversos experimentos. O TGFβ, além de promover a síntese de matriz extracelular no mesângio, inibe sua degradação. Anticorpos anti-tgfβ preveniram o acú- 8 HIPERTENSÃO Sem título-5 8

4 mulo de matriz extracelular nos glomérulos 40. Achados in vitro e in vivo indicam que substâncias envolvidas na gênese da ND, tais como a AII e os AGEs, promovem expressão desta citocina. Já se demonstrou que a AII promove a síntese de colágeno tipo IV, importante componente da matriz mesangial, via TGFβ, e que os inibidores da ECA ou antagonistas do receptor de AII reduzem a expressão do gene dessa citocina 41. Estudos envolvendo a aminoguanidina, inibidor da glicação não-enzimática avançada, também sugerem que os AGEs podem atuar no rim diabético através do TGFβ 42. Desse modo, a literatura consistentemente aponta para um papel chave do TGFβ na gênese da ND, mediando a interação entre os fatores hemodinâmicos e metabólicos, que desencadeiam a proliferação mesangial nos glomérulos. Em conclusão, na fisiopatogenia da ND fatores hemodinâmicos e metabólicos interagem, amplificando a lesão renal no DM. As linhas de investigação atuais oferecem perspectivas promissoras na prevenção dessa complicação diabética. Abordagens terapêuticas destinadas a intensificar o controle glicêmico já vêm sendo empregadas. Estão em andamento estudos clínicos dirigidos à inibição dos mecanismos de lesão renal desencadeados pela hiperglicemia. A utilidade de agentes inibidores do sistema renina-angiotensina na prevenção da ND do DM tipo 1 e 2 também já foi amplamente comprovada. O papel de outros inibidores de hormônios vasoativos, tais como a endotelina, merece ser investigado. Referências bibliográficas 1. THE CARTER CENTER OF EMORY UNIVERSITY. Diabetes Care, v. 8, p , DECKERT T, ANDERSEN AR, CHRISTIANSEN JS, ANDERSEN JK. Course of diabetic nephropathy. Factors related to development. Acta Endocrinol, v. 242, p , ANDERSEN AR, CHRISTIANSEN JS, ANDERSEN JK, KREINER S, DECKERT T. Diabetic nephropathy in type 1 (insulindependent) diabetes. An epidemiological study. Diabetologia, v. 25, p , NELSON RG, PETTITT DJ, CARRAHER MJ, BAIRD HR, KNOWLER WC. Effect of proteinuria on mortality in NIDDM. Diabetes, v. 37, p , MESSENT JWC, ELLIOT TG, HILL RD, JARRET RJ et al. Prognostic significance of microalbuminuria in insulin-dependent Diabetes mellitus: a twenty-three years follow-up study. Kidney Int, v. 41, p , MATTOCK MB, KEEN H, VIBERTI GC, EL-GOHARI MR et al. Coronary heart disease and urinary albumin excretion rate in type 2 (non-insulin-dependent) diabetic patients. Diabetologia, v. 31, p , MEEKING DR, CUMMINGS MH, THOME S et al. Endothelial dysfunction in type 1 diabetic subjects with and without microalbuminuria. Diabetic Med, v. 16, p , ALZAID AA. Microalbuminuria in patients with NIDDM: an overview. Diabetes Care, v. 19, p , WARRAM JH, GEARIN G, LAFFEL L, KROLEWSKI AS. Effect of duration of type 1 diabetes on the prevalence of stages of diabetic nephropathy defined by urinary albumin/creatinine ratio. J Am Soc Nephrol, v. 7, p , REDDI AS, CAMERINI-DAVALOS RA. Diabetic nephropathy: an update. Arch Intern Med, v. 150, p , BORCH-JOHNSEN K, ANDERSEN PK, DECKERT T. The effect of proteinuria on relative mortality in type 1 (insulindependent) Diabetes mellitus. Diabetologia, v. 28, p , USRDS ANNUAL DATA REPORT. Bethesda, MD: The National Institutes of Health, National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, VALDERRABANO F, JONES EH, MALLICK NP. Report on Management of Renal Failure in Europe, XXIV, Nephrol Dial Transplant, v. 10, p. 1 25, PINTO FM, ANÇÃO MS, SAKUMOTO M, FERREIRA SRG. Contribuição da nefropatia diabética para a insuficiência renal crônica na Grande São Paulo. J Bras Nefrol, v. 19, p , SEAQUIST ER, GOETZ FC, RICH S, BARBOSA J. Familial clustering of diabetic kidney disease. Evidence for genetic susceptibility to diabetic nephropathy. N Engl J Med, v. 320, p , CANANI LH, GERCHMAN F, GROSS JL. Familial clustering of diabetic nephropathy in Brazilian type 2 diabetic patients. Diabetes, v. 48, p , VIBERTI GC, KEEN H, WISEMAN MJ. Raised arterial pressure in parents of proteinuric insulin-dependent diabetics. Br Med J, v. 295, p , KROLEWSKI AS, CANESSA M, WARRAN JH, LAFFEL LM et al. Predisposition to hypertension and susceptibility to renal disease in insulin-dependent Diabetes mellitus. N Engl J Med, v. 318, p , Volume 5 / Número 1 / Sem título-5 9

5 19. BARZILAY J, WARRAN JH, BAK M, LAFFEL LMB et al. Predisposition to hypertension: risk factor for nephropahty and hypertension in IDDM. Kidney Int, v. 41, p , FREIRE MB, FERREIRA SRG, VIVOLO MA, OLIVEIRA JM, ZANELLA MT. Familial hypertension and albuminuria in normotensive type 1 diabetic patients. Hypertension, v. 23 (suppl. I), p , FREIRE MB, VAN DIJK DJ, ERMAN A, BONER G et al. DNA polymorphisms in the ACE gene, serum ACE activity, and the risk of nephropathy in insulin-dependent Diabetes mellitus. Nephrol Dial Transplant, v. 13, p , JENSEN T. Pathogenesis of diabetic vascular disease: evidence for the role of reduced heparan sulfate proteoglycan. Diabetes, v. 46, (suppl. 2), p. S98 S100, STEPHENS GW, GILLAPSY JA, CLYNE D, MEJIA A, POLLAK VE. Racial differences in the incidence of end-stage renal disease in type I and II Diabetes mellitus. Am J Kidney Dis, v. 15, p , FERREIRA SRG, PINTO FM. Factors associated with the development of renal complications of Diabetes mellitus in São Paulo city. Braz J Med Biol Res, v. 30, p , DIABETES CONTROL AND COMPLICATIONS TRIAL RESEARCH GROUP. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent Diabetes mellitus. N Engl J Med, v. 329, p , UK PROSPECTIVE DIABETES STUDY GROUP. Intensive blood glucose control with sulfonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes: UKPDS 33. Lancet, v. 352, p , KLAHR S, SCHREINER G, ICHIKAWA I. Progression of renal disease. N Engl J Med, v. 318, p , KASISKE BL, O DONNELL MP, CLEARY M, KEANE WF. Treatment of hyperlipidemia reduces glomerular injury in obese Zucker rats. Kidney Int, v. 33, p , LAM KS, CHENG IK, JANUS ED, PANG RW. Cholesterol-lowering therapy may retard the progression of diabetic nephropathy. Diabetologia, v. 38, p , MICROALBUMINURIA COLLABORATIVE STUDY GROUP. Risk factors for development of microalbuminuria in insulindependent patients: a cohort study. Br Med J, v. 306, p , SAWICKI PT, DIDJURGEIT U, MULHAUSER I, BENDER R, HEINEMANN L, BERGER M. Smoking is associated with progression of diabetic nephropathy. Diabetes Care, v. 17, p , RUDBERG S, PERSSON B, DAHLQUIST G. Increased glomerular filtration rate as a predictor of diabetic nephropathy: an 8-yr prospective study. Kidney Int, v. 41, p , ZATZ R, MEYER TW, RENNKE HG, BRENNER BM. Predominance of hemodynamic rather than metabolic factors in the pathogenesis of diabetic glomerulopathy. Proc Natl Acad Sci, v. 82, p , VIBERTI GC, MACKINTOSH D, KEEN H. Determinants of the penetration of proteins through the glomerular barrier in insulindependent Diabetes mellitus. Diabetes, v. 32 (suppl. 2), p , HOSTETTER TH. Diabetic nephropathy. Metabolic versus hemodynamic consideration. Diabetes Care, v. 15, p , ANDERSON S, JUNG FF, INGELFINGER JR. Renal renin-angiotensin system in diabetes: functional, immunohistochemical and molecular biological correlations. Am J Physiol, v. 265, p. F , BROWNLEE M. Glycation products and the pathogenesis of diabetic complications. Diabetes Care, v. 15, p , SOULIS T, THALLAS V, YOUSSEF S, GILBERT RE et al. Advanced glycation end products and the receptor for advanced glycated end products co-localise in organs susceptible to diabetic microvascular injury: immunohistochemical studies. Diabetologia, v. 40, p , DERUBERTIS FR, CRAVEN PA. Activation of protein kinase C in glomerular cells in diabetes. Mechanisms and potential links to the pathogenesis of diabetic glomerulopathy. Diabetes, v. 43, p. 1 8, SHARMA K, JIN Y, GUO J, ZIYADEH FN. Neutralization of TGF-beta by anti-tgfβ antibody attenuates kidney hypertrophy and the enhanced extracellular matrix gene expression in STZ-induced diabetic mice. Diabetes, v. 45, p , GILBERT RE, COX A, WU LL, ALLEN TJ et al. Expression of transforming growth factor-β1 and type IV collagen in the renal tubulointerstitium in experimental diabetes: effects of angiotensin converting enzyme inhibition. Diabetes, v. 47, p , RUMBLE JR, COOPER ME, SOULIS T, COX A et al. Vascular hypertrophy in experimental diabetes: role of advanced glycation end products. J Clin Invest, v. 99, p , HIPERTENSÃO Sem título-5 10