Atenção Farmacêutica para Pacientes Pediátricos Portadores de Leucemia Mielóide Crônica em Uso de Mesilato de Imatinibe

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1 1 Atenção Farmacêutica para Pacientes Pediátricos Portadores de Leucemia Mielóide Crônica em Uso de Francisco George de Oliveira Atenção Farmacêutica e Farmacoterapia Clínica Instituto de Pós-Graduação - IPOG Fortaleza, CE, 14 de Abril de 2015 Resumo O paciente pediátrico pertence a um grupo especial de pacientes, assim como os idosos, onde, devido características fisiológicas decorrentes da pouca idade ou da idade avançada do organismo, a terapêutica precisa ser monitorada com atenção especial pelas equipes de saúde. O é um medicamento oral, da classe dos Inibidores de Tirosina Quinase (TKIs) utilizado para o tratamento de Leucemias Mielóide, aguda e crônica, com êxito em pacientes adultos e que teve seu uso aprovado para o tratamento de Leucemia Mielóide Crônica em crianças e adolescentes desde Fevereiro de O mesmo é dispensado gratuitamente pelo Sistema Único de Saúde (SUS) em sua rede especializada. Portanto, devido a carência de estudos de atenção farmacêutica para pacientes pediátricos e às características particulares desse grupo de pacientes, faz necessário demostrar a necessidade de implantação de programas de atenção farmacêutica às crianças e adolescentes, portadoras de leucemias e usuárias de, como forma de aumentar a taxa de adesão ao tratamento. A metodologia escolhida para este fim foi a pesquisa bibliográfica. A partir dessa pesquisa, concluiu-se que se faz necessário a atenção farmacêutica para esse grupo de pacientes. Palavras-chave: Atenção Farmacêutica. Leucemia.. Crianças e Adolescentes. 1. Introdução O câncer infanto-juvenil é definido como aquele que acomete crianças e adolescentes entre 0 e 19 anos de idade, sendo considerado raro quando comparado às neoplasias que afetam os pacientes adultos. Nesse faixa etária da população, os tumores apresentam uma melhor resposta ao tratamento quimioterápico, porém costumam ser mais invasivos nesses pacientes devido o rápido crescimento das células neoplásicas e apresentarem um menor período de latência. Devido a essas particularidades, é de suma importância, o diagnóstico cada vez mais precoce nos pacientes infanto-juvenis, como um dos fatores que contribuem para a sobrevida dos mesmos (I.N.C.A, 2008:19). De acordo com o Instituto Nacional do Câncer, em 2012 ocorreram mortes de crianças e adolescentes por câncer, sendo que as neoplasias ocupam a segunda posição, 7%, dos óbitos nesta faixa etária, somente perdendo para óbitos por causas classificadas como externas, configurando-se assim como a doença que mais mata nessa faixa etária. Para o ano de 2014, foram estimados novos casos de câncer no Brasil, excluindo-se dessa estimativa os tumores de pele não melanoma. Os tumores infantojuvenis encontram-se próximos de 3% desse total de casos, o que representa um total de ISSN Revista Especialize On-line IPOG - Goiânia - Edição nº 10 Vol. 01/ 2015

2 novos casos de câncer entre crianças e adolescentes, segundo os registros de câncer de base populacional. Dentre esses cânceres, a leucemia é o tipo mais comum, chegando a 35% dos casos, nessa população (I.N.C.A, 2014:53). Diante deste cenário, o Ministério da Saúde, através da Portaria Nº) 114, de 10 de Fevereiro de 2012, aprovou as diretrizes diagnósticas e terapêuticas para tratamento da leucemia mielóide crônica de criança e do adolescente com mesilato de imatinibe, comprimidos de 100 e 400mg, utilizado para pacientes com LMC refratários ou intolerantes ao tratamento com interferon-α uma droga de uso oral, da classe dos inibidores de tirosina quinase, que já teve seu uso regulamentado no Brasil desde (BRASIL, 2001 e 2008). Dentre as diretrizes da RDC 114/2012, está a garantia do acesso do paciente menor de 19 anos, com diagnóstico de LMC, a hospitais habilitados em oncologia com serviço de hematologia ou de oncologia pediátrica com suporte para diagnóstico, tratamento e monitoramento laboratorial. Além do manejo das doses para dispensação aos pacientes, logística e controle dos efeitos adversos através de suporte multiprofissional para adequado atendimento e otimização dos resultados almejados com a terapêutica (BRASIL, 2012). Para a obtenção desses dos resultados, principalmente a adesão ao tratemento oral, considerado um dos grandes desafios da equipe multidisciplinar não só na área da oncologia, mas no âmbito hospitalar e ambulatorial como um todo. A adesão ao tratamento pode ser influenciada por fatores relacionados ao paciente, ao tratamento, aos serviços de saúde, crenças e hábitos de vida, não só do paciente, mas dos familiares e responsáveis, no caso de pacientes pediátricos. O conhecimento desses fatores pelo profissional farmacêutico torna-se uma importante ferramenta para o acompanhamento da evolução do doente, em especial o oncológico (MARQUES, 2008:324). Assim como a adesão ao tratameno, o controle dos efeitos adversos e outros problemas relacionados ao medicamento através de acões de farmacovigilância durante a terapia podem previnir, minimizar ou eliminar riscos inerentes à terapêutica (CARDOSO et al. 2013:33). Dessa forma, o profissional farmacêutico, dentro da equipe multiprofissional, pode lançar mão de acões, tanto para a melhoria da adesão ao medicamento quanto monitoramento de reações adversas deste através de um plano de atenção farmacêutica, para a obtenção dos resultados esperados com a terapêutica e melhoria da qualidade de vida desses pacientes. Os serviços ambulatorias das farmácias hospitalares apresentam vital importância para essas atividades, que devem ser implantadas na prática clínica desses profissionais, haja vista que os pacientes atendidos nesses serviços não possuem a corbetura da equipe muliprofissional em tempo integral, ao contrário dos pacientes hospitalizados. Porém, devido a outras atividades desenvolvidas dentro das unidades ambulatorias, existe ainda um pouco contato, infelizmente, entre o farmacêutico e o paciente na farmácia ambulatorial, contribuindo para a precariedade no fluxo de informações sobre o medicamento e o tratamento, sendo essa uma das razões pela qual medicamentos reconhecidamente eficazes sob condições controladas dentro dos estudos clínicos pré-comercialização se tornam ineficazes total ou parcialmente quando utilizados habitualmente (AZEVEDO et al. 2011:246) Dentro do contexto apresentado, percebe-se a importância da atuação ativa do farmacêutico junto ao paciente ao se aplicar a atenção farmacêutica como forma de orientar o paciente e pais ou responsávies, que, em muitos casos, quando se tratar de crianças, serão os responsáveis pela administração do medicamento ao paciente, quanto ao uso correto do ISSN Revista Especialize On-line IPOG - Goiânia - Edição nº 10 Vol. 01/ 2015

3 3 medicamento, reconhecimento dos principais adversos inerentes à droga, possíveis interações medicamentosas, adesão e importância do tratamento. O presente trabalho tem como objetivo analisar a importância da atenção farmacêutica para pacientes pediátricos portadores de Leucemia Mielóide Crônica em uso de Mesilato de Imatinibe. Para tanto, visando atender o objetivo desse trabalho, utilizou-se como metodologia a pesquisa bibliográfica, por meio do que dizem entidades e estudiosos do assunto em livros, artigos científicos na base de dados Scielo, Pubmed, Medline, Lilacs e Google Acadêmico, bem como em publicações oficiais. 2. Leucemia Mielóide Crônica De acordo com Funke (2010), a Leucemia mielóide crônica (LMC) foi descrita inicialmente em Porém, apenas em 1960, ou seja, mais de um século após, foi descrito o cromossomo Filadélfia (Ph), caracterizado como uma translocação entre os cromossomas 9 e 22, resultando num cromossoma híbrido devido a justaposição da região BCR do cromossomo 22 ao gene c-abl do cromossomo 9, um gene quimérico conhecido como gene BCR-ABL. Esse gene, tido como um oncogene, direciona para a síntese de uma fosfoproteína de 210 KD com elevada atividade de tirosina quinase. Já em 1990, demonstrou-se em um modelo murinho que presença do gene hibrido induzia uma doença mieloproliferativa muito semelhante à LMC em humanos, estabelecendo assim uma relação de causalidade entre o gene quimérico BCR-ABL e a LMC. A hiperatividade da proteína quinase desencadeia a liberação de efetores da proliferação celular e inibidores da apoptose, sendo responsável por leucocitose com desvio à esquerda ou desvio maturativo, isto é, quando da presença de maior quantidade de bastonetes e/ou células mais jovens da série granulocítica (metamielócitos, mielócitos, promielócitos e mielócitos (HOKAMA, 1997: 38), imaturidade granulocítica, anemia, basofilia e trombocitose. Na LMC é possível observar na circulação periférica, leucocitose em níveis maiores que /mm 3 refletindo assim uma singularidade medular, o que vem a ocasionar alguns sintomas característicos tais como indisposição, astenia, perda de peso, sudorese, plenitude abdominal, herrorragias e esplenomegalia (BORTOLHEIRO, 2008: 4). Dada a sintomatologia clínica, o diagnóstico diferencial se dá por citogenética da presença do cromossomo Ph ou do gene BCR-ABL, por meio de análise por hibridação in situ por fluorescência (FISH) ou presença do RNA mensageiro correspondente ao gene híbrido por reação em cadeia de polimerase de transcrição reversa (RT-qPCR).O estudo da translocação entre os cromossomos 9 e 22 e a alteração molecular que a mesma causa no produto do gene híbrido foi de grande importância para o diagnóstico da LMC assim como o desenvolvimento de novas terapias alvo contra esse arranjo molecular (SILVEIRA 2011: 1). A incidência da Leucemia Mieloide Crônica é de um a dois casos para cada 100 mil habitantes/ano e representa aproximadamente 15% de todas as leucemias, apresentando mediana de idade ao diagnóstico de 55 a 60 anos, sendo menos de 10% dos casos em pacientes jovens e embora essa doença esteja relacionada à presença unicamente da alteração genética da translocação entre os genes que formam o BCR-ABL, o quadro clínico a ela associado é bastante heterogêneo no que diz respeito à sintomatologia clínica quanto à evolução da mesma (BORTOLHEIRO, 2008: 3). Segundo Alvarenga (2010), em se tratando da progressão da doença, a LMC geralmente ISSN Revista Especialize On-line IPOG - Goiânia - Edição nº 10 Vol. 01/ 2015

4 4 progride através de três fases distintas que se caracterizam pela piora no quadro clínico e laboratoriais do paciente, de acordo com que a doença evolui: Fase crônica, Fase acelerada e Crise blástica, ressaltando que a cada fase o tratamento se torna mais difícil e que o diagnóstico se dá na fase crônica em 85% dos pacientes. É importante salientar que à medida que, citogeneticamente, a fase crônica se caracteriza por uma única alteração cromossômica, o cromossomo Filadélfia (Ph). Porém, durante seu curso de evolução, novas alterações cromossômicas vão sendo incorporadas ao clone do Ph, tais como: a aquisição de um novo cromossomo Ph, trissomias (8 e 19) e isocromo 17. Essas alterações adicionais contribuem para um aumento no potencial proliferativo das células, tornando assim, a análise citogenética um fator importante não só para o diagnóstico, mas também para o prognóstico da doença e monitorização da terapêutica. A fase crônica apresenta uma duração que varia de quatro a seis anos, caracterizando-se por uma grande produção e maturação de células mielóides, com aumento progressivo no número de leucócitos e plaquetas. Observa-se em grande número de pacientes não tratados, um aumento no número de leucócitos de /mm 3 para até mais de / mm 3. O aumento no número de plaquetas, trobocitose, é encontrado em cerca de 25% dos pacientes, podendo chegar até a /mm 3, o que pode levar a sangramentos. Estas características fazem com que não seja fácil a diferenciação clínica e hematológica com a leucemia mielóide aguda (LMA). Clinicamente, os pacientes podem apresentar fadiga e palidez. Porém, grande parte do paciente não apresenta anemia ao diagnóstico. Alguns pacientes apresentam distensão abdominal e sensação de inchaço, o que pode ser explicado por esplenomegalia e hepatomegalia, em alguns casos. Febre, sudorese noturna e perda de peso sem causa aparentes também estão presentes na clínica. Com o decorrer do tempo, o paciente torna-se refratário ao tratamento empregado durante essa fase e evolui para a chamada fase acelerada. Durante a fase acelerada, pela qual nem todos os pacientes passam, já que alguns pacientes passam da fase crônica direto para a fase blástica, observa-se um aumento de 10 a 30% no número de células blasticas na medula óssea e sangue periférico, bem como basofilia e leucocitose não responsiva ao tratamento. Essa fase, possui uma duração de aproximadamente 18 meses, podendo ocorrer também uma rápida progressão para a fase blástica em apenas 06 meses. É também na fase acelerada que ocorre uma menor resposta ao tratamento. Clinicamente, o paciente apresenta uma maior esplenomegalia, leucocitose, febre, trombocitopenia, sudorese noturna, anorexia, perda de peso e dores ósseas, ocasionando fadiga, infecções, lesões de pele e sangramentos (MORALES, 2010: 101). Como fase posterior, a LMC evolui para a fase blástica ou crise blástica que pode ser mielóide (70% dos casos), linfoide (20 a 30%) ou indiferenciada. Hematologicamente, a fase blástica é definida pelo aumento de blastos leucêmicos (linfoides e mielóides) no sangue periférico e na medula óssea, totalizando cerca de 20% de aumento nessas células. É nessa fase da doença que muitos pacientes evoluem para o óbito, dentro de três a seis meses. Esses pacientes são menos responsivos ao tratamento e clinicamente apresentam febres recorrentes, sudorese, perda de peso e aumento do tamanho dos gânglios linfáticos, fígado e baço, evoluindo com falência múltipla de órgãos. A sobrevida varia de 3 a 6 meses de tratamento (BOLLMANN, 2011: 236) A progressão da fase crônica para as fases acelerada e blástica parece ter relação com a instabilidade genômica, predispondo ao rearranjo de novas anormalidades moleculares, ISSN Revista Especialize On-line IPOG - Goiânia - Edição nº 10 Vol. 01/ 2015

5 5 conhecidas como evolução clonal. (BERGANTINI, 2005: 121). O tratamento inicial da LMC visa a estabilização das células sanguíneas, a resposta citogenética e hematológica. A resposta citogenética se dá pela redução ou eliminação de células do cromossom Ph. Já a resposta hematológica é alcançada com a redução na contagem absoluta de células brancas, eliminação de células mielóides imaturas do sangue periférico e erradicação dos sinais e sintomas da doença. Essa estabilidade é proporcionada com a quimioterapia com hidroxiuréia, citarabina em baixas doses e interferon-α. Atualmente, porém, o transplante de células-tronco hematopoéticas (TCTH) é o único tratamento curativo para a LMC (LOPES; ABREU, 2009: 451). A hidroxiuréia ainda é utilizada como droga de escolha para pacientes que são intolerantes ou refratários ao interferon-α e embora a mesma proporcione resposta hematológica em mais de 90% dos pacientes tratados, não se evidencia com o seu uso a resposta citogenética, que é raramente observada, sendo, por esse motivo, considerada terapia paliativa. Já o interferon-α é mais indicado para a fase crônica, onde, ao contrário da hidroxiuréia, um percentual mais elevado de pacientes apresenta resposta citogenética, podendo a chegar até 38% dos casos. Porém, este tratamento apresenta uma toxicidade muito elevada, onde cerca de 80% dos pacientes apresentam reações gerais de autoimunização, incluindo febre, coriza e fadiga, sintomas psíquicos como depressão e insônia, disfunção renal e pancitopenia, o que faz com que muitos pacientes precisem abandonar o tratamento (ALVARENGA, 2010: 117). Apesar do TCTH se, atualmente, o único tratamento que possibilita a cura para desses pacientes, proporcionando uma sobrevida de 5 anos em 40 a 70% dos pacientes que receberam transplante durante a fase crônica da LMC, o transplante de medula óssea está associado com um aumento da mortalidade e da morbidade devido às intercorrências que podem ocorrer nos períodos pré e pós transplante tais como doença do enxerto contra o hospedeiro, imunossupressão e toxicidade de múltiplos órgãos (ALVARENGA, 2010: 117). 3. No início dos anos 90, mais precisamente em 1992, iniciou-se uma segunda revolução no tratamento da LMC, se considerarmos o transplante de medula óssea alogênico como sendo a primeira, pois foi nesse ano que foi sintetizada a molécula que atua inibindo os receptores da enzima tirosina quinase BCR-ABL. Chamada inicialmente GCP571 e em seguida STI57148B (DEININGER,1998: 306). O (MI), cujo nome químico é derivado de 2-fenil-amino-pirimidina, compete com o ATP (Adenosina Trifosfato) pela ligação ao substrato da tirosino-quinase BCR-ABL inibindo a tradução do sinal celular e consequentemente, as reações da enzima alterada, ocorrendo inibição seletiva da proliferação e indução de apoptose nas linhagens celulares BCR-ABL positivas (Cromossomo Philadelphia). Os receptores da tirosino-quinase também são inibidos para o fator de crescimento derivado das plaquetas (PDGF) e fator estimulante das células germinativas pluripotentes (SCF), assim como os eventos celulares mediados pelos mesmos. O MI, geralmente, é bem tolerado por via oral, principalmente quando comparado a terapia com interferon-α e citarabina que são injetáveis (NOVARTIS, 2015: 13). Diversos estudos demostraram a atividade do (MI) em pacientes portadores de LMC em comparação à outras drogas disponíveis até então, dentre esses ISSN Revista Especialize On-line IPOG - Goiânia - Edição nº 10 Vol. 01/ 2015

6 6 estudos, o IRIS (International Randomized Study of Interferon and STI-571), que compara o interferon-α associado a citarabina e mesilato de imatinibe em pacientes recém-diagnosticados com LMC. Nesse estudo foram randomizados pacientes, um total de 553 em cada braço do estudo, ou seja 553 eram tratados com interferon-α associado à citarabina e os outros 553 eram tratados com MI. Depois de um seguimento mediano de 19 meses, a taxa estimada de resposta citogenética maior (RCM) foi de 87,1% para o grupo do MI e de 34,7% para o grupo que recebeu interferon-α e citarabina (p < 0,001). As taxas estimadas de resposta citogenética completa (RCC) foram de 76,2% para o MI e 14,5% para o interferon-α e citarabina (p < 0,001). Em 18 meses, a sobrevida livre de doença (SLP) para a fase acelerada e crise blástica foi de 96,7% e 91,7%, respectivamente (p < 0,001). Em relação à eventos adversos de graus três ou quatro, apenas 79 pacientes (14,3%) do grupo do MI abandonaram o estudo ou mudaram o tratamento inicial, em comparação a 493 (89,2%) do grupo do interferon-α associado à citarabina, demonstrando como vantagem desse medicamento a menor incidência de efeitos colaterais e maiores respostas clínica e hematológica (FUNKE, 2010: 72). Embora alguns estudos mostrarem que doses iniciais de 800mg/dia, estudo TOPS, e 600mg/dia, estudo SPIRIT, quando comparadas com doses de 400mg por dia, atingiam mais rapidamente a resposta citogenética completa (RCC), não se demonstrou que essas doses maiores apresentavam vantagem na sobrevida dos pacientes (BOLLMANN, 2011: 238). A Portaria nº 431 SAS/ MS de 3 de Outubro de 2001 aprovou o uso do MI para pacientes adultos com LMC no Brasil, tornando esta droga de primeira linha para pacientes com LMC em fase crônica, com a utilização de uma dose 400mg/dia (BRASIL, 2001). Porém, o uso em pacientes pediátricos somente seria aprovado em 2012 através Portaria Nº 114 SAS/ MS de 10 de Fevereiro de 2012, que aprova as diretrizes diagnósticas e terapêuticas para o tratamento da LMC em crianças e adolescentes com Imatinibe (BRASIL, 2012). O MI diminui a proliferação celular das células que expressam BCR-ABL in vitro, possuindo mínimo efeito em células normais. A grande parcela dos pacientes em fase crônica de LMC responde ao tratamento inicial com este. Porém, é comum observar-se a reincidência do quadro, por isso faz-se de extrema importância o controle do padrão de resposta ao tratamento em intervalos regulares, para que possam ser identificados pacientes que estejam resistentes ao tratamento, que não respondem de forma adequada à terapêutica ou aqueles que simplesmente falham ao tratamento mesmo após uma resposta inicial satisfatória. Dessa forma, novos critérios de resposta e monitoramento surgiram com o objetivo de padronizar as condutas no manejo da LMC (NUNES, 2013: 7). A ação do MI no tratamento da LMC com MI na fase crônica é avaliada pela resposta hematológica completa (RCH), que constitui o desaparecimento dos sintomas, da esplenomegalia e a normalização do hemograma, a resposta citogenética, como citado anteriormente, medida pela contagem de células Ph-positivas residuais na medula óssea. A resposta citogenética pode ser completa (ausência de células Ph+), parcial (Ph+ presente em 1 a 35% das células), menor (Ph+ presente em 36 a 65% das células), mínima (Ph+ presente em 66 a 95% das células) ou sem resposta (Ph+ presente em mais de 95% das células). A resposta molecular maior (RMM), que, por sua vez, quantifica o número de transcritos, através de reação em cadeia da polimerase por transcriptase reversa em tempo real quantitativa (RT- PCR). A RMM é definida pela redução de três logs de transcritos de BCR-ABL e corresponde a BCR-ABL/ABL 0,1%. Já a resposta molecular completa (RMC) é definida pela ausência ISSN Revista Especialize On-line IPOG - Goiânia - Edição nº 10 Vol. 01/ 2015

7 7 de transcritos BCR-ABL em duas amostras consecutivas (CHAUFFAILLE, 2009: 62). Completa (RHC) Parcial (RHP) Completa (RCC) Maior (RCM) Parcial (RCP) Menor Resposta Hematológica Normalização do sangue periférico: Leucometria <10.000/µL; Plaquetas < /µL; Ausência de células imaturas, mielócitos, promielócitos ou blastos no sangue periférico; Ausência de sinais e sintomas da doença com desapareciemento do baço palpável Idem ao anterior, exceto: Presença de células imaturas; Plaquetas > /µL, mas 50% menor que a contagem prévia ao diagnóstico; Persistência de esplenomegalia, mas 50% menor que o diagnóstico Resposta Citogenética Ausência de Ph 0 a 35% de metástases com Ph 1 a 34% de metástases com Ph 35 a 90% de metástases com Ph Resposta Molecular Completa Ausência de transcritos BCR/ABL Maior (RMoM) Redução transcritos BCR/ABL > 3 log Tabela 1 Tipos de resposta hematológica, citogenética e molecular. Fonte: Dados produzidos por CHAUFFAILLE (2009) Como relata Alvarenga (2010), após analisar estudo clínico da análise de prontuários de 51 pacientes adultos, com idade mediana de 47 anos, portadores de LMC em uso de MI, os eventos adversos mais comuns relatados por pacientes em uso de MI são eventos considerados leves ou moderados como cefaleia, náuseas, vômitos e edemas em membros inferiores. Doses mais altas, 800mg/dia apresentam associação com efeitos adversos mais graves do que as doses preconizadas no tratamento da fase crônica da doença. Porém estas são necessárias devido ao avanço do curso natural da fase crônica para a fase acelerada. A dose limite de toxicidade do MI é de mg/dia e apresenta como principais efeitos edema, erupções de pele e citopenias. Como distúrbio de gravidade superior às demais, podemos citar a mielodepressão. Em uma quantidade relativamente elevada de casos, os pacientes apresentaram neutropenia, trombocitopenia e anemia, sendo esta última a alteração hematológica mais frequente, o que sugere investigação para exclusão de outras causas como a anemia ferropriva. ISSN Revista Especialize On-line IPOG - Goiânia - Edição nº 10 Vol. 01/ 2015

8 8 Distúrbio Manifestações Clínicas Número de Pacientes Hematológicos Neutropenia 2 Anemia 15 Trombocitopenia 7 Psiquiatricos Depressão 1 Neurológicos Cefaleia 19 Insônia 3 Oculares Conjuntivite 4 Fotofobia 1 Hiperlacrimação 2 Edema Periorbital 3 Auditivos e Labirínticos Vertigem 7 Cardíacos Insuficiência cardíaca 2 Taquicardia 2 Trato gastrointestinal Náuseas 19 Vômitos 17 Diarreia 9 Dor abdominal 15 Odinofagia 5 Plenitude gástrica 4 Pele e mucosas Dermatite 13 Mancha hipercrômica 3 Prurido 7 Petéquia 3 Mucosite 4 Edema Facial 7 Edema Palpebral 10 Músculo-esqueléticos Dor articular 1 Dor óssea 11 Cãimbra muscular 9 Dor muscular 6 Estado geral Febre 17 Edema periférico 17 Fadiga 10 Fraqueza 10 Calafrio 2 Mal-estar 5 Tabela 2 Principais manifestações clínicas observadas em pacientes com LMC tratados com Mesilato de Imatinibe. Fonte: Adaptado de ALVARENGA (2010) É importante salientarmos que os trabalhos encontrados na literatura científica brasileira foram realizados com pacientes adultos, já que o uso do MI para pacientes adultos com LMC ISSN Revista Especialize On-line IPOG - Goiânia - Edição nº 10 Vol. 01/ 2015

9 9 no Brasil foi aprovado desde 2001, tornando esta droga de primeira linha para pacientes com LMC em fase crônica, com a utilização de uma dose 400mg/dia (BRASIL, 2001). Porém, o uso em pacientes pediátricos somente seria aprovado em 2012 através Portaria Nº 114 SAS/ MS de 10 de Fevereiro de 2012, que aprova as diretrizes diagnósticas e terapêuticas para o tratamento da LMC em crianças e adolescentes com Imatinibe (BRASIL, 2012). 3.1 Uso do em Pediatria Seguindo-se as diretrizes terapêuticas e diagnósticas da Portaria Nº 114 SAS/MS de 10 de Fevereiro de 2012, o esquema de administração de doses de M I deve ser iniciado após a obtenção do controle hematológico com Hidroxiuréia, via oral, na dose de 30 a 40mg/Kg/dia até redução da leucometria global à valores de aproximadamente /mm 3, onde este deverá ser administrado conforme as posologias indicadas para a fase da LMC em que o paciente se encontra, assim como a avaliação das definições de resposta ótima, resposta subótima e de falha ao fármaco, conforme ilustrado nas tabelas abaixo (BRASIL, 2012): Fase da LMC Crônica Acelerada Blástica Posologia do M I 300mg/m 2 /dia (Arredondar para a centena mais próxima e dose máxima diária de 400mg via oral, após a maior refeição do dia 400mg/m 2 /dia (Arredondar para a centena mais próxima e dose máxima diária de 600mg via oral, após a maior refeição do dia 500mg/m 2 /dia (Arredondar para a centena mais próxima e dose máxima diária de 800mg via oral, após a maior refeição do dia Tabela 3 Posologia do para crianças e adolescentes conforme recomendação do Ministério da Saúde. Fonte: Dados retirados de BRASIL (2012) Definição de Resposta Ótima Sub-Ótima Falha ao tratamento Tempo de Tratamento Dados de Resposta Hematológica, Citogenética e Molecular Em 3 meses Atingir RHC e RCM (Ph+ < 65%) Em 6 meses Atingir pelo menos RCP (Ph+ <35%) Em 12 meses Atingir RCC Em 18 meses Atingir RMoM (BCR/ABL < 0,1%) Em 3 meses Sem Resposta citogenética (Ph+ >95%) Em 6 meses Não atingir RCP (Ph+ > 35%) Em 12 meses RCP (Ph+ <35%) Em 18 meses Menos que RMoM (BCR/ABL >0,1%) A qualquer momento Perda da RMoM Em 3 meses Não Atingir RHC Em 6 meses Sem resposta citogenética (Ph+ >95% Em 12 meses Não atingir RCP (Ph+ > 35%) Em 18 meses Não atingir RCC A qualquer momento Perder RHC e RCC e aparecimento de alterações ISSN Revista Especialize On-line IPOG - Goiânia - Edição nº 10 Vol. 01/ 2015

10 10 cromossômicas Tabela 4 Definições de resposta ao para crianças e adolescentes conforme recomendação do Ministério da Saúde. Fonte: Dados retirados de BRASIL (2012) Preconiza-se que os pacientes pediátricos sejam mantidos no tratamento com M I durantes dois anos de remissão molecular completa. A suspensão após dois anos exige controle mensal por exame de biologia molecular no sangue periférico. Em casos de recidiva os pacientes serão novamente tratados com imatinibe, já que a sensibilidade ao medicamento é mantida, o que sugere que a interrupção não leva ao fenômeno da resistência adquirida (MAHON, 2010: ). A suspensão do tratamento se dá nas condições de resposta sub-ótima, falha ao M I ou falta de adesão ao tratamento. A ocorrência de intolerância indica a suspensão temporária do medicamento em uso, tentando-se o retorno a este em dose menor do que a anteriormente utilizada. Caso a dose menor ficar aquém da dose mínima terapêutica, deve-se realizar a suspensão definitiva do medicamento, passando-se para outra linha terapêutica (BRASIL, 2012). 4. Atenção Farmacêutica A prática da atenção farmacêutica foi definida por Hepler & Strand (1990) como a provisão responsável da farmacoterapia, com o objetivo de alcançar resultados terapêuticos definidos na saúde e qualidade de vida da população. Desde então, a atenção farmacêutica tem sido objeto de inúmeras pesquisas e modelos de prática no Brasil e no mundo, propondo um modelo de prática centrada no paciente e que tem o objetivo de detectar, prevenir e resolver os problemas relacionados ao uso de medicamentos (PRM), prevenindo assim a morbidade e mortalidade provocadas pelo uso destes insumos. Com essa nova prática, o profissional farmacêutico passa a ter o paciente como o centro de suas ações visando a melhoria da terapêutica medicamentosa como objetivo final, ou seja, focar no paciente para otimização da terapia farmacológica, devendo esse profissional atuar com uma visão holística (COSTA, 2012: ). Considerando que a atenção farmacêutica tem o paciente como eixo central na tomada de suas ações e que para tanto o farmacêutico deve ser dotado de uma visão holística do sujeito durante o acompanhamento, a aplicação dessa prática no ambiente da saúde e a relação da mesma com as demais ações assistenciais torna-se crucial e para que isto ocorra, o profissional deve dispor de uma maior disponibilidade nos serviços e maior comprometimento com a farmacoterapia do paciente, já que a melhoria da qualidade de vida do paciente é uma de suas metas e, portanto, exige desse maior envolvimento na função de cuidador, como forma de contribuir para a prevenção da morbimortalidade por meio da identificação, resolução e prevenção de problemas farmacoterapêuticos (COSTA, 2012: 288). No âmbito do tratamento da LMC, ou seja tratamento quimioterápico, o farmacêutico pode melhorar os resultados obtidos com esses medicamentos através da atenção farmacêutica adequada, através de um seguimento sistemático da terapia medicamentosa utilizada, no caso ISSN Revista Especialize On-line IPOG - Goiânia - Edição nº 10 Vol. 01/ 2015

11 11 desse estudo, a terapia com, identificando os problemas relacionados a esta terapêutica e auxiliando o paciente e os pais, no caso de crianças, a entender melhor o tratamento e suas adversidades, principalmente em relação às reações adversas. No caso de crianças com leucemia em uso de M I, um seguimento personalizado é fundamental, haja vista a adesão ao tratamento oral, as inúmeras reações adversas dose-dependentes e a probabilidade de refratariedade no decorrer tratamento. O tratamento de crianças com LMC por via oral já se mostrou eficaz com o uso do M I e também mais acessível depois da disponibilidade do medicamento pelo Ministério da Saúde, contudo, este mesmo fato pode se transformar em um problema relevante caso não haja adesão do paciente, o que pode ser mais relevante ainda no caso de crianças e adolescentes que ainda não possuem total consciência da gravidade da doença e da importância do tratamento Adesão à Terapia Farmacológica com Antineoplásicos Orais A facilidade de administração da via oral contrasta com a via intravenosa, que frequentemente provoca relativo desconforto e ansiedade para o paciente, podendo ser um obstáculo à qualidade de vida do doente, sendo também associada a toxicidade, alterações psicológicas, dificuldades econômicas, aumento do número de admissões e longos períodos de internamento, submetendo o doente a viagens mais frequentes e ausência familiar. Em contrapartida, a administração oral pode proporcionar qualidade de vida aos pacientes, principalmente oncológicos, tendo ainda a vantagem de poder ser administrada em locais que não sejam apenas o ambiente hospitalar. Dessa forma, a via oral torna-se preferida por muitos doentes, já que provoca uma sensação de controle da doença, por não ter que ir frequentemente ao hospital para fazer uso do medicamento, e interferir menos em sua vida social. Contrariamente aos ciclos de infusão dos quimioterápicos orais, os antineoplásicos orais são, em sua maioria, administrados por meses ou anos, permitindo uma associação mais efetiva com a radioterapia, nos casos em que é realizada juntamente com o tratamento com drogas citostáticas, ocasionando também uma redução do volume de trabalho, economia dos custos de reconstituição e administração intravenosa, assim como diminuição dos custos de hospitalização, salários, dispositivos de infusão, fluidos intravenosos e custos de produção (GILBAR, 2005: 195). Apesar das vantagens da farmacoterapia oral frente à intravenosa, a primeira carece de um maior acompanhamento do paciente pediátrico no tangente à adesão ao tratamento e prevenção de problemas relacionados à medicamentos (PRM). O menor contato com a equipe multiprofissional e, principalmente o curto ou nenhum contato com o profissional farmacêutico, que muitas vezes, muito envolvido com atividades administrativas, acaba delegando a dispensação dos medicamentos aos técnicos, pode conduzir a um frágil acompanhamento, essencial para que o paciente, ou os pais, possam reconhecer os efeitos adversos que podem levar a retirada do medicamento ou o manejo clínico das mesmas como maneira de se evitar a suspensão da droga (GILBAR, 2005: 195). Segundo Partridge (2002), a adesão ao tratamento do paciente em ralação à quimioterapia oral é variável e pouco previsível, apresentando taxas que variam de 20 a 100%, sendo o problema particularmente incidente em certas populações, como crianças e adolescentes. Diversos fatores foram identificados como não determinantes dessa não-adesão, como complexidade ISSN Revista Especialize On-line IPOG - Goiânia - Edição nº 10 Vol. 01/ 2015

12 12 posológica, comunicação falha com a equipe de saúde, suporte social inadequado, história de doença mental e a perspectiva do paciente em passar um longo período de tempo fazendo uso do medicamento. A adesão pode ser definida como a medida em que o comportamento de um doente corresponde às recomendações de um profissional de saúde. Normalmente é medida durante um determinado período de tempo e apresentada em percentagem, sendo considerada 100%, se o paciente cumpre o esquema de tratamento previsto sem perda de doses dentro do tempo previsto de tratamento, isto é, o paciente vai toma todas as doses prescritas de acordo com a posologia dentro do intervalo de tempo proposto para o tratamento, sem sobras ou falta de medicamentos ao fim deste. Ainda não existe um consenso para o que seja uma adesão adequada. Alguns estudos consideram taxas de 80% como aceitáveis, enquanto outros consideram apenas taxas superiores a 95% como uma taxa de adesão adequada (FOULON, 2011: 66). A não-adesão é classificada como intencional e não intencional, sendo a intencional aquela que ocorre quando o paciente decide de forma consciente a não tomar o medicamento. Já a não intencional é a aquela que ocorre quando o paciente não adere à terapia por causa de fatores que este não controla, como esquecimento, falta de compreensão, barreiras linguísticas e incapacidade física para administração das doses (HORNE, 2006: 265) Existem diversos métodos utilizados para avaliar se um paciente não está aderindo a um regime terapêutico e dentre eles podemos citar aqueles em que os pacientes descrevem como seguiram a terapêutica prescrita, já que são baratos e de fácil aplicação pelos responsáveis pela administração dos medicamentos, quando tratamos de pacientes pediátricos. Também os pacientes, ou os pais podem preencher diários ou tabelas de medicação, fornecidos pelo farmacêutico, que são mais precisas que as informações verbais, já que o paciente registra as administrações diariamente nestes cadernos (FOULON, 2011: 166). Pode-se utilizar também a contagem de comprimidos para medir a adesão, o que permite o cálculo de doses perdidas. Porém esse método tem como desvantagem não fornecer os horários em que os medicamentos foram administrados. Neste modelo de acompanhamento os pacientes são obrigados a devolver os comprimidos não utilizados em cada visita seguinte, que pode resultar em falsas taxas de adesão bem sucedidas, quando os pacientes descartam doses perdidas para que não sejam considerados como não-aderentes ou quando os pacientes simplesmente deixam os medicamentos em casa estocados com medo de um desabastecimento na farmácia onde os recebe (RUDDY, 2009: 59). A adesão ao tratamento depende de vários fatores, não existindo explicações simples para justificar a não-adesão ao tratamento. Dentre os fatores determinantes para a adesão ao medicamento podemos citar os relacionados ao doente, assim como os fatores relacionados com a doença e também os relacionados ao sistema de atenção ao paciente. No que diz respeito às características do paciente, fatores sóciodemográficos como a idade, etnia, educação e nível de rendimentos parecem influenciar a adesão. A família, amigos e cuidadores são de suma importância para a promoção da adesão ao tratamento (GIVEN, 2011: 94). Dentre os fatores para a não-adesão relacionados à doença, a baixa adesão relacionada à terapia oral em pacientes com câncer variam entre 16 e 100%, sendo o estágio da doença um determinante para a adesão. A incidência frequente, severidade e os tipos de reações adversas também podem influenciar na adesão, onde pode ocorrer uma diminuição à medida ISSN Revista Especialize On-line IPOG - Goiânia - Edição nº 10 Vol. 01/ 2015

13 13 que esses efeitos ocorrem. A complexidade do regime posológico também apresenta-se como um fator a ser considerado, pois a adesão é inversamente proporcional à frequência de administração do medicamento (GIVEN, 2011: 95). Baixas taxas de adesão ou uma adesão sub-ótima à terapia antineoplásica oral pode levar a inefícácia terapêutica e tem sido associada a um aumento do consumo de recursos do sistema de saúde, incluindo visitas mais freqûentes aos serviços hospitalares e maior tempo de internamento, já que quando o médico desconhece que o paciente não toma o medicamento da forma como está prescrita, pode atribuir a progressão da doença a uma falta de eficácia ou refratariedade ao antineoplásico e mudar o regime posólogico, levando também a prescrição de mais exames e hospitalizações desnecessárias (GIVEN, 2011: 95). O acompanhamento do paciente e a sua concordância com o plano terapêutico proposto é fundamental para o a adesão, pois sabe-se que o menor contato do paciente com a equipe multiprofissional pode conduzir a uma frágil comprenssão do tratamento proposto, essencial para que o paciente possa reconhecer os efeitos adversos que podem levá-lo a interrupção do medicamento. Portanto, a comunicação efetiva com os profissionais de saúde, incluindo a atenção ao doente por parte do profissional farmacêutico durante a dispensação do medicamento a cada visita à farmácia, como forma de fazer com que o paciente e a família compreendam mais sobre a doença e o tratamento, já que a percepção sobre a doença influencia largamente à adesão, afentando a motivação do doente e, em última instância, o controle eficaz da doença. (PARTRIADGE, 2002: 652). 5. Conclusão O teve seu uso aprovado para o tratamento de leucemia mielóide crônica em crianças e adolescentes em 2012, sendo considerado um importante avanço para o controle desta doença. Contudo, ainda são escassos os trabalhos que mostram o acompanhamento farmacoterapêutico dos pacientes pediátricos pelo profissional farmacêutico. Portanto, faz-se necessário que ações de atenção farmacêutica voltadas ao paciente e familiares para a compreensão da terapia farmacológica e controle dos efeitos adversos inerentes ao fármaco permitam a promoção de uma maior taxa de adesão ao tratamento oral nesse grupo de pacientes. Referências ABNT, ASSOCIAÇÃO BRASILEIRA DE NORMAS TÉCNICAS. NBR 6023: Informação e documentação-referências-elaboração. Rio de Janeiro, ABNT, ASSOCIAÇÃO BRASILEIRA DE NORMAS TÉCNICAS. NBR 14724: formatação de trabalhos acadêmicos. Rio de Janeiro, ALVARENGA, Tatiana F. Et al. Efeitos adversos e resposta citogenética em pacientes com leucemia mieloide crônica tratados com imatinibe. Rev. Bras. Hematol. Hemoter, v. 32, n. 2, p , ISSN Revista Especialize On-line IPOG - Goiânia - Edição nº 10 Vol. 01/ 2015

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