Cório & Placenta. endométrio

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1 endométrio Cório & Placenta Estela Bevilacqua - Laboratório de Estudos da Biologia do Trofoblasto Instituto de Ciências Biomédicas, Universidade de São Paulo feto Membrana hemocoriônica e barreira placentária Invasão trofoblástica e suas falhas Progressão da formação placentária - 1º, 2º e 3º trimestre Funções placentárias

2 Placenta Discoide, hemocorial e deciduada Está aderida à parede uterina Está interposta entre os organismos materno e fetal e estabelece toda e qualquer relação entre eles. Manutenção da gestação e crescimento/desenvolvimento fetal Área especializada para trocas metabólicas e de gases Controle do fluxo arterial uterino Hormônios e moléculas reguladoras Regulação imunológica da gestação Proteção Defeitos na morfologia ou função placentária Perdas fetais Restrição de crescimento intrauterino Etc...

3 ~11-12 dias após a fecundação implantação completa (final do ciclo menstrual) Cavidade coriônica ou celoma extraembrionário se forma ao redor do embrião Cório se organiza sob a forma de vilosidades

4 Vilosidades coriônicas Maturação e Crescimento Troncos vilosos: emergem da placa coriônica e se ancoram na placa basal (decídua basal) Vilos flutuantes: secundários e terciários (arborização lateral dos troncos vilosos contínua para aumentar a superfície de trocas) 21 dias após a fecundação capilarização no mesênquima viloso

5 Vilos coriônicos Região de trocas moleculares entre os organismos materno e fetal Histologia Eixo mesenquimal (vascularizado após 3ª sem de gestação; com macrófagos células de Hofbauer) revestido por: Citotrofoblasto (tornam-se escassas após 5º mês de gestação) camada de células individualizadas Sinciciotrofoblasto - revestimento externo sincicial Sinciciotrofoblasto deriva do citotrofoblasto Em geral núcleos agregados deixando amplas áreas de trocas só com citoplasma; contém microvilos (borda estriada) Sincício + citotrofoblasto + células mesenquimais + macrófagos + vasos fetais

6 Membrana Hemocoriônica Estabelecimento da barreira placentária (através da qual ocorrem as trocas moleculares entre o sangue materno e fetal)

7 Barreira placentária Membranas que separam o sangue materno no espaço interviloso do fetal (capilar fetal) sinciciotrofoblasto (citotrofoblasto viloso) endotélio fetal Superfície de trocas e de barreira na placenta a termo ~ 11 m2 Chatuphonprasert et al, 2017

8 Funções placentárias: vilos coriônicos The Developing Human - Moore & Persaud

9 Função respiratória e nutritiva Vilos coriônicos Vilos coriônicos (trocas metabólicas) Nutrição PLACENTA Respiração PULMÃO Excreção RIM Ureia, ácido úrico, bilirubina CO2 (1) Transporte Ativo (amino ácidos, vitaminas, ferro, calcio, etc) (2) Difusão simples (gases, Na, K, Nutrientes ácidos graxos) Água Carbohidratos Aminoácidos Vitaminas Lipídios Fe, Cu, Zn Eletrólitos Drogas Venenos Microorganismos, Toxinas, Cocaina, Álcool, Antibióticos, Medicamentos, Imunizantes, Opiácios (morfina) (3) Difusão facilitada (glicose) (4) Transportadores (aas) (5) Transporte mediado por receptor pinocitose (IgG, albumina) Sangue fetal Vasos fetais Sangue materno Espaço interviloso Modificado de Moore & Persaud, 2012

10 Hormônios semelhantes aos produzidos pela Hipófise (sinciciotrofoblasto) Gonadotrofina coriônica humana (hcg) ~ LH - Manutenção do corpo lúteo/progesterona Hormônio placentário lactogênico (hpl) ~ Glucagon 1º - 2º trimestre Regula metabolismo materno de lípides e carbohidratos (presente no soro materno na concentração de 5-15 µg/ml) sensibilidade materna à insulina ( níveis maternos de glicose sanguínea utilização materna de glicose) Corticotropina coriônica humana (hcacth) Níveis maternos de cortisol Tireotropina coriônica humana (hct) ~ Hormônio hipofisário estimulador da tireoide (TSH), age na tireoide materna Hormônio de crescimento placentário (PlGF) (15a sem-term) Função endócrina Único órgão capaz de produzir diferentes hormônios protéicos e esteroidais Hormônios semelhantes aos produzidos pelo Hipotálamo (citotrofoblasto) Controle das funções hipotalâmicas Hormonio de liberação de gonadotropina e de corticotropina, Hormônio de liberação do hormônio do crescimento ou somastotastina Suporte funcional ao endométrio Progestinas (tudo que liga ao receptor de progesterona) Estrógenos Metabolismo Adipocinas Grelina, Leptina, Resistina e Adiponectina Struwe et al., 2009

11 Proteção Transferência de imunidade Transporte de imunoglobulinas (IgGs) pelo sinciciotrofoblasto Palmeira et al., 2012

12 Vilo de ancoragem e a formação do citotrofoblasto extraviloso (EVT) (invade a placa basal - porção materna da placenta) Adesão placentária Colunas trofoblásticas de ancoragem Placenta (2 semanas) Proliferação do CT-EV

13 Destinos do citotrofoblasto extraviloso Vasos (EVT endovascular), estroma (EVT intersticial) e glândulas (EVT endoglandular) Guibourdenche et al., 2009

14 EVTs migram dos vilos de ancoragem para o endométrio. EVT Endovascular invade e migra para dentro do lumen das artérias espiraladas tampão trofoblástico (inicialmente na região da decidua) Li et al.2017

15 Remodelação das artérias uterinas Substituição da parede vascular (endotélio e músculo) por matriz extracelular (fibrinóide) + EVT endovascular/intersticial Sangue arterial chega à placenta em canais trofoblásticos dilatados e sem elasticidade, sem controle vasomotor Vasos de baixa resistência e alto/lento fluxo sanguíneo Após a 12ª semana de gestação Apoptose das células EVT dos tampões e abertura dos vasos remodelados Restabelecimento da circulação (arterial) placentária Placenta

16 Remodelação das artérias espiraladas (decídua) e radiais (miométrio) Transforma as artérias espiraladas (vasos de baixo fluxo e alta resistência) em vasos de alto fluxo e baixa existência resistência arterial aporte de sangue na placenta facilita trocas moleculares diminui shear stress injúria vilosa Kweider et al, 2012 Whitley & Cartwright,

17 Resumo Circulação útero-placentária 2ª semana 5º ao 9º dia de gestação Invasão dos capilares (venosos) subepiteliais pelo sinciciotrofoblasto o sangue materno extravasado no espaço interviloso 14º - 15º dia Invasão das artérias espiraladas pelo trofoblasto 80 a 100 artérias espiraladas endometriais são bloqueadas por acúmulos de células citotrofoblásticas na luz do vaso protege a câmara intervilosa de alterações tensionais intensas Kaufmann et al Kristy Red-Horse et al., 2004

18 2º mês remodelação das artérias espiraladas (decídua e miométrio) por células EVT e abertura dos tampões restabelece-se a circulação (arterial) na placenta (placenta madura) Parede arterial - perde musculatura/ diâmetro/ necrose endotelial e muscular, substituição por células EVTs endovasculares/intersticiais, fibrinóide (MEC) vasos de baixa resistência sangue alcança o espaço interviloso com baixa pressão Pressão arterial mm Hg Nos espaços intervilosos devido à remodelação arterial, a pressão é <10mm Hg (máximo de 30mm Hg) Montague, 2015

19 Regulação do fluxo sanguíneo na placenta Fatores angioativos secretados pela placenta regulam os vasos maternos Fatores principais VEGF - Fator de crescimento de endotélio vascular (vasodilatador, angiogênico, aumento do aporte de sangue para demanda de oxigênio/nutrientes na interface materno-fetal) PlGF Fator de crescimento placentário (semelhante ao VEGF) FLT1 Receptor 1 de VEGF/PlGF (presente no endotélio, sua ligação com PlGF ou VEGF impede a vasodilatação/angiogênese, ação inibitória) sflt1 Receptor solúvel de VEGF/PlGF (quando ligado impede a ação angiogênica e reguladora vascular do VEGF e PlGF circulante)

20 Defeito na invasão vascular pelas EVTs com remodelação deficiente das artérias espiraladas - Pré-eclâmpsia *vilo com lesão Normal: Sangue chega com Pressão Reduzida quando as artérias são devidamente remodeladas e flui vagarosamente por entre os vilos (sem lesão, com tempo suficiente para as trocas gasosas, nutritivas) Patológico: i) Quando não há remodelação arterial, sangue chega ao espaço interviloso com Pressão Aumentada, causando estresse e lesão nos vilos; ii) O tempo de passagem pela superfície do vilo diminui o que leva a uma redução nas trocas metabólicas; iii) As lesões liberam restos celulares que na circulação materna ativam o sistema vascular (endotelial) periférico (inflamação vascular materna/hipertensão) Modificado de Burton et al., 2009, 2019

21 Células com atividade imune encontradas na decídua EVT intersticial função imunoreguladora Interage com células uterinas deciduais, linfócitos uterinos, células unk, células dendríticas e macrófagos 70% 15% 15% Diferentes padrões de citocinas produzidas nas diferentes fases da gestação, com perfil tolerogênico J. Dietl et al., 2006

22 Vilosidades coriônicas de 1º trimestre Vascularizados com hemácias nucleadas em seus vasos Camada contínua de células citotrofoblásticas Mesenquima muito delicado Morfologia placentária Vilosidades coriônicas de 2º trimestre Descontinuidade da camada citotrofoblástica Presença de fibrinóide e de nós sinciciais Hemácias fetais anucleadas Vilos com tecido mesenquimal mais organizado, maior ramificação vilosa Troncos vilosos com artérias e veias distinguíveis Vilosidades coriônicas de 3º trimestre Troncos vilosos atingem máximo de ramificação, com artérias e veias calibrosos Vilosidades com muitos nós sinciciais, citotrofoblasto escasso

23 1º trimestre 3º trimestre

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