AVALIAÇÃO DO USO DE BISFOSFONATOS EM IDOSOS ESTABELECENDO UM PROTOCOLO DE PREVENÇÃO ODONTOLÓGICO Á OSTEONECROSE

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1 UNIVERSIDADE SÃO FRANCISCO Curso de Odontologia HELDER NASCIMENTO DE AZEVEDO AVALIAÇÃO DO USO DE BISFOSFONATOS EM IDOSOS ESTABELECENDO UM PROTOCOLO DE PREVENÇÃO ODONTOLÓGICO Á OSTEONECROSE Bragança Paulista 2012

2 HELDER NASCIMENTO DE AZEVEDO RA: AVALIAÇÃO DO USO DE BISFOSFONATOS EM IDOSOS ESTABELECENDO UM PROTOCOLO DE PREVENÇÃO ODONTOLÓGICO Á OSTEONECROSE Monografia apresentada ao Curso de Odontologia da Universidade São Francisco, como requisito parcial para obtenção do título de Cirurgião Dentista. Orientadora Temática: Profª Ms. Silvia Cristina Mazeti Torres. Orientadora Metodológica: Profª Valdinéia Maria Tognetti. Bragança Paulista 2012

3 RESUMO Os bisfosfonatos constituem um grupo de substâncias com atividade anti-reabsortiva, que inibe a atividade osteoclástica. Estes medicamentos têm assumido um papel predominante no tratamento da osteoporose e das alterações do metabolismo ósseo associadas a neoplasias malignas. Em pacientes usuários crônicos deste medicamento vem sendo descrita uma importante complicação denominada de osteonecrose dos maxilares, provocada, após procedimentos invasivos, cujo tratamento é complexo. Este presente trabalho teve o objetivo de avaliar as condições e situações de risco para a ocorrência da osteonecrose dos maxilares e mandíbula em pacientes idosos da Clínica de Odontologia da Universidade São Francisco de Bragança Paulista - SP e ressaltar a falta de consciência dos CD s e médicos oncologistas e a falta de informamção com os paciente que fazem ou já fizeram a terapia com os BF s. Para isto uma pesquisa quantitativa e qualitativa foi realizada, com pacientes acima de 60 anos, usuários crônicos dos bisfosfonatos na Clínica Odontológica da Universidade São Francisco de Bragança Paulista SP - Brasil. O questionário aplicado buscou investigar os pacientes com osteoporose e que fazem tratamento, a falta de informação destes quanto aos efeitos colaterais do bisfosfonatos. Esta presente pesquisa entrevistou 119 pacientes em tratamento na Clínica Odontológica da USF. Os dados foram tabulados e submetidos à análise e, nesse sentido pode-se verificar que 6,8% dos pacientes afirmaram fazer uso do bifosfonato, sendo 87% destes pacientes desconheciam os efeitos colaterais desta medicação, tendo as demais opções de informação, bula do medicamento e médico responsável. Todavia, apenas 13% destes pacientes receberam informações do seu médico alertando dos efeitos colaterais. É fundamental relatar aos profissionais da saúde que lidam com estes pacientes da importância da avaliação odontológica, pois essas considerações são importantes na intervenção clínica. Palavra Chave: Osteonecrose. Bisfosfonatos. Prevenção.

4 ABSTRACT Bisphosphonates are a group of substances with anti-reabsortiva activity, which inhibits the osteoclástica activity. These medications have assumed a predominant role in the treatment of osteoporosis and bone metabolism changes associated with malignant neoplasms. In patients chronic users of this medicine has been described a major complication called osteonecrosis of the jaws, caused after invasive procedures, whose treatment is complex. This work has had the goal of assessing the conditions and situations of risk for the occurrence of osteonecrosis of JAWS and jaw in elderly patients of the clinic of Odontology at the University San Francisco de Bragança Paulista-SP and highlight the lack of awareness of CD's and medical oncologists and the lack of informamção with the patient who do or have done the therapy with the BF 's. To this quantitative and qualitative research was conducted with patients above 60 years, chronic users of bisphosphonates in University Dental Clinic San Francisco de Bragança Paulista-SP-Brazil. The applied questionnaire sought to investigate patients with osteoporosis and who make treatment, the lack of information regarding the side effects of bisphosphonates. This present research interviewed clients in treatment in 119 dental clinic of USF. The data was tabulated and subjected to analysis and can verify that 6.8% of patients said that they make use of bisphosphonate, 87% of these patients were not being the side effects of this medication, taking the remaining options, information leaflet and doctor in charge. However, only 13% of these patients received information from your doctor warning of side effects. It is essential to report to health care professionals who deal with these patients the importance of dental evaluation, because these considerations are important in clinical intervention Keyword: Bisphosphonates. Osteonecrosis. Prevention.

5 Dedico a Deus, pela fé, pela proteção, pela vida, por esta oportunidade. Aos meus pais, que nunca mediram esforços para que eu completasse essa jornada. São os grandes responsáveis por essa minha conquista, pois sem o apoio, o carinho, o amor, a compreensão, o incentivo e a dedicação que me deram, nada disso seria possível

6 Agradecimento Ao todo criador, Deus, que está acima de todas as coisas deste mundo. Concebendo sempre os nossos desejos e vontades, mesmo quando de forma oculta. Ao meu pai Helcio Lopez de Azevedo, que me ensinou, a ética e o respeito e amor pelo próximo o meu agradecimento e ainda pelo seu incansável apoio intelectual, emocional e pelo estímulo que me deu durante todo o curso. Sempre me guiando no caminho certo que, por conseguinte, me levará ao sucesso. A minha mãe Walquiria Nascimento de Azevedo, pela inspiração e orgulho que sinto dela hoje, foi quem me ensinou a disciplina e a honestidade, teu exemplo de força e perseverança, que me ajuda a transpor todas as barreiras que surgem ao longo do caminho. E nenhum momento deixando faltar os sentimentos de amor, proteção e carinho. A minha orientadora Profª Ms. Silvia Cristina Mazeti Torres. por todo o apoio, amizade disponibilidade, incentivo e carinho demonstrado ao longo deste período de trabalho, o meu mais sincero agradecimento pela sua orientação exemplar. Por acreditar e me convencer de que era possível atingirmos nossas metas. A professora da disciplina de TCC, Profª. Valdinéia Maria Tognetti que abraçou a carreira docente, conquistou seus alunos e conseguiu transmitir para todos, a disciplina Trabalho de Conclusão de Curso, de forma clara.

7 Aos professores do Curso de Graduação em Odontologia da USF que foram responsáveis pelo meu crescimento pessoal, habilidade e conhecimento dentro da carreira que optei em seguir em minha vida em especial tenho um grande admiração, respeito e gratidão aos professores. Altamiro Yutaka Fujino, Alvaro Yukio Ueta, Cristiane Franco Pinto, Ewerton Garcia de Oliveira Mima, Hiroshi Furukawa, Leonardo Caldas Vieira, Luiz Alexandre Thomaz, Marcelo Zillo Martini, Miguel Simão Haddad Filho, Murilo Fernando Neuppmann Feres, Nelsa Akemi Ishimoto, Silvia Cristina Mazeti Torres e Valdinéia Maria Tognetti. Devo destacar, os professores que convivi esse último semestre, que me auxiliaram no aprendizado, que confiaram em mim e me ofereçam muitas oportunidades de crescimento pessoal e profissional, Cristiane Franco Pinto, Leonardo Caldas Vieira, Miguel Simão Haddad Filho e Silvia Cristina Mazeti Torres. À todos os meus professores, futuros colegas e acima de tudo amigos, pois eles fizeram com que eu persistisse e chegasse até onde cheguei. Muito obrigado. Aos professores integrantes da banca examinadora, por dedicarem o seu tempo e emprestarem seus conhecimentos para à análise deste trabalho.. Aos colegas de turma, pelo convívio, pelas parcerias, trocas de experiência e amizade, ao longo dos anos em que passamos juntos. Aos meus grandes amigos, pela companhia e amizade eterna, onde, sempre juntos, conciliamos horas de estudo e diversão. Aos pacientes, que são atendidos na Faculdade, os quais contribuíram para o enriquecimento dos nossos conhecimentos.

8 Aos funcionários da Clínica Odontológica, pela atenção, disponibilidade e amizade, que nos auxiliou desda da limpeza e organização das clínicas, auxiliou na distribuição de material de consumo, esterilização até o agendamento dos pacientes.

9 É melhor prevenir do que remediar Provérbio brasileiro

10 LISTA DE FIGURAS Figura 1- Estruturas químicas do ácido pirofosfórico e do bifosfonato...17 Figura 2- Estrutura química dos bisfosfonatos, demonstrando que a estrutura básica alterará a atividade biológica e o poder do fármaco...18 Figura 3 - Modelo patobiológico para o desenvolvimento da osteonecrose associada a bisfosfonatos...28 Figura 4: Presença de úlcera com exposição óssea em rebordo alveolar posterior esquerdo em mandíbula...32 Figura 5: Área radiolúcida difusa e com áreas mostrando fratura em região posterior da mandíbula do lado esquerdo...33 Figura 6: Aspecto tomográfico evidenciando a fratura patológica em mandíbula do lado esquerdo...34

11 LISTA DE TABELAS LISTA DE GRÁFICOS GRÁFICO 1: Total de pacientes entrevistados com relação ao uso de bisfosfonato...50 GRÁFICO 2: Incidência da Osteonecrose divididos de acordo com o gênero e em relação ao uso dos bisfosfonatos...51 GRÁFICO 3: Análise do conhecimento do paciente quanto aos efeitos colaterais dos medicamentos a base de BF's...51 GRÁFICO 4: Distribuição dos tipos de bisfosfonatos relatados pelos pacientes e sua relação com a informação dos efeitos colaterais...52 GRAFICO 5: Tempo de uso dos bisfosfonatos distribuído entre os 8 pacientes da pesquisa...53 GRÁFICO 6 Distribuição dos pacientes usuários de prótese de acordo com o tipo utilizado...53 GRÁFICO 7: Pacientes que utilizam o BF s para tratamento da osteoporose, associado a fatores de risco que pode desencadear a osteonecrose...54 GRÁFICO 8: Relato dos pacientes quanto aos hábitos alimentares e vício do tabaco...55

12 LISTA DE TABELAS TABELA 1 Relação dos medicamentos bisfosfonatos e sua via de administração...20 TABELA 2 Bisfosfonatos frequentemente utilizados (vias de administração, dosagem, indicações e potências relativas associadas à presença da cadeia R2 nitrogenadas)...22 TABELA 3 Fatores de risco relacionados com osteonecrose associado aos bisfosfonatos...36 TABELA 4 Classificação dos doentes de acordo com o risco de desenvolverem osteonecrose e medidas terapêuticas a instituir de acordo com esse risco...40

13 LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS BF s Bisfosfonatos CD s Cirurgiões dentistas PRP Plasma rico em plaquetas ONMAB Osteonecrose da maxila associado ao bifosfonato ON - Osteonecrose OMIB - Osteonecrose dos maxilares induzida por bifosfonato IBGE - Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística PT Prótese Total FDA Food and Drug Administration PPR Prótese Parcial Removível PPF Prótese Parcial Fixa OAB Osteonecrose associada ao bifosfonato OMS Organização Mundial da Saúde MEEM - Mini Exame do Estado Mental SUS Sistema Único de Saúde USF Universidade São Francisco

14 SUMÁRIO 1 INTRODUÇÃO REVISÃO DA LITERATURA Bifosfonato Mecanismo de Ação Via de Administração Indicações Terapêuticas Medicamentos Alternativos para Osteoporose Osteonecrose História e Diagnóstico Mecanismo Etiopatogênico Epidemiologia da Osteonecrose Diagnóstico Diferencial Aspecto Clínico Aspecto Imaginológico Características Histológicas Fatores de Risco Tratamento da Osteonecrose Tratamentos Alternativos Interrupção do uso do Bifosfonato Conscientizar o paciente, cirurgião dentista e oncologista Ausência de informações nas Bulas dos Medicamentos a base de bifosfonato Protocolo de Conduta Preventivo MATERIAL E MÉTODOS RESULTADOS DISCUSSÃO CONCLUSÃO REFERÊNCIAS ANEXOS... 68

15 14 1 INTRODUÇÃO Segundo o Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística (IBGE), com base no Censo 2000, os idosos são hoje 14,5 milhões de pessoas, o que equivale a 8,6% da população total do Brasil. Segundo classificação do IBGE são consideradas pessoas idosas todas aquelas com 60 anos ou mais, mesmo limite de idade considerado pela Organização Mundial da Saúde (OMS) para os países em desenvolvimento. Os bisfosfonatos (BF s) constituem um grupo de substâncias farmacológicas sintéticas análogas ao pirofosfato inorgânico, com grande afinidade com o cálcio. Desaparecem rapidamente do sistema circulatório, pois são aderidos a matriz óssea mineralizada do nosso organismo. Durante a reabsorção óssea, os bisfosfonatos são libertados a partir do osso e podem ser reincorporados em osso recém-formado, ocasionando perda da capacidade do osteoclasto em reabsorver osso, atividade antireabsortiva, inibindo a atividade osteoclástica. Os bisfosfonatos têm-se mostrado eficazes na redução da dor da metástase óssea do câncer da mama, da incidência de novas metástases, fraturas patológicas, compressão da medula, desenvolvimento e progressão de dor óssea, bem como da necessidade de irradiação ou cirurgia óssea em mulheres com câncer da mama avançado e com evidência clínica de metástases. Desde 1996 os bisfosfonatos têm assumido um papel predominante no tratamento da osteoporose e das alterações do metabolismo ósseo associadas a neoplasias. Devido ao fato de não serem metabolizado no organismo, a sua concentração a nível ósseo é mantida por um longo tempo (RUGGIERO et al., 2004). Em 2003, segundo Martin (2009), foram descritos os primeiros casos de osteonecrose dos maxilares associada aos bisfosfonatos, que é uma condição irreversível na qual o tecido ósseo não sofre remodelação e necrosa. A osteonecrose pode ser isolada ou em associação com uma infecção da cavidade oral, trauma ou quimioterapia sistêmica. Preferencialmente os cirurgiões dentistas, endocrinologistas e oncologistas deveriam adotar uma conduta preventiva, antes do tratamento com bisfosfonatos. O paciente deveria passar por um exame completo da cavidade bucal, se necessário, realizar todos os

16 15 procedimentos invasivos, como exodontias, cirurgias periodontais, colocação de implantes e uma boa saúde oral deveria ser alcançada. Caso seja necessária a realização desses procedimentos invasivos, o início da terapia deveria ser adiado pelo menos um mês para permitir a cicatrização óssea adequada com auxilio de uma antibioticoterapia. Considerando-se a dificuldade do manejo de pacientes que fazem uso do bifosfonato e a importância da osteonecrose dos maxilares e da mandíbula, o desenvolvimento de um protocolo de conduta preventivo e terapêutico para estes pacientes é de extrema importância. O presente trabalho teve o objetivo de avaliar as condições e situações de risco para a ocorrência da osteonecrose dos maxilares e mandíbula em pacientes idosos da Clínica de Odontologia da Universidade São Francisco e ressaltar a falta de consciência dos CD s e médicos oncologistas da falta de informação dos paciente que fazem ou já fizeram a terapia com os BF s. Esclarecimentos à população e aos profissionais de saúde inclusive os cirurgiõesdentistas devem ser realizados, já que as extrações dentárias, comuns em países em desenvolvimento como o Brasil, são condições de risco ao desenvolvimento desta patologia. Ademais, é fundamental conscientizar e informar profissionais da saúde que lidam com estes pacientes da importância da avaliação odontológica.

17 16 2 REVISÃO DA LITERATURA 2.1 Bifosfonatos A síntese pioneira ocorreu em 1865 na Alemanha, por Menschutkin. As primeiras utilizações dos pirofosfatos e bisfosfonatos foram industriais, como anticorrosivos, emolientese preventivos da deposição de carbonato de cálcio em encanamentos. Depois, comprovou-se que eram efetivos no controle da formação e dissolução do fosfato de cálcio, bem como na mineralização e reabsorção óssea, iniciando-se sua utilização terapêutica. Em 1960, foi descrito, pela primeira vez na literatura, que os BF s podiam inibir a reabsorção óssea (CASTRO; FERREIRA, A.; FERREIRA, E., 2004). Após três décadas de pesquisas, os bisfosfonatos tornaram-se indispensáveis no tratamento de doenças ósseas benignas e malignas (BERRUTI et al., 2001). Desde 1996 os bisfosfonatos têm assumido um papel predominante no tratamento da osteoporose e das alterações do metabolismo ósseo associadas a neoplasias. Com efeito, desde a sua introdução no mercado, têm sido fármacos de eleição na terapêutica de patologias como o mieloma múltiplo e prevenção e terapêutica de metástases ósseas associadas entre outros a tumores sólidos como o carcinoma da mama, o carcinoma da próstata, o carcinoma do pulmão (BILEZIKIAN, 2006). O uso dos bisfosfonatos aliviava dores e reduzia a atividade de lesões ósseas com atividade lítica e a ocorrência de fraturas ósseas, levando a uma melhora na qualidade de vida dos pacientes. (ROSEN et al, 2001) Mecanismo de Ação No esqueleto humano há de 1 a 3 milhões de pontos de reabsorção com unidades osteorremodeladoras ativas. Nestes pontos, alternam-se momentos de reabsorção com outros de neoformação óssea, promovendo a renovação do esqueleto em um espaço de

18 17 tempo que varia de 2 a 10 anos, conforme o local do corpo, faixa etária dos pacientes e outros fatores condicionantes, como o estilo de vida, gênero e outros (CASTRO; FERREIRA, A.; FERREIRA, E., 2004). O tecido ósseo adulto é caracterizado pela presença de fosfato e cálcio, na forma de cristais de hidroxiapatita, que incorpora em sua estrutura outros íons e sais, sendo o principal componente mineral constituinte do osso e o elemento essencial responsável pela função de apoio mecânico (CASTRO; FERREIRA, A.; FERREIRA, E., 2004). Os bisfosfonatos são análogos químicos de uma substância endógena denominada ácido pirofosfórico que, no organismo, se encontra sob a forma de pirofosfato. Este composto é um inibidor natural da reabsorção óssea. No entanto, essa substância não pode ser utilizada como agente terapêutico no tratamento de doenças ósseas, pois sofre uma rápida hidrólise enzimática. Os bisfosfonatos são seus análogos sintéticos, onde o átomo central de oxigênio é substituído por um de carbono (Figura 1). Essa modificação faz com que os bisfosfonatos sejam mais resistentes à degradação enzimática e possuam uma semivida biológica maior e, assim, uma capacidade suficiente para influenciar o metabolismo ósseo (DANNEMANN; ZWAHLEN; GRATZ, 2006). Figura 1: Estrutura química do bifosfonato e pirofosfato Fonte: Castro et al. (2004) A internalização da droga pelos osteoclastos altera o tráfego vesicular, levando a diminuição da apoptose (Ficarra et al. 2005) e hipercalcemia reduzindo desta forma episódios de dor, fraturas e a necessidade de radiação no tratamento oncológico melhorando a qualidade de vida dos pacientes (SAAD; CLARKE; COLOMBEL, 2006). Os BF s afetam o remodelamento ósseo em vários níveis, apesar dos mecanismos exatos ainda não terem sido completamente elucidados (RODAN; FLEISCH, 1996).

19 18 No nível tecidual, os BF s inibem a reabsorção óssea, diminuindo o remodelamento ósseo, podendo alterar o grau de formação óssea. No nível celular, os BF s alteram os osteoclastos inibindo sua função de várias maneiras, tais como: inibição do recrutamento e diminuição do tempo de vida dos osteoclastos e inibição da atividade osteoclástica na superfície óssea (HUGHES et al., 1995). A análise entre a estrutura do bifosfonato e a potência antirreabsortiva sugere que essa característica depende de duas propriedades da sua molécula. Os dois grupos fosfonatos juntamente com o grupo hidroxila (OH) da cadeia lateral R1 conferem alta afinidade ao mineral ósseo e agem como um gancho nos ossos, o que permite direcionamento eficiente e rápido dos BF s no osso. Uma vez localizado no osso, a estrutura e a conformação tridimensional da cadeia lateral R2 (Figura 2) determinam a atividade biológica da molécula e influenciam na capacidade dos fármacos de interagir com alvos específicos (CASTRO; FERREIRA, A.; FERREIRA, E., 2004). Figura 2 - Estrutura química dos bisfosfonatos, demonstrando que a estrutura básica alterará a atividade biológica e o poder do fármaco. Fonte: Migliorati, Siegel,Elting. (2006). Os BFs são divididos em dois grupos: a primeira geração, como o etidronato, que tem sido usado há mais de 30 anos, este grupo possui um lado da cadeia com um carbono central com fracas ações na reabsorção óssea. A segunda geração corresponde aos bisfosfonatos nitrogenados - aminobifosfonatos - como o pamidronato e o alendronato, que possui um lado alifático adicional da cadeia que contem um átomo de hidrogênio. O zoledronato corresponde ao mais potente da segunda geração, com 2 átomos de nitrogênio, aumentando sua eficácia (BOONYAPAKORN et al., 2008).

20 19 Essas drogas são divididas em duas classes: bifosfonatos nitrogenados e não nitrogenados. Os bifosfonatos não nitrogenados atuam competindo com a adenosina trifosfato nos osteoclastos e ativando o processo de apoptose dessas células. Por ser rapidamente metabolizado, seu potencial de ação é reduzido. Os bisfosfonatos nitrogenados, por sua vez, além de induzir o processo de apoptose, inibem a ação da farnesil difosfato sintase, uma enzima necessária à síntese de lipídios isoprenólicos, interrompendo a cadeia de ligações proteicas necessárias para a função osteoclástica. Por apresentarem nitrogênio em sua estrutura molecular, essas drogas não são metabolizadas e se acumulam no tecido ósseo agindo por longos períodos; portanto, são mais potentes que os compostos não nitrogenados (BELL, B.M.; BELL, R.E. 2008). Os BF s que contêm um átomo de nitrogênio primário em uma cadeia alquílica (pamidronato e alendronato) podem ser de 10 a 100 vezes mais potentes que o etidronato e o clodronato, enquanto os derivados destes compostos que contêm um nitrogênio terciário (ibandronato e olpadronato) são, geralmente, mais potentes em inibir a reabsorção óssea, (RUSSELL et al., 1999). Entre os BF s mais potentes que inibem a reabsorção óssea estão aqueles contendo o átomo de nitrogênio em um anel heterocíclico (risedronato e zoledronato), (RUSSELL et al., 1999) Via de Administraçâo A decisão do clínico, em relação à via de administração do bifosfonato, depende do tipo de doença a ser tratada (SARIN; DEROSSI, 2008). De acordo com a sua indicação, essas drogas podem ser administradas por via oral, principalmente quando prescritas para o tratamento de osteoporose, ou por via endovenosa em pacientes oncológicos sob tratamento quimioterápico (Tabela 1) (WESSEL; DODSON; ZAVRAS, 2008; SENEL et al., 2007).

21 20 TABELA 1 Relação dos medicamentos bisfosfonatos e sua via de administração. Drogas Categoria Administração Nome Laboratório Comercial Pamidronato Nitrogenado Via Endovenosa Aredia Novartis Zoledronato Nitrogenado Via Endovenosa Zometa Novartis Alendronato Nitrogenado Via Oral Fosamax Merck Residronato Nitrogenado Via Oral Actonel Procter&Gamber Etidronato Ñ Nitrogenado Via Oral Didronel Procter&Gamber Clodronato Ñ Nitrogenado Via Oral Bonefos Anthra Tiludronato Ñ Nitrogenado Via Oral Skelid Sanofr Aventis Fonte: Ferrari, S. et al. (2008). Os BF s denominados de endovenosos são os utilizados em pacientes oncológicos e os de uso oral para tratamento de outras doenças que ocasionam lise óssea, dentre elas a osteoporose. Os endovenosos incluem o pamidronato (Aredia), um bifosfonato de segunda geração e o ácido zoledrônico (Zometa), o mais potente bifosfonato de uso clínico, de última geração. Em comparação com o pamidronato, o ácido zoledrônico é significantemente mais efetivo no controle da hipercalcemia maligna e na redução do número de eventos relacionados às complicações ósseas (BERENSON et al., 2002), O fármaco, quando administrado por via oral, sofre pouca absorção, sendo esta ainda afetada pela alimentação, particularmente pelo leite. Uma vez livre no plasma, é excretado, em sua forma inalterada, pelo rim (RANG et al., 2004). A via de administração também é importante, pois a via endovenosa tem uma absorção mais acelerada, estando o fármaco muito mais rapidamente disponível para se depositar no osso e ter ação farmacológica (FERNANDES C.; LEITE; LANÇAS, 2005). Os bisfosfonatos orais, como potentes inibidores dos osteoclastos, estão particularmente indicados para o tratamento da osteoporose e Doença de Paget, sendo menos eficientes no tratamento de metástases ósseas associados a doenças malignas. Por outro lado, os bisfosfonatos intra-venosos estão indicados em doentes com cancro da mama, com metástases ósseas, miéloma múltiplo, hipercalcemia maligna e metástases ósseas de tumores sólidos (FERNANDEZ, N.P.; FERSCO; URIZAR, 2006). No caso dos bisfosfonatos orais, os efeitos digestivos mais frequentemente relatados são úlceras gástricas, esofagites e osteomalacia (VERA et al., 2007).

22 21 Os efeitos adversos gerais dos bisfosfonatos intravenosos são similares aos orais, tendo sido também descritos alguns casos de flebites. Há também casos de frebrículas e síndromes pseudogripais, fadiga, anemia, debilidade, edemas (VERA et al., 2007). Os bisfosfonatos, independentemente da sua forma de administração, por via endovenosa (pamidronato e zoledronato) ou por via oral (mesmo os de baixa toxicidade alendronato), ligam-se aos cristais minerais da superfície óssea (NASE; SUZUKI, 2006). Bisfosfonatos são administrados por via oral ou intravenosa. Em condições ideais, cerca de 1% da dose administrada por via oral é absorvida. Até 50% da dose absorvida ou administrado por via intravenosa é rapidamente retomado pelo esqueleto. O restante da droga sofre excreção renal sem metabolismo. Bisfosfonatos têm uma meia-vida longa residual (anos) no tecido ósseo. A droga retida no esqueleto tem relativamente pouco efeito desde aquela droga é enterrada por osso recentemente formado e isolada de osteoclastos (RODAN; FLEISCH, 1996). Todos os BF s possuem propriedades fisico-químicas e farmacocinéticas similares. Geralmente esses compostos são fracamente absorvidos a partir do trato gastrointestinal por serem pouco lipofílicos. Os BF s circulantes desaparecem rapidamente do plasma e aproximadamente a metade é capturada pelo osso, sendo o restante excretado sem modificações pelos rins. Essa classe de drogas não é metabolizada pelo fígado (BERRUTI et al., 2001) Indicações Terapêuticas No Brasil, o Sistema Único de Saúde (SUS) disponibiliza os bisfosfonatos para o tratamento da osteogênese imperfeita obtendo resultados favoráveis devido à diminuição de fraturas ósseas (AAOMS, 2007). Atualmente, há nove BF s aprovados para o uso clínico pela FDA, como ilustrado na (Tabela 2). Esses medicamentos são formulados por rotas de ministração intravenosa e oral, mas é difícil compará-los porque cada um possui características físico-químicas e biológicas distintas (SARIN; DEROSSI, 2008).

23 22 TABELA 2 Bisfosfonatos frequentemente utilizados (vias de administração, dosagem, indicações e potências relativas associadas à presença da cadeia R2 nitrogenadas). Genérico Comerci Nitro VIA Indicação Dose Potencia al Etidronato Didronei Não IV Paget 5mg/kg, 1 x 400mg/dia Tiludronato Skelid Não O Neoplasia 400mg/dia 10 x Clodronato Dissódico Bonefos Não IV/OV 300mg/dia- IV Pamidronato Aredia Sim IV Paget/Neop 60mg lasia Fosamex 10 x 100 x Alendil Revalfe Endrox P/ osteoporos e Cleveron 70mg/sema na Osteoral 10mg/dia Alendronato Osteofor m Osteona n Osteotrat Osteofar Sim VO Osteoporos e Paget P/ Paget 40mg/dia 6 meses 500 x Bonalen Minusorb Ibandronato Bodronat bovina Sim IV/VO Osteoporos e Residronato Actonei Sim VO Osteoporos e Zolendronato Zometa Sim IV Paget/Neop aciasta lasia Nit= Bisfosfonato Nitrogenado IV= Intravenosa * Potencia relativa ao Etidronat Fonte: R. Periodontia v.17 n.3, p mg/mês 35mg/sem 5mg/dia 5mg/dose única 1000x 2000 x 1000 x

24 23 Nas metástases ósseas associadas ao câncer de mama e próstata, os bisfosfonatos reduzem a dor, a incidência de novas metástases, a ocorrência de fraturas patológicas e o risco de hipercalcemia (VASCONCELLOS; DUARTE; MAIA, 2004). Na osteoporose os bisfosfonatos reduzem a reabsorção óssea de maneira dosedependente, principalmente ao inibirem o recrutamento e promoverem a apoptose dos osteoclastos, além de estimularem a atividade osteoblástica (RANG et al., 2004). 2007). Na Doença de Paget, para aumentar a morfologia óssea e reduzir a dor (VERA et al., Algumas revisões sistemáticas têm demonstrado que o uso em pacientes portadores de mieloma múltiplo reduz a freqüência de fraturas vertebrais (HOMIK, et al., 2004). Combater a osteólise na hipercalcemia maligna é fundamental, e os bisfosfonatos são os medicamentos mais eficientes para esse fim, pelo seu reconhecido efeito apoptótico e antiproliferativo sobre os osteoclastos (STEWART, 2005). O medicamento mostrou-se eficaz, também, na prevenção e no tratamento da perda óssea mineral da coluna vertebral lombar induzida pelo uso crônico de corticosteróide (DJULBEGOVIC, et al., 2004). Dentre as drogas pertencentes a essa classe destacam-se o pamidronato e o ácido zoledrônico, sendo o último considerado como droga de escolha devido a sua maior rapidez de infusão e melhores resultados em relação a eventos esqueléticos indesejáveis (WISINTAINER; AMORIN; MIELE, 2007) Medicamentos Alternativos para Osteoporose Protos (Ranelato de estrôncio 2g) está disponível no mercado brasileiro desde 26/12/2005 na forma de saches de 4,0g. É apresentado na forma de um pó granulado de coloração amarela para suspensão num copo de água. É um medicamento já exaustivamente investigado, com acompanhamento de pacientes por mais de oito anos. Devido ao seu inovador e exclusivo mecanismo de ação, Brennan et al. (2009), relatam que a dupla ação no metabolismo ósseo, favorece a formação do osso e reduz a absorção óssea, reduzindo o risco de fraturas vertebrais e do quadril em mulheres pós-menopausa. O tratamento altamente eficaz numa gama variada de perfis de pacientes com osteoporose.

25 24 Estudos mais recentes, utilizando tecnologia, sugeriram que o ranelato de estrôncio age mais rapidamente e é mais eficaz na formação de osso novo cortical e trabecular do que o alendronato, além de não desencadear a osteonecrose espontânea ou associada algum trauma na cavidade oral (BRENNAN et al., 2009), Num pequeno estudo, o ibandronato, outro bifosfonato muito potente, não se associou à osteonecrose (BAMIAS et al., 2007). O Bonviva (ibandronato de sódio) é um bifosfonato de terceira geração altamente potente, pertencente ao grupo dos bisfosfonatos nitrogenados, que age sobre o tecido ósseo inibindo especificamente a atividade osteoclástica, sem interferir com o recrutamento de osteoclastos. A ação seletiva do ibandronato de sódio sobre o tecido ósseo baseia-se na elevada afinidade desse composto pela hidroxiapatita, que representa a matriz mineral do osso. O ibandronato de sódio reduz a reabsorção óssea sem nenhum efeito direto sobre a formação óssea. Em mulheres pós-menopáusicas, reduz a taxa elevada de remodelamento ósseo para os níveis de pré-menopausa, levando a ganho progressivo de massa óssea (MILLER et al., 2005).

26 Osteonecrose História da Osteonecrose e Diagnóstico A Osteonecrose dos maxilares induzida por bifosfonato (OMIB) é uma condição nova e relativamente desconhecida, descrita pela primeira vez por Marx e Stern, em 2002 (MIGLIORATI; SIEGEL; ELTING, 2006; WANG; GOODGER; POGREL, 2003). Esta complicação é caracterizada pela exposição de osso da maxila ou mandíbula, persistindo por mais de oito semanas em um paciente que é atualmente, ou já foi, submetido a algum tipo de tratamento com bifosfonato. Clinicamente essa doença se apresenta como exposição do osso alveolar, a qual pode ocorrer espontaneamente ou devido a um procedimento cirúrgico invasivo, como, exodontia, cirurgia periodontal ou cirurgia de implante dental, porém pode-se citar também como fator predisponente ao desenvolvimento dessa doença, trauma oral, infecção, além da má higiene oral (KOS et al., 2010). A osteonecrose tem recebido diversas sinonímias. Termos como necrose avascular dos maxilares, maxilar bifosfatado, osteonecrose por bifosfonato e osteoquimionecrose por bisfosfonatos têm sido usados na literatura. Apesar de haver alguns estudos sobre osteonecrose causada por esteroides, esta forma é diferente da osteonecrose por bisfosfonatos, no sentido de que a osteonecrose induzida por esteroides não causa exposição óssea (GUTTA; LOUIS, 2007). Filleul, Crompot e Saussez (2010) realizaram uma revisão de todos os casos descritos na literatura de janeiro de 2003 (ano do primeiro relato) a setembro de 2009, avaliando-se, para cada caso, as informações de relevância clínica, como o diagnóstico primário e o tipo de tratamento. Encontraram casos, 88% dos quais estavam associados à terapia intravenosa de bisfosfonatos, sendo o zoledronato o mais usado. 89% do total dos casos estavam associados ao tratamento de uma condição de malignidade, particularmente o mieloma múltiplo, este em 43% dos casos. De todos os casos de osteonecrose induzida por bisfosfonatos, 67% ocorreram após uma extração dental e apenas 35% dos pacientes foram curados. Segundo os autores, a prevenção é melhor que o tratamento, devendo-se priorizar o estabelecimento de uma meticulosa higiene oral e a

27 26 realização, se necessário, de procedimentos cirúrgicos antes do inicio do tratamento com bisfosfonatos. As modificações da vascularização inerentes à ONB explicam, em parte, por que a mandíbula é mais afetada do que a maxila, uma vez que a primeira possui anatomicamente menos vascularização que a segunda. Os ossos gnáticos, assim, em especial a mandíbula, seriam locais de eleição para a ONB porque são os únicos ossos suscetíveis à microtraumatismos constantes em função da presença dos dentes, o que estimula a remodelação ósseo constante. Os dentes, por sua vez, constituem porta de entrada de micro-organismos patogênicos via endodôntica ou periodontal, o que facilita a instalação de focos infecciosos e inflamatórios cujo reparo é prejudicado pelos BF s (KUMAR et al., 2008). Atualmente, algumas teorias têm sido levantadas para explicar a osteonecrose associada ao BF s. Tem sido proposto que os ossos da maxila e da mandíbula possuem alta suscetibilidade à osteonecrose por diversos fatores (MARX et al., 2005). Primeiramente, BF s se acumulam quase exclusivamente em locais esqueléticos que possuem alta atividade de remodelação óssea, como a maxila e mandíbula. A segunda hipótese explica que a mucosa oral fina pode ser facilmente traumatizada durante procedimentos cirúrgicos, permitindo o desenvolvimento da osteonecrose (KUMAR et al., 2008). A osteonecrose foi definida como exposição óssea espontânea ou feridas não cicatrizantes de extrações dentárias que podem ou não envolver infecção, fistulação ou fratura (CLARKE et al., 2007). A presença dessas lesões complica o manejo oncológico, nutricional e bucal dos pacientes afetados (MIGLIORATI et al., 2005). Segundo Bamias e cols. (2007), a osteonecrose é referida como a necrose do osso, como resultado de um ineficaz suprimento sanguíneo das áreas afetadas, o que pode aparecer após o início do tratamento com bisfosfonatos (4 meses), como pode se revelar seis anos após o início do mesmo. Esta doença é manifestada somente nos ossos maxilares e na mandíbula, até hoje não foi reportada em nenhum outro local do esqueleto humano (MARX et al., 2005). Os fatores de risco que influenciam no desenvolvimento da osteonecrose estão relacionados com o tipo de BF s, duração da terapia, fatores agressores locais, demográficos e sistêmicos, dentre outros (AAOMS, 2007).

28 Mecanismo Etiopatogênico O mecanismo etiopatogênico que induz a osteonecrose dos maxilares associada ao tratamento com bisfosfonatos é desconhecida (ODVINA, et al., 2005). Acredita-se que a ONMAB resulte de uma interligação entre metabolismo ósseo alterado pelos bisfosfonatos, trauma local, aumento da necessidade de reparo ósseo, infecção e hipovascularização (RUGGIERO, 2009). A remodelação óssea é uma função fisiológica que ocorre nos ossos normais. O osso é removido e substituído por tecido ósseo recém-formado. Esta função ocorre no interior de pequenos compartimentos denominados Unidades Multicelulares Ósseas (FERNANDES C. et al., 2005). Estas unidades são compostas por osteoblastos (células de pré-produção óssea), osteoclastos (células de reabsorção óssea) e vasos sanguíneos. Os bisfosfonatos unem-se ao osso e incorporam-se na matriz óssea. Durante a remodelação óssea, o fármaco é absorvido pelos osteoclastos e incorporado no citoplasma celular, onde inibe a função osteoclástica, induzindo a morte celular (GRIPPO, 1992). Segundo Hewitt; Farah, (2007), a necrose óssea seria o resultado da incapacidade do tecido ósseo afetado em reparar e se remodelar frente a quadros inflamatórios desencadeados por estresse mecânico (mastigação), exodontias, irritações por próteses ou infecção dental e periodontal. Em alguns casos de pacientes a tomar bisfosfonatos, o osso é incapaz de responder a esse aumento de necessidades, devido não só a sua reduzida capacidade de remodelação e regeneração, mas também devido à hipovascularidade, o que resulta numa osteonecrose. Outros fatores podem estar igualmente implicados, mas a extensão da sua influência ainda tem de ser determinada. Podem ser fatores sistêmicos, tais como a presença de diabetes mellitus, a extensão do tumor e o estágio da doença; a extensão do envolvimento esquelético; a saúde sistêmica geral do paciente; o grau de imunossupressão; a história do paciente no que diz respeito ao transplante de células estaminais; e o uso anterior e atual do paciente de outras medicações, tais como agentes quimioterapêuticos ou corticosteroides. Além disso, os pacientes como mieloma múltiplo são tratados com outros agentes antiangiogênicos (ABDALLA; MAHALLAWY; DAVIDSON, 2002).

29 28 A necessidade de reparação e remodelação sofre um grande aumento quando existe uma infecção no maxilar ou na mandíbula e/ou quando há uma extração. Em alguns casos de pacientes a tomar bisfosfonatos, o osso é incapaz de responder a esse aumento de necessidades, devido não só à sua reduzida capacidade de remodelação a regeneração, mas também devido à hipovascularidade, o que resulta numa osteonecrose. Assim sendo, a OAB resultam de uma complexa interação entre metabolismo ósseo, trauma local, uma necessidade acrescida de reparação óssea, infecção e hipovascularização (ABDALLA ABDALLA; MAHALLAWY; DAVIDSON, 2002) (Figura 3). FIGURA 3 - Modelo patobiológico para o desenvolvimento da osteonecrose associada a bisfosfonatos. Fonte: (MIGLIORATI et al., 2005). Os bisfosfonatos, isoladamente ou em associação com uma infecção da cavidade oral, trauma ou quimioterapia sistêmica podem provocar a necrose das células e morte celular. Na fase inicial da osteonecrose não se detecta manifestações radiográficas e nem sintomáticas, porem, pode desenvolver dor intensa, logo o osso pode infectar. A sequência de acontecimentos seria a diminuição da reabsorção óssea e a diminuição da ativação das unidades multicelulares dos ossos, o que levaria a uma menor atividade óssea e a um redução do fluxo sanguíneo. Nesta situação, a remodelação óssea fica seriamente

30 29 comprometida. Todas estas situações combinadas predisporiam os ossos dos maxilares/mandíbula à osteonecrose (Figura 3) (MIGLIORATI, SIEGEL, ELTING, 2006) Epidemiologia da Osteonecrose Segundo Marx et al. (2005), a incidência real da osteonecrose dos maxilares associada aos bisfosfonatos não é verdadeiramente conhecida e é muito difícil de determinar, uma vez que a utilização dos bisfosfonatos e feita por milhões de pessoas, e a osteonecrose dos maxilares é uma reação adversa muito recentemente descrita e frequentemente não reconhecida. Marx et al. (2005) relataram uma das maiores séries de casos publicada, que descreveram 119 casos de osteonecrose dos maxilares associada aos bisfosfonatos. A maioria dos doentes recebia tratamento oncológico, sendo, para o mieloma múltiplo (52,1%), cancro da mama (42%) e cancro da próstata metastáticos (3,4%). Apenas uma pequena minoria recebia tratamento para a osteoporose (2,5%). Relativamente ao bifosfonato utilizado 26% recebiam pamidronato IV, 40,3% zoledronato IV, 30,2% pamidronato IV e alteraram para zoledronato IV e apenas 2,5% alendronato oral. Praticamente todos os doentes apresentavam comorbilidades médicas e 59,7% estavam medicados com corticosteróides. A mandíbula foi o local mais afetado (68,1%) e poucos doentes apresentaram lesões em ambos os maxilares (4,2%). Apenas 25,2% dos casos surgiram espontaneamente, tendo a maioria sido precipitados por uma cirúrgica dento-alveolar (46,2%) ou doença periodontal significativa (28,6%). Carlson; Basile, (2009) examinaram o sucesso da ressecção do osso necrótico na mandíbula e na maxila de pacientes com osteonecrose dos maxilares induzida por bisfosfonatos (OMIB). Os autores identificaram 103 locais de OMIB em 82 pacientes, 32 na maxila e 71 na mandíbula. Do total de pacientes, 30 estavam tomando medicação com bifosfonato oral, enquanto 52 estavam tomando medicação com bifosfonato intravenoso. Realizou-se a ressecção em 95 locais de osteonecrose em 74 pacientes, deixando sem ressecção oito locais em oito pacientes.

31 30 Realizou-se a ressecção em 27 locais com OMIB em pacientes em tratamento com bisfosfonatos orais e em 68 locais com OMIB em pacientes em tratamento com bisfosfonatos intravenosos. Dos 95 locais de ressecção, 87 (91,6%) cicatrizaram de forma aceitável com a resolução da doença. De 27 locais recepcionados em pacientes tomando medicação de bifosfonato oral, 26 (96,3%) cicatrizaram satisfatoriamente, com o desenvolvimento de recidiva em um local. De oito locais reseccionados em pacientes recebendo bifosfonato intravenoso, 61 (89,7%) cicatrizaram de forma satisfatória, com o desenvolvimento de recidiva em sete locais. Todos os 29 pacientes (100%) que foram submetidos a ressecção da maxila evoluíram satisfatoriamente, independentemente da forma de medicação (oral ou parenteral). A recidiva dos oito pacientes aconteceu nos 7 a 250 dias pós-operatórios (em média 73 dias). Dos oito locais de recidiva, seis se desenvolveram após uma ressecção marginal da mandíbula com OMIB. Desenvolveu-se no pós-operatório novas lesões de OMIB em três locais de dois pacientes, ambos tomando bifosfonato intravenoso (CARLSON; BASILE, 2009). 2.3 Diagnóstico Diferencial Para distinguir osteonecrose induzida por BF s de outra condição de cicatrização atrasada, osteorradionecrose, alguns critérios foram adotados pela AAOMS. O diagnóstico dessa complicação induzida por BF s deve ser realizado se as seguintes características estiverem presentes: tratamento atual ou precedente com BF s, osso necrosado exposto na região maxilofacial que persiste por mais de oito semanas e nenhuma história de radioterapia na região maxilofacial (KUMAR et al., 2008). Na osteorradionecrose, o dano tecidual é caracterizado por hióxia, hipocelularidade e hipovascularização, que é reversível em certo grau com a revascularização óssea, ao contrário da osteonecrose induzida por bisfosfonatos, na qual a alteração no metabolismo ósseo é tamanha que somente a revascularização não é suficiente para alterar o curso das lesões, porque os bisfosfonatos não são metabolizados e têm a capacidade de permanecerem no osso indefinidamente (MELO; OBEID, 2005).

32 31 Com uma incidência que varia entre 0,8% e 12,5%, a osteonecrose é mais frequente em mulheres. A maior frequência de mieloma múltiplo e de carcinoma da mama nas mulheres podem também explicar a maior frequência de osteonecrose neste sexo. As lesões de osteonecrose induzida por bisfosfonatos surgem, geralmente, como ulcerações na mucosa com exposição óssea subjacente e com dor associada, embora num 1/3 seja indolor (BILEZIKIAN, 2006). Apresentam localização predominante na mandíbula (65% dos casos reportados), embora também existam relatos de casos na maxila (26%), em ambos (9%), e no palato (FRESCO; FERNÁNDEZ; URIZAR, 2006). Esta localização preferencial parece estar relacionada com as características anatômicas e fisiológicas da mandíbula, designadamente a sua menor vascularização, bem como o caráter terminal da artéria mandibular (ESCOBAR et al., 2007). 2.4 Aspectos Clínicos De acordo com a Associação Americana de Cirurgiões Orais e Maxilofaciais, a osteonecrose dos maxilares associada ao uso de bisfosfonatos (ONMAB) se caracteriza clinicamente por exposições ósseas na região maxilofacial persistentes por mais de oito semanas, com história médica de uso de bisfosfonatos e sem história de radioterapia nos maxilares. A ONMAB pode ficar assintomática por várias semanas, meses ou anos. Alguns sinais e sintomas podem ser identificados antes do desenvolvimento clínico da ON tais como: dor, mobilidade dental, aumento de volume da mucosa, eritema, ulceração, drenagem de secreção em boca, exposição óssea, osteomielite e fratura patológica (BAMIAS et al., 2007). Os sinais clínicos da doença na cavidade oral são inúmeros. Geralmente apresenta osso necrótico exposto na maxila e/ou mandíbula, rodeado por mucosa inflamada, podendo existir infecção secundária. Outro achado frequente é um odor fétido, característico de necrose, principalmente em doentes com grandes áreas de exposição óssea, o que pode até dificultar a vida destes doentes em sociedade (PIRES et al., 2005) (FIGURA 4).

33 32 Figura 4: Presença de úlcera com exposição óssea em rebordo alveolar posterior esquerdo em mandíbula FONTE: Disciplina de Estomatologia da Universidade São Francisco Ruggiero (2009) propos uma classificação clínica da ONMAB em três estágios: Estágio 1 se caracteriza pela exposição e necrose óssea associada a dor e infecção; Estágio 2, por exposição e necrose óssea assintomática, associada a dor e infecção; Estágio 3, mostrando tecido ósseo necrótico e exposto em paciente com dor, infecção, fratura patológica, fístula extraoral e extensa osteólise 2.5 Aspectos Imaginológicos Nas fases iniciais da osteonecrose, não se detectam manifestações radiográficas porém, numa fase mais avançada, a osteonecrose dos maxilares é possível ser identificada radiograficamente. Quando a osteonecrose está instalada pode observar-se uma área osteolítica mal definida com destruição da cortical e perda da trabeculação esponjosa e densidade óssea (imagem típica de osteomielite). A osteonecrose menos avançada ou restrita a pequenas áreas de exposição óssea (<1cm) podem ser indetectáveis em

34 33 radiografias panorâmicas, mas em tomografias computorizadas já se pode averiguar os sinais de destruição óssea decorrentes deste processo (KUMAR et al., 2008) (Figura 5). Figura 5: Área radiolúcida difusa e com áreas mostrando fratura em região posterior da mandíbula do lado esquerdo FONTE: Disciplina de Estomatologia da Universidade São Francisco Alterações radiográficas não são evidentes até que se tenha um extenso envolvimento ósseo. De qualquer forma, radiografias periapicais e panorâmicas podem não revelar significantes modificações em estágios iniciais da ON. Alterações tardias podem mimetizar patologias clássicas periapicais como espessamento do ligamento periodontal, osteomielites ou doença óssea primária (mieloma) ou metastática. Após longo período de tempo de uso dos BFs, pode ser observada osteoesclerose óssea, especialmente na lâmina dura. Tomografias computadorizadas auxiliam no diagnóstico e planejamento cirúrgico dos casos de ONMAB (MIGLIORATI et al., 2005). A aparência radiográfica interna da estrutura é complexa e resulta numa combinação de exclerose óssea e destruição ao redor dos dentes e crista alveolar. O padrão mais radiopaco e esclerótico é prevalente. A tomografia computadorizada ajuda no diagnóstico diferencial das metástases ósseas, revelando a exata extensão das alterações ósseas e estrutura interna e a presença de sequestros (SAAD; CLARKE; COLOMBEL, 2006).

35 34 A tomografia computadorizada é útil no fornecimento de informações sobre a cortical e o osso trabecular. Ela se torna imprescindível como exame complementar nos casos de osteonecrose por ser superior à radiografia panorâmica na detecção das alterações e sinais radiográficos (BRIANCHI et al., 2007) (Figura 6). Figura 6: Aspecto tomográfico evidenciando a fratura patológica em mandíbula do lado esquerdo. FONTE: Disciplina de Estomatologia da Universidade São Francisco 2.6 Aspectos Histológicos Histologicamente, a osteonecrose caracteriza-se pela presença de um extenso infiltrado inflamatório (de PMN S), típico de uma reação tecidular a uma inflamação/infecção. O osso necrótico normalmente está relacionado com a contaminação com actinomyces, não mostrando sinais de malignidade (AAOMS, 2007). Microscopicamente são observadas osteítes condensantes associadas com a presença de linfócitos e presença de granulócitos, agregados bacterianos e não há evidência de metástase óssea. A análise microbiológica detectou em alguns casos a presença de Candida albicans, um fungo oportunista, e actinomicetos na área da lesão. Entretanto, como esses microrganismos são reconhecidos por sua grande capacidade de tolerar condições ambientais desfavoráveis e são membros da microbiota normal da

36 35 cavidade bucal, torna-se problemático associar a sua presença ao processo de desenvolvimento da lesão e outros estudos deverão ser realizados para caracterizar a microbiota anaeróbia dessas lesões, visto que esses microrganismos seriam os maiores favorecidos pelas alterações vasculares produzidas pelos BF s (MERIGO, 2005). Trabalhos apontam o papel das infecções bacterianas na ONB sendo detectadas colonizações por Actinomyces, Staphylococcus aureus, Streptococcus sp e por bactérias da flora normal da cavidade oral. Nesse sentido, a terapia com antibióticos é fundamental para o controle da doença. Cofatores não estão descartados na patogenia da ONB, tais como fumo, diabetes, uso de esteroides e outros medicamentos, anemia, hipóxia e disfunções renais (RUGGIERO, 2009). 2.7 Fatores de Risco Em 2007, a American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons (AAOMS) definiu a Osteonecrose da Mandíbula Associada ao uso de Bifosfonato como a existência simultânea de três critérios: a) tratamento com bisfosfonatos atual ou prévio; b) necrose óssea na região maxilofacial que persista por mais de 8 semanas; c) inexistência de história de radioterapia local. Segundo AAOMS (2007), para o diagnóstico preciso de OMAB é necessário distingui-la de outras entidades mais comuns, nomeadamente sinusite, gengivite/periodontite, cáries, osteíte alveolar, patologia periapical, alterações da articulação temporomandibular, tumor primário da mandíbula, metástase tumoral e osteomielite da mandíbula. O mecanismo preciso que leva à indução da osteonecrose associada com bisfosfonatos é desconhecido. Porém, os fatores de risco para o desenvolvimento de osteonecrose associada aos bisfosfonatos podem dividir-se em 3 grupos: fatores de risco relacionados com o consumo do fármaco, fatores de risco locais e fatores de risco demográficos (Tabela 3) (MARX et al,. 2005).

37 36 TABELA 3 Fatores de risco relacionados com osteonecrose associado ao bisfosfonatos. Extensão do fator FATORES DE RISCO de risco Relacionados com consumo de fármaco LOCAIS Modo de administração Duração da terapia Cirurgia dentoalveolar (extracções dentárias) Implantes dentários, cirurgia periapical Manipulação óssea cirúrgica Trauma causado por próteses Presença de infecção oral Má higiene oral Uso intravenososo de bisfosfonatos (pamidronato e ácido zoledronato) SISTÉMICOS Mieloma múltiplo Diabetes Imunodeprimidos Fonte: (Adaptação: Migliatoris C. et al., 2005). Em 2007, a American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons (AAOMS) definiu os fatores de risco relacionados ao aparecimento da osteonecrose, que são enumerados abaixo: Fatores de risco relacionados com o fármaco: a potência do bifosfonato (zoledronato > pamidronato > bifosfonatos orais), relatando que quanto maior a potência maior o risco e a duração da terapêutica (quanto maior a duração da terapêutica maior o risco). Fatores de risco locais: A cirurgia dento-alveolar (extracções dentárias, implantes dentários, cirurgia peri-apical) aumenta o risco de OMAB em 7 vezes e a anatomia local: as lesões são mais frequentes na mandíbula relativamente ao maxilar superior (2:1), em regiões com mucosa menos espessa sobre proeminências ósseas (tórus lingual, crista milohioideia, tórus palatino) e pacientes com doença oral concomitante: os doentes com doença inflamatória dentária concomitante têm 7 vezes mais risco de desenvolverem OMAB. Fatores de risco locais adaptação insatisfatória de próteses: Grecca et al. (2002) relacionaram o uso de próteses com o aparecimento de lesões orais em 30 pacientes

38 37 usuários de prótese total e constataram a existência de candidíase, hiperplasias mucogengivais e úlceras traumáticas em 84% dos indivíduos que possuíam próteses com adaptação insatisfatória. Fatores de risco sistémicos e demográficos: idade: aumento do risco em 9% por cada década de vida, raça: risco maior nos caucasianos, tipo de neoplasia maligna: risco maior nos doentes com mieloma múltiplo seguido do cancro a mama, osteopenia/osteoporose diagnosticada concomitantemente com neoplasia maligna. Fatores de risco considerados prováveis: corticoterapia, diabetes, consumo de tabaco, consumo de álcool, higiene oral deficiente e quimioterapia. Bamias et al. (2007), observaram que a incidência de ONMAB aumenta em 1,5% entre pacientes tratados por 4-12 meses e em 7,7% nos pacientes tratados com BF s durante 37 a 48 meses. A média de ocorrência de ONMAB nos pacientes em tratamento com ácido zoledrônico é de 16 meses, nos tratados com pamidronato é de 34 meses e com BF s orais de 54 meses. Na cavidade bucal também estão descritos vários efeitos adversos do tabagismo no tecido osso. Sendo assim, fumantes apresentam um risco acrescido de perda óssea alveolar, mobilidade dentária e perda dentária precoce, reabsorção da crista alveolar, atraso na cicatrização da ferida pós extração dentária, doença periodontal, mobilidade em enxertos ósseos e falência na osteointegração de implantes (PEREIRA; COSTA; FERNANDES, 2005). 2.8 Tratamento da Osteonecrose No tratamento de paciente com diagnóstico ou não de osteonecrose há que ter em conta se o doente já se encontra em tratamento com bisfosfonatos ou se ainda o vai iniciar. Essas considerações são mandatórias na intervenção clínica do médico dentista que terá principalmente duas vertentes: uma mais preventiva e outra mais terapêutica (AAOMS, 2007). Consultas preventivas têm sido recomendadas previamente ao tratamento com bisfosfonatos, com o intuito de eliminar potenciais focos de infecção. Um criterioso exame

39 38 extra e intrabucal deve ser realizado acompanhado de exame radiográfico completo. O paciente deverá ser submetido à terapia periodontal para que alcance níveis de saúde satisfatórios. Extrações dentárias estratégicas, adequação do meio bucal, bem como a adaptação satisfatória das próteses dentárias são necessárias para evitar possíveis complicações. Cabe ao cirurgião-dentista a realização de anamneses criteriosas e investigativas quanto ao uso de bisfosfonatos por seus pacientes. Os pacientes que por ventura estiverem fazendo uso destas drogas deverão ser monitorados quanto à higiene bucal e os demais fatores predisponentes (MIGLIORATI; SIEGEL; ELTING, 2006). Deste modo, podemos dividir os pacientes sujeitos a tratamento com bisfosfonatos em quatro grupos, em relação à ocorrência de osteonecrose associada com bisfosfonatos: pacientes sem risco (0), pacientes baixo risco (I), médio risco (II) e alto risco (III) (AAOMS, 2007). Segundo Ruggiero (2009), o tratamento pode limitar-se a promover analgesia e controlar a progressão da doença. Ruggiero (2009), numa tentativa de definir a melhor estratégia terapêutica para cada estágio da patologia, classificam dos doentes de acordo com o risco de desenvolverem osteonecrose, bem como as medidas terapêuticas a instituir de acordo com esse risco, como relatado a seguir: (Tabela 4) Em risco. Os doentes assintomáticos e sem lesões ósseas medicados com bisfosfonatos não necessitam de realizar qualquer tratamento, apenas devem cumprir as recomendações referi-das anteriormente para a prevenção da osteonecrose dos maxilares. Estágio 0. Os pacientes expostos aos bisfosfonatos que apresentem sintomas não acompanhados de lesões de osteonecrose devem receber tratamento conservador para fatores locais, como cáries dentárias ou doença periodontal. Adicionalmente, devem ser medicados com fármacos sistêmicos conforme necessário, incluindo tratamento analgésico para a dor e antibioticoterapia para o controlo de infecções. (TABELA 4). Estágio 1. Os doentes que apresentam lesões ósseas assintomáticas beneficiam de tratamento conservador apenas com cuidados locais de higiene e bochechos com soluções antissépticas, como clorexidina a 0,12%. Não está indicado tratamento cirúrgico. Deve ser revista a necessidade de manutenção da terapêutica crônica com bisfosfonatos (TABELA 4). Estágio 2. Os pacientes com lesões de osteonecrose dos maxilares sintomáticas devem receber tratamento com analgésicos para controlar a dor e bochechos de antissépticos orais combinados com antibioticoterapia sistêmica. O desbridamento

40 39 superficial da lesão óssea pode ser realizado para reduzir a irritação dos tecidos moles (TABELA 4). Estágio 3. Naqueles doentes que se apresentam com lesões de osteonecrose acompanhadas por outras complicações locais está indicado o tratamento preconizado para o estagio anterior com desbridamento adicional da lesão óssea (TABELA 4).

41 40 TABELA 4 Classificação dos doentes de acordo com o risco de desenvolverem osteonecrose e medidas terapêuticas a instituir de acordo com esse risco. CLASSIFICAÇÃO Parâmetros Tratamento Doentes ON DOR INFECÇÃO FRAT/FÍSTUL Sim Estágio 0 (Não) Não Não Não Educação do paciente Sem tratamento indicado Em risco Estágio I Baixo risco Estágio II Sim Não Não Não Sim Sim Sim Não (Não) Bochechos solução com antissépticos Educação do paciente Consultas de 3 em 3 meses Soluções de bochecho antisséptica Antibióticos orais Controle da dor Desbridamentos superficiais para aliviar irritação Médio risco Estágio III Soluções de bochecho antisséptico Sim Sim Sim Sim Antibióticos orais Controlo da dor Desbridam./Ressecção cirúrgicas Alto risco Fonte: Adaptado: American Association of Oral and Maxilofacial Surgeons (2007).

42 41 A preservação da qualidade de vida através da educação do paciente, controle da dor, controle da infecção secundária, prevenção da extensão da lesão e desenvolvimento de novas áreas de necrose, deve ser também uma prioridade no tratamento de pacientes com osteonecrose (MIGLIORATI et al., 2005). Pacientes com exposições ósseas assintomáticas podem ser tratados com irrigação com soluções antimicrobianas, como a clorexidina, rigoroso controle clínico e radiográfico, e uso de antibióticos sistêmicos, como penicilina ou clindamicina. Em alguns casos tem sido utilizado antibiótico sistêmico para prevenir infecção secundária (HEWITTI; FARAH, 2007). Ruggiero; Mehrotra; Rosenberg (2004), afirmaram que nos casos em que há sequestro ósseo sintomático indica-se a remoção do osso necrótico, com menor agressão tecidual possível tanto ao osso como para o tecido mole adjacente. A irrigação constante com solução antimicrobiana e manutenção de antibioticoterapia por via oral pode ser o tratamento de escolha até o momento. Tratamento cirúrgico agressivo foi na maior parte dos casos ineficiente e frequentemente exacerbou os quadros de exposição óssea afirma, Migliorati (2005). Pacientes com drenagem em região sinusal e extensas áreas de exposição óssea ou grandes sequestros podem necessitar de procedimentos cirúrgicos mais extensos. Nos casos com drenagem de secreção purulenta, cultura e antibiograma devem ser realizados. Para muitos pacientes, a cicatrização completa pode nunca acontecer e eles terão que se resignar a viver com algum grau de exposição óssea (MARX et al., 2005). O uso de antibiótico (amoxicilina + ácido clavulâmico, 2 gramas de 12 em 12 horas durante 20 a 30 dias), e também de anti-inflamatórios (nimesulida, 100mg, 2 vezes ao dia, durante 6 a 7 dias) deve ser considerado. Em caso de irritação lingual por contato com áreas ósseas ou em caso de infecção secundária persistente, pode fazer-se osteotomia limitada. Deve se evitar ao máximo, tratamentos muito invasivos (FICARRA et al., 2005). Scoletta et al. (2010) avaliaram a taxa de sucesso de dois anos de manejo de pacientes com osteonecrose associada a bisfosfonatos. Foram avaliados 37 pacientes, sendo a extração dental o tratamento mais necessário, observado em 22 casos (59,5%); então 13 pacientes (35,1%) foram submetidos à cirurgia e 24 (64,9%) realizaram apenas terapia antibiótica. Após dois anos, 20 pacientes (54,1%) apresentaram pouca cicatrização tecidual associada à exposição óssea, sem diferença entre gênero, idade, tipo de bifosfonato ou modalidade de tratamento. O prognóstico parecia ser pior para lesões espontâneas. A terapia antibiótica e posterior tratamento cirúrgico em pacientes que não obtiveram resposta ao tratamento terapêutico, parece ser a melhor modalidade de

43 42 tratamento para pacientes com osteonecrose associada ao uso de bisfosfonatos. Os autores, porém, afirmam que esses resultados precisam ser confirmados com um número maior de pacientes. A osteonecrose associada com estes bisfosfonatos orais pode desenvolver-se espontaneamente ou após o mínimo trauma. Em geral, este tipo de pacientes parecem ter manifestações menos severas da osteonecrose e respondem mais facilmente à fase de tratamento específico. A cirurgia dentoalveolar parece não estar contraindicada neste grupo de pacientes (VERA et al., 2007). 2.9 Tratamentos Alternativos O PRP é um concentrado autólogo de plaquetas humanas e uma fonte de variados fatores de crescimento que podem melhorar a cicatrização dos tecidos e a reparação óssea. Estes autores utilizaram o PRP em conjunto com medidas de debridamento cirúrgico, irrigação local e antibioticoterapia em três casos de ONMAB com o intuito de envolver os efeitos mecânicos da ressecção do osso necrótico combinado aos efeitos biológicos de osteoindução do PRP. Os autores concluíram que esse protocolo de tratamento mostrou resultados bastante satisfatórios, sendo que os casos tratados evoluíram com cicatrização e cura da osteonecrose. Outra vantagem observada em relação ao tratamento conservador foi a maior rapidez de resolução do problema e, com isso, uma melhor qualidade de vida aos pacientes (CURI et al., 2007). Epstein et al. (2010) afirmaram que em estudos, o uso da pentoxifilina e do tocoferol em casos de osteorradionecrose dos maxilares mostrou-se eficaz nessas condições. Então eles descrevem uma série de casos iniciais com o uso da pentoxifilina junto com o tocoferol em pacientes com osteonecrose associada ao uso de bisfosfonatos. Em seis casos de osteonecrose associada ao uso de bisfosfonatos, foram utilizados a pentoxifilina e o tocoferol associados à terapia antibiótica, e foram acompanhados durante 10 meses em média. Houve um decréscimo de 74% da área de exposição óssea, além do controle dos sintomas como dor, eritema e secreção purulenta da região, em todos casos citados. A pentoxifilina associada ao tocoferol represente talvez uma estratégia de tratamento da

44 43 osteonecrose associada ao uso de bisfosfonatos, porém outros estudos devem ser realizados para efeitos de comprovação. De acordo com Martin (2009), o uso de oxigenação hiperbárica foi utilizada e inicialmente não mostrou resultados efetivos no tratamento da ONMAB, entretanto, novas evidências mostram alguns resultados promissores, demonstrando uma melhoria na cicatrização e na dor Interrupção do Uso do Bifosfonato Não há ainda na literatura estudos que comprovem o efeito positivo da interrupção do tratamento com BF s. A interrupção da terapia por poucos meses pode ter pequeno efeito sobre o bisfosfonato já incorporado ao osso. Entretanto, outro efeito do bisfosfonato, como a atividade antiangiogênica Ruggiero, (2009), pode ser reduzido, sendo este um fator importante para a cicatrização da mucosa. Segundo a AAOM (Migliorati et al. 2005) para pacientes que fazem uso há mais de três anos ou se o associam ao uso de corticoides, é necessário interromper a administração de BFs por, no mínimo, três meses antes do procedimento cirúrgico, e só retornar ao uso após total e completa cicatrização dos tecidos envolvidos. Não há evidências científicas até o momento que afirmem que a interrupção do tratamento por poucos meses pode vir a aumentar desordens ósseas, como fraturas. Os doentes oncológicos com alto risco de complicações ósseas ou secundárias à hipercalcemia beneficiam bastante do efeito terapêutico dos bisfosfonatos, pelo que, deve ser considerada a sua manutenção. Uma vez que os bisfosfonatos se ligam ao osso sem serem metabolizados, os níveis ósseos do fármaco mantêm-se altos durante anos, assim, Ruggiero; Fantasia; Carlson, (2006), consideraram pouco provável que a interrupção dos bisfosfonatos altere o curso clínico da osteonecrose dos maxilares, podendo, no entanto, resultar na recorrência da dor óssea, da progressão das lesões líticas e das metástases ósseas. Por outro lado, para Dimopoulos et al. (2009) se a condição sistêmica do doente permitir a interrupção do fármaco, este beneficiará da estabilização das lesões de necrose

45 44 dos maxilares, da redução do risco de novas lesões e da diminuição dos sintomas relacionados com a osteonecrose dos maxilares. Quando se pretende reiniciar a terapêutica com bisfosfonatos num doente que desenvolveu osteonecrose dos maxilares, a utilização de pamidronato em vez de ácido zoledrónico pode ser uma atitude prudente, assim como a redução da frequência da administração do fármaco e a modificação da via de administração IV para oral, no entanto, não existe nenhuma evidência científica que apoie estas medidas. Na maior parte dos pacientes oncológicos, a manutenção do tratamento é primordial para a sobrevida do paciente. A interrupção no tratamento com BF s não assegura a melhora do quadro já instalado de ONMAB porque esta droga pode persistir por vários anos no tecido (AAMO, 2007). Para o paciente obter um bom prognóstico no tratamento com o BF s, deve-se ter um acompanhamento rigoroso dos doentes sob terapêutica com bisfosfonatos para detecção precoce de lesões de osteonecrose dos maxilares, num estágio inicial, permite uma abordagem conservadora do paciente, que frequentemente estabiliza ou melhora com a simples interrupção dos bisfosfonatos, se a situação clínica o permitir. A reintrodução dos bisfosfonatos está associada a um maior risco de recorrência (GEBARA; MOUBAY, 2009) Conscientizar o Paciente, Cirurgião Dentista e Oncologista Segundo Migliorati et al, (2005), numa primeira consulta, deve ser efetuado um exame exaustivo, extra e intra-oral. Uma série radiográfica completa e uma radiografia panorâmica das arcadas dentárias irão auxiliar no diagnóstico de cárie e de doença periodontal, na avaliação de terceiros molares e na identificação de metástases ósseas ou qualquer outro tipo de patologia oral. A informação que o médico dentista deve obter do doente e do médico assistente/oncologista inclui uma revisão completa de toda a história médica, o diagnóstico para o qual o paciente irá receber ou recebe terapia com BF s, a história de tratamento de cancro, a toxicidade esperada, resultante do regime de tratamento em vigor, uma análise de sangue completa, o tipo de bisfosfonato que vai ser utilizado e o protocolo de administração

46 45 (incluindo a duração prevista da terapia). Esta informação médica vai permitir ao médico dentista estabelecer um plano de tratamento dentário baseado nas necessidades dentárias do doente (CARTER; GOSS; DOECKE, 2005). Os pacientes que não apresentam osteonecrose, mas são propensos a desenvolvêla, devem receber informações quanto ao risco, assim como os sinais e sintomas (NETTO et al., 2007). Segundo Lam et al., (2007), a ONMAB é uma importante complicação oral associada ao uso dos BF s que, apesar de ter sido descrita recentemente, já mostra vários casos relatados na literatura. Esta necrose óssea tem mostrado um comportamento indolente, de difícil controle, podendo levar a exposição óssea crônica e quadros infecciosos persistentes. Desta forma, os cirurgiões dentistas e médicos devem estar familiarizados com esta alteração e ter atenção especial no tratamento de todos os pacientes que fazem uso crônico dos BF s, tendo em vista que os mesmos alteram o remodelamento e reparo ósseo. O não reconhecimento desta entidade pode conduzir a procedimentos cirúrgicos desnecessários, que em último caso podem exacerbar a situação e deteriorar a qualidade de vida do paciente (KADENAMI et al., 2006). A falta de estratégias de tratamento uniformes conduz, frequentemente, à progressão para extensa deiscência e exposição do osso. Deste modo, a melhor opção é a prevenção e uma colaboração estreita entre o médico dentista e outros clínicos (MIGLIORATI; SIEGEL; ELTING, 2006) 2.12 Ausência de informações nas Bulas dos Medicamentos a base de Bifosfonato Deve realçar que apenas em 2004 a Novartis, responsável pela introdução no mercado dos bisfosfonatos pamidronato (Aredia ) e zoledronato (Zometa ), viria a alertar os profissionais de saúde para os riscos associados ao desenvolvimento de osteonecrose dos maxilares, fato alargado em 2005 a um mais amplo grupo de fármaco da mesma classe, incluindo assim todos os bisfosfonatos, designadamente as formas orais, como potenciais desencadeadores dos processos de osteonecrose (DURIE; KATZ; CROWLEY, 2005).

47 46 A empresa Novartis, que possui o medicamento Aclasta (ácido zoledrônico), informou por meio de sua assessoria de imprensa que tem acompanhado o debate sobre a associação entre osteonecrose na mandíbula e o tratamento com bifosfonatos. Ela destacou, entretanto, que dados da American Society for boné and mineral research (ASBMR) revelam que este é um efeito limitado a 1-10 casos por 100 mil pacientes/ano. A empresa mantém um monitoramente contínuo da terapia e fornece todas as informações aos profissionais de saúde, incluindo dados de estudos clínicos e precauções, para que os mesmos possam optar pelo melhor tratamento de acordo com a necessidade de seus pacientes (PANTANO; FRANÇA, 2011) Protocolo de Conduta Preventiva Antes do tratamento com BF s intravenoso, o paciente deve passar por um exame oral completo, todos os dentes não tratáveis devem ser extraídos, todos os procedimentos dentários invasivos devem ser concluídos e o paciente deve apresentar uma boa saúde periodontal e as próteses devem estar bem adaptadas. Dessa forma, o risco de osteonecrose dos maxilares é diminuído, porém não eliminado (BAMIAS et al., 2007). Algumas orientações e protocolos para pacientes com risco de osteorradionecrose parecem ser as mesmas para os pacientes com terapia de BF s intravenosos. Quando houver necessidade de cirurgia prévia, caso as condições sistêmicas permitam, deve-se adiar o início da utilização dos BF s até a completa cicatrização da mucosa na área operada ou ainda, se possível, até completa reparação óssea (RUGGIERO, 2009). Segundo AAOMS (2007), embora a porcentagem de pacientes que desenvolve a osteonecrose espontaneamente seja pequena, a maioria deles apresenta essa complicação após a cirurgia dento-alveolar. No caso de procedimentos conservadores, não é necessário o atraso do início da terapia do BF s. Marx et al., (2005) recomendaram que o tratamento para eliminar e controlar o quadro de dor, prevenindo a progressão da exposição óssea, deve ser através de antibioticoterapia e enxágue bucal com clorexidina 0,12%. Os autores ainda alertaram que

48 47 os tratamentos conservadores e não cirúrgicos são preferenciais, visando não expor os limites de osso necrótico que possa não estar contaminado. Segundo Ruggiero; Fantasia; Carlson, (2006); Marx et al (2005); Grecca et al. (2002), um protocolo preventivo, com orientações e informações para os cirurgiões dentistas e médicos oncologistas orientando como proceder com pacientes que vão iniciar ou já fazem terapia com o bifosfonato é de extrema importância. A seguir são apresentadas recomendações para o tratamento dentário desses pacientes preconizada pelos autores acima: A profilaxia deve ser executada, assim como devem ser dadas instruções para a higiene oral. O paciente deve, receber informação sobre OAB e ficar consciente dos sinais e sintomas que desencadeia esta patologia, Deve ser realizado um exame exaustivo, extra e intra oral. Uma série radiográfica completa e uma radiografia panorâmica para auxiliar no diagnóstico de cárie e de doença periodontal, na avaliação de terceiros molares e na identificação de cancro metastático ou outra patologia óssea. Estado de saúde periodontal deve ser avaliado e se necessário alcançar uma plena saúde periodontal com uma terapia adequada. E importante a eliminação de bolsas para reduzir o acúmulo de placa, minimizar a inflamação periodontal crônica e as infecções periodontais agudas. A odontologia restauradora deve eliminar cáries e restaurações deficientes, selamento de cavidades expostas ao meio bucal, arredondamente de dentes fraturados. As coroas e os trabalhos de prótese fixa mais extensa podem não ter indicação em alguns pacientes. As próteses removíveis devem ser avaliadas no que respeita a adaptação, estabilidade e principalmente oclusão. Devem ser feitos os ajustes necessários. Qualquer dispositivo protético existente deve ser reavaliado para nos assegurarmos de que está bem adaptado. Recomenda-se o reembasamento das próteses com um material mole, para promover uma melhor adaptação e para minimizar o trauma dos tecidos moles assim como pontos de pressão. Deve fazer consultas de seis em seis meses para verificar a adaptação e oclusão da prótese para evitar injúrias a mucosa. Dentes extensamente cariados devem ser considerados para tratamento endodôntico. Deve-se utilizar esses dentes para instalação de próteses overdenture

49 48 cortando os dentes a nível gengival, com o tratamento endodontico realizado, faz a colocação de núcleo e dispositivo para grampear a prótese nesses respectivos dentes tratados endodonticamente. A exodontia deve ser efetuada logo que possível, preferencialmente antes de iniciar a terapia com o BF s. Após o início da terpia com os BF s, evitar, se possível, exodontias, a menos que o dente apresente uma mobilidade de grau 3. As exodontias devem ser feitas o mais atraumático possível, os pacientes devem ter um acompanhamento semanalmente, durante as primeiras 5 semanas após a extração dentária, e posteriormente mensalmente ate a correta cicatrização do alveolar. Com termino da adequação do meio bucal, devem estabelecer consultas periódicas de acompanhamento, a fim de reforçar a importância da manutenção da higiene oral e para proceder a um novo exame.

50 49 3 MATERIAL e MÉTODOS A pesquisa foi realizada com os pacientes acima de 60 anos atendidos na Clínica de Odontologia da Universidade São Francisco. O pesquisador explicou aos voluntários os objetivos do trabalho e entregou o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (ANEXO 1). Apenas após a assinatura e orientação ao voluntário procedeu-se a pesquisa, esta pesquisa obteve aprovação no CEP da USF, sob n de Protocolo (ANEXO 4). Por se tratar de pacientes idosos, para a seleção da amostra foi realizada uma Pré- Seleção, através da aplicação do questionário Mini Exame do Estado Mental (MEEM) (ANEXO 2), que é um teste utilizado para avaliar a função cognitiva. É um exame rápido (em torno de 10 minutos), de fácil aplicação, não requerendo material específico, sendo possível avaliar se o idoso está apto a responder o questionário. Foi considerado apto o idoso que atingiu o score maior ou igual a 27 pontos. O questionário elaborado pelo pesquisador (ANEXO 3) foi aplicado na sala de espera da Clínica Odontológica da USF enquanto o paciente aguardava o atendimento, com no máximo 20 minutos de duração. É bom dizer que nesta pesquisa não existe grupo controle ou placebo e que não existe método alternativo para obtenção da informação. Por se tratar de uma pesquisa sem riscos previsíveis, não houve previsão de pagamento de indenizações aos voluntários da pesquisa. Não havendo riscos previsíveis não houve previsão da suspensão da pesquisa, a qual só será encerrada quando as informações desejadas forem obtidas. As informações obtidas neste estudo serão confidenciais e os sujeitos da pesquisa não são identificados quando o material do registro for utilizado, seja para propósitos de publicação científica ou educativa. Foi feita uma analise qualitativa e quantitativa, a partir dos resultados obtidos no questionário.

51 50 4 RESULTADOS A pesquisa foi realizada no período de setembro de 2011 a março de 2012 e foram entrevistados 119 pacientes acima de 60 anos que estavam em tratamento odontológico na Clínica Odontológica da Universidade São Francisco Bragança paulista SP. Destes, 8 pacientes relataram fazer uso do bisfosfonato ou já o fizeram para terapêutica da Osteoporose ou Mieloma Múltiplo (GRÁFICO 1). 93,2% 6,8% Não fazem terapia com o BF's Fazem terapia com o Bf's GRÁFICO 1: Total de pacientes entrevistados com relação ao uso de bisfosfonatos. Entre os pacientes entrevistados, 56% destes eram do gênero feminino, e todos os pacientes que fizeram ou fazem o uso do bisfosfonatos estavam entre o grupo das mulheres, o que correspondeu a 6% da amostra neste grupo (GRÁFICO 2)..

52 51 Homens Mulher Mulheres que fazem o uso de bifosfonato 7% 40% 53% GRÁFICO 2: Incidência da Osteonecrose divididos de acordo com o gênero e em relação ao uso dos bisfosfonatos. Dentre os 8 pacientes, 7 (87,5%) relataram a falta de informações sobre os efeitos colaterais dos BF s e apenas 1 (12,5%) afirmou conhecer os efeitos (GRÁFICO 3). 0% 13% 87% Pacientes desconheciam o efeito colateral do uso do BF Paciente conhecem do efeito colateral do uso do BF's GRÁFICO 3: Análise do conhecimento do paciente quanto aos efeitos colaterais dos medicamentos a base de BF's.

53 Pacientes que administram 52 Analisando o tipo de bisfosfonato informado pelos participantes da pesquisa, 75% relataram fazer uso de Alendronato, 12,5% de Pamidronato e 12,5% de Zoledronato. A tabela abaixo ainda relaciona o conhecimento dos efeitos colaterais dos medicamentos com o tipo de bisfosfonato (GRÁFICO 4) Pacientes que faz uso Desconhec e o efeito colateral Conhece o efeito colateral Alendronato (Fosamax) Pamidronato (Aredia) Zoledronato (Zometa) GRÁFICO 4: Distribuição dos tipos de bisfosfonatos relatados pelos pacientes e sua relação com a informação dos efeitos colaterais. Sabendo-se que quanto maior a duração da terapêutica maior o risco dos efeitos colaterais do uso dos bisfosfonatos, o gráfico 5 relaciona o tempo de uso dos bisfosfonatos (em meses) entre os 8 pacientes que relataram o uso destes medicamentos (GRÁFICO 5).

54 53 Tempo de administração (mêses) GRAFICO 5: Tempo de uso dos bisfosfonatos distribuído entre os 8 pacientes da pesquisa Quando da avaliação das condições da cavidade bucal, dos pacientes que usam os bisfosfonatos, 7 fazem uso de algum tipo de prótese e um paciente não faz uso de prótese. Destes, na pesquisa, 50% dos pacientes faz uso de PT superior e inferior, 37% dos pacientes faz uso de PPR, 11% dos pacientes utilizam PPF e 11% dos pacientes não utilizam prótese. (GRÁFICO 6). Próteses PT PPR PPF Não uiliza prótese 11% 11% 45% 33% utilizado. GRÁFICO 6 Distribuição dos pacientes usuários de prótese de acordo com o tipo

55 54 Considerando os fatores de risco bucais que podem desencadear a osteonecrose dos maxilares ou da mandíbula, 4 pacientes (50%) foram submetidos cirurgias dentoalveolares (exodontia e implantes dentários), 5 (62,5%) tinham próteses com condições inadequadas, incluindo adaptação e função e 4 (50%) ao exame clinico na cavidade oral apresenta cálculo dental e na maioria dos casos dentes com mobilidade (GRÁFICO 7) Osteoporose e MM Procedimentos cirurgicos Proteses inadquadas Higiene oral deficiente Pacientes Fatores de risco GRÁFICO 7: Pacientes que utilizam o BF s para tratamento da osteoporose, associado a fatores de risco que pode desencadear a osteonecrose. Quando da avaliação dos hábitos e vícios dos pacientes que usam ou usaram bisfosfonatos, 100% dos pacientes fazem alimentação rica em cálcio (leite e derivados) e 75% pacientes fazem uso de suplementos de cálcio (Vitamina D, Calcio Fort, entre outros). Entre estes 8 pacientes, quando questionado o uso do tabaco, 2 confirmaram o uso, com quantidade média por dia de 6 cigarros, os outros 6 negaram tabagismo (GRÁFICO 8).

56 Dieta Alimentos rico em cáclio Suplement os em CA Tabagismo Fumantes 6cig/dia Não Fumantes 8 Pacientes Série GRÁFICO 8: relato dos pacientes quanto aos hábitos alimentares e vício do tabaco.