Inovação em Urologia. A silodosina é diferente: um racional

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1 Inovação em Urologia A silodosina é diferente: um racional Milão: 17 de Setembro 2010

2 : O congresso «Inovação em Urologia», organizado sob os auspícios da Associação Europeia de Urologia, decorreu entre os dias 17 e 19 de Setembro, em Milão, Itália. No primeiro dia, o evento acolheu o simpósio satélite «A silodosina é diferente: um racional», realizado com o apoio da Jaba Recordati. A sessão de trabalhos, moderada pelo Prof. Doutor Francesco Montorsi, contou com as comunicações de especialistas internacionalmente reconhecidos no âmbito da investigação e prática clínica em Urologia, entre os quais os Profs. Doutores Carlos Llorente, Christopher Chapple, François Desgrandchamps, Martin C. Michel e Francisco Cruz do Hospital de São João, no Porto. Os temas em foco foram a fisiopatologia, a epidemiologia e a gestão optimizada dos sintomas do tracto urinário inferior (LUTS), na qual a silodosina desempenha um papel preponderante. Entre as principais vantagens deste novo α-bloqueador contam-se uma melhor gestão dos LUTS geradores de maior incómodo, dado o início da sua acção terapêutica ser significativamente mais rápido, e uma melhor tolerabilidade, que poderá contribuir para minimizar os efeitos cardiovasculares nos doentes, uma vez que a silodosina garante uma urosselectividade sem precedentes.

3 Sintomas do tracto urinário inferior: fisiopatologia e epidemiologia A evidência científica demonstra que os sintomas do trato urinário inferior (LUTS) não se devem apenas a doenças prostáticas, mas também a alterações da bexiga. A evolução dos conceitos levou à categorização dos LUTS em três tipos: de armazenamento (irritativo); de esvaziamento (obstrutivo); e pós-miccionais (que incluem o esvaziamento incompleto e o gotejar pós-micção). Nos anos mais recentes, assistimos à emergência do conceito de bexiga hiperactiva, definida como a urgência urinária com ou sem incontinência, usualmente, com aumento da frequência urinária e noctúria. Contudo, este conceito abarca um largo espectro de doentes, com diferentes patologias. Sinteticamente, são dois os principais mecanismos que explicam a fisiopatologia dos LUTS: o primeiro corresponde a uma redução do óxido nítrico que está na origem do aumento da proliferação de células musculares lisas. O segundo corresponde ao processo aterosclerótico dos vasos pélvicos que provocam obstrução isquémica da bexiga e hiperactividade autonómica, com alteração dos nervos simpáticos e parassimpáticos, que desempenham um importante papel na regulação do tracto urinário inferior. Epidemiologia dos LUTS : Prof. Doutor Carlos Llorente Hospital Universitário Fundación Alcorcón, Universidad Rey Juan Carlos de Madrid, Espanha Em 1997, através de um questionário a 1271 doentes do sexo masculino acompanhados em clínicas de Urologia, em 12 países distintos, o estudo International Continence Society «Benign Prostatic Hiperplasia» (ICS-BPH) estabeleceu, pela primeira vez, que os sintomas de esvaziamento, como fluxo reduzido, intermitência e hesitação, são mais comuns (90-94%) do que os sintomas de armazenamento, tais como urgência, noctúria e frequência (66-71%), mas que os últimos são mais incómodos. O estudo EPIC, conduzido em cinco países (Canadá, Alemanha, Itália, Suécia e Reino Unido), envolvendo um total indivíduos de ambos os sexos, com idades superiores a 18 anos, foi o primeiro a estabelecer que a prevalência de LUTS é semelhante nos dois géneros: 62,5% dos homens e 66,6% das mulheres relataram pelo menos um sintoma. Os sintomas de armazenamento foram um pouco menos comuns nos homens do que nas mulheres (51,3% vs. 59,2%), enquanto o oposto foi verdade para os sintomas de esvaziamento (25,7% nos homens vs. 19,5% em mulheres). A prevalência de sintomas pós-miccionais foi semelhante (16,9% nos homens vs. 14,2% em mulheres). Definidos os três tipos de LUTS, verificou-se que a prevalência destes é semelhante entre os diferentes países, com maior relevância da noctúria. Os dados do Boston Area Community Health (BACH) survey, que envolveu 5506 indivíduos (2301 homens e 3205 mulheres), vieram confirmar que os LUTS definidos de acordo com o American Urological Association Symptom Index (AUA-SI 8) têm prevalências idênticas na população geral adulta (18,7%) e, tanto em homens (18,7%) como mulheres (18,6%). Ficou ainda demonstrado que a prevalência dos LUTS aumenta com a idade de 10,5% na quarta década até 26,5% na sétima década, estabilizado em 25,5% na oitava década; e que não existem diferenças significativas entre raças/etnias 19,3% em negros, 16,2% em hispânicos e 18,9% em caucasianos. O estudo BACH foi o primeiro a relatar a associação entre LUTS moderados a graves e uma mais elevada probabilidade de comorbilidade de doenças crónicas, nomeadamente, doença cardíaca, depressão, diabetes mellitus tipo 2 e hipertensão. No estudo EpiLUTS, realizado em homens e mulheres com idades superiores a 40 anos, participaram indivíduos oriundos dos EUA, 7500 do Reino Unido e 2500 da Suécia. Os resultados mostraram que 72,3% dos homens e 76,3% das mulheres experienciam «por vezes», no mínimo, um LUTS. A prevalência «frequente» foi reportada por 47,9% dos homens e 52,5% das mulheres. Mais uma vez, os sintomas de armazenamento foram mais comuns nas mulheres. A noctúria, definida como um episódio por noite, foi relatada por 75,8% mulheres e 69,4% dos homens. A noctúria definida como dois ou mais episódios por noite foi relatada por 33,7% das mulheres e 28,5% dos homens. Como fora já observado no estudo do ICS- BPH, o EpiLUTS mostrou também que alguns dos LUTS menos prevalentes podem ser os mais incómodos, de que constitui exemplo a incontinência durante a actividade sexual. As conclusões de ambos os estudos sugerem que a tomada de decisão terapêutica deve considerar não só a prevalência dos sintomas, mas também o grau de incómodo que provocam. Outro conceito importante a reter do estudo EpiLUTS é que os sintomas, geralmente, não ocorrem isoladamente, mas em sobreposição. Os sintomas de esvaziamento, isoladamente ou em combinação com outros, predominam no sexo masculino. Os sintomas de armazenamento prevalecem nas mulheres. Embora a combinação tripla de sintomas de esvaziamento, armazenamento e pós-miccionais seja o mais comum em ambos os sexos, existem diferenças importantes, tal como a taxa isolada de sintomas de armazenamento (9,1% em homens vs. 22,4% em mulheres). Várias associações com comorbilidades crónicas foram também encontradas no EpiLUTS. De facto, a combinação tripla de sintomas de esvaziamento, armazenamento e pós-miccionais foi associada, em ambos os sexos, com artrite, asma, ansiedade crónica, depressão, doenças cardíacas, síndrome do cólon irritável, patologias neurológicas, infecção urinária de repetição, distúrbios do sono e, no homem, também à diabetes. Mais ainda, concluiu-se que a gravidade dos LUTS, segundo os critérios do International Prostate Symptom Score (IPSS), é directamente proporcional à taxa de disfunção eréctil e ejaculação precoce. A silodosina é diferente: um racional : 03

4 Gestão optimizada dos sintomas do tracto urinário inferior em homens : Prof. Doutor Christopher Chapple Docente de Urologia, Sheffield Hallam Universi. Cirurgião urológico da Sheffield Teaching Hospitals NHS Foundation Trust, Reino Unido Os últimos anos foram marcados por significativas evoluções no conhecimento dos sintomas do tracto urinário inferior (LUTS, sigla anglo-saxónica), persistindo alguma inconsistência das guidelines, inclusivamente, quanto à terminologia utilizada. Numa revisão crítica da literatura, poderemos tirar conclusões importantes, relacionadas com o diagnóstico e tratamento dos LUTS. Os sintomas de esvaziamento não podem ser considerados específicos para a hiperplasia benigna da próstata (HBP); assim, a avaliação correcta do doente sintomático requer uma observação abrangente. Por outro lado, falta estabelecer uma definição adequada, internacionalmente aceite e aplicada para a HBP. Os LUTS de armazenamento, sugestivos de bexiga hiperactiva, são um dos principais contribuintes para o quadro clínico, representando o grupo mais incómodo de sintomas, pelo que a sua gestão deve ser rotineiramente abordada com os homens. A este respeito, as questões do International Prostate Symptom Score (IPSS) têm limitações que devem ser tidas em conta, porque apenas três das sete perguntas do questionário abordam os sintomas de armazenamento hoje reconhecidos como os mais incómodos para os doentes. Avaliação e cuidados iniciais Na literatura baseada em evidência existe um consenso generalizado sobre os procedimentos de avaliação inicial dos homens com LUTS, como sejam a recolha da história clínica, realização de exame físico, incluindo toque rectal, avaliação criteriosa da pontuação IPSS, elaboração do gráfico de frequência e volume urinário; e exame urológico completo. A utilidade preditiva do antigénio prostático específico (PSA) levanta alguma controvérsia, uma vez que, quando clinicamente indicado (em casos de obstrução da bexiga secundária à hiperplasia benigna da próstata, anomalia após toque rectal ou possibilidade de cancro da próstata), não existe na literatura uma orientação clara sobre como avaliar os resultados, exceptuando a monitorização da velocidade de um eventual aumento. Outras avaliações, tais como a creatinina sérica, cistoscopia, imagiologia, medições do fluxo e do volume do resíduo urinário pós-miccional não são necessárias para homens com LUTS ligeiros. Importa também aconselhar os doentes sobre medidas a adoptar quanto ao estilo de vida, por exemplo, relativas à ingestão de líquidos. Os doentes com LUTS agravados ou que apresentam sintomas incómodos que não respondem ao tratamento conservador ou farmacológico devem ser referenciados para um especialista. Estratégias farmacológicas As actuais estratégias de gestão dos doentes que sofrem de LUTS incluem a espera vigilante, as terapêuticas farmacológicas, intervenções minimamente invasivas e a cirurgia propriamente dita. A administração de terapêutica farmacológica, a considerar somente perante a falência ou a inadequação do tratamento conservador, inclui os inibidores da 5-α-reductase, antagonistas dos adrenoceptores-α1 (α-bloqueadores) e os anticolinérgicos, que actuam sobre os LUTS de armazenamento. Os inibidores da 5-α-reductase demonstram eficácia no controlo dos sintomas, na diminuição do volume da próstata, bem como na redução do risco de retenção urinária aguda e de cirurgia, após 12 meses de administração. No entanto, apresentam como principais desvantagens o início lento do efeito, (3 a 6 meses), menor extensão do benefício comparativamente aos α-bloqueadores, e o facto de alterar os valores do PSA. A eficácia dos α-bloqueadores na melhoria dos LUTS tem sido consistentemente demonstrada em ensaios controlados por placebo, com extensões para além dos cinco anos. Está demonstrado que o benefício não está relacionado com a dimensão da próstata e que é significativamente maior, não só comparativamente ao placebo, mas também vs. finasterida. Além disso, o início de acção terapêutica dos α-bloqueadores é muito mais rápido do que o alcançado com os inibidores da 5-α-reductase, com efeitos registados em poucas horas, apresentando vantagem na gestão dos LUTS geradores de maior incómodo. Os α-bloqueadores são igualmente eficazes na abordagem da retenção urinária aguda, e a evidência sugere que podem também reduzir a sua incidência, além de apresentarem um excelente perfil de segurança e tolerabilidade. A longo prazo, a combinação de inibidores da 5-α-reductase e α-bloqueadores é mais eficaz do que a monoterapia, mas também é mais cara e causa mais efeitos secundários. Por sua vez, os anticolinérgicos devem ser oferecidos somente em combinação com um α-bloqueador e em doentes com LUTS de armazenamento sugestivos de bexiga hiperactiva que não tenham um volume do resíduo urinário pósmiccional significativamente elevado. Intervenções cirúrgicas A cirurgia deve somente ser oferecida a homens com sintomatologia grave ou geradora de incómodo significativo. A abordagem cirúrgica padronizada para aliviar os sintomas de esvaziamento inclui a ressecção transuretral da próstata (RTUP), a electrovaporização transuretral da próstata (VTUP) ou a enucleação da próstata com laser de hólmio. A incisão transuretral da próstata é uma alternativa para os homens com uma próstata pequena, ao passo que a prostatectomia aberta constitui uma alternativa recomendada para os homens com próstatas de maiores dimensões. Com base na evidência disponível, as intervenções minimamente invasivas têm demonstrado uma eficácia equivalente. A cirurgia dos doentes com sintomas de armazenamento inclui a instilação de toxina botulínica, o implante de estimulação do nervo sacro, cistoplastia e, raramente, desvio urinário e implante de um esfíncter artificial para controlar a incontinência urinária de esforço. 04 : Inovação em Urologia

5 Fármacos para o envelhecimento masculino : Prof. Doutor François Desgrandchamps Especialista do Departamento de Urologia, Hôpital Saint-Louis, França Por definição, o envelhecimento assume- -se como a perda progressiva de funções, acompanhada por um decréscimo da fertilidade e pelo aumento da mortalidade e das incapacidades. Os dados actualmente disponíveis indicam que, entre a população mundial, as pessoas com mais de 60 anos duplicaram no século passado. E, durante os primeiros 100 anos deste milénio, é de esperar que o número de idosos venha a ser duas a três vezes superior. Neste contexto, importa sublinhar que, no caso concreto dos homens, a hiperplasia benigna da próstata (HBP) constitui uma das situações mais comuns em Urologia. Trata-se, na verdade, de um problema bastante complexo, em que a idade determina vários aspectos (mudança nos parâmetros farmacocinéticos; polimedicação; comorbilidades). Por outras palavras: será que estes factores maioritariamente característicos dos homens de idade mais avançada afectam a eficácia dos fármacos (ou aumentam, até, o risco de efeitos secundários)? Em relação à vertente farmacocinética, a idade é, por si só, um factor passível de aumentar a biodisponibilidade, modificar o volume de distribuição, diminuir o metabolismo hepático e reduzir a depuração renal dos medicamentos. Quanto à polimedicação, não podemos ignorar determinadas evidências: sabe-se, por exemplo, que os idosos recorrem, em média (e numa base regular), a 2-5 fármacos de prescrição. Dado que a polimedicação se caracteriza como a utilização de cinco ou mais medicamentos, é de admitir que este fenómeno atinja entre 20 a 40% dos doentes com idade superior a 60 anos. Convém, portanto, levar em linha de conta que o tratamento aplicado à hiperplasia benigna da próstata não apresente qualquer tipo de interacção prejudicial. Trata-se de um dado bastante importante e que se traduz, de resto, numa maior adesão terapêutica. Já no campo das comorbilidades, a essência do problema reside na elevada prevalência de doenças e complicações associadas ao próprio avanço da idade (hipertensão, diabetes, disfunção endócrina e, entre outras, alterações neurológicas). Todas estas condições têm, assim, uma influência determinante na abordagem ao doente com hiperplasia benigna da próstata. Actualmente, sabe-se que a hipotensão ortostática, por exemplo, atinge 55% dos homens com mais de 75 anos, estando associada ao risco de quedas (1/3 de idosos com idade superior a 65 anos cai, pelo menos, uma vez por ano). Estas ocorrências tanto podem dever-se à própria idade, como aos efeitos de determinados tratamentos. : Os antagonistas dos receptores α1-adrenégicos (nos quais se inserem a silodosina) apresentam propriedades positivas daí que devam ser seriamente considerados pelos especialistas. Relativamente à associação entre a hiperplasia benigna da próstata e a doença de Parkinson, têm sido relatados achados urodinâmicos em doentes com sintomas do tracto urinário inferior nos quais se incluem hiper-reflexia e arreflexia/ /hiporreflexia. Nos pacientes com doença de Parkinson, os fármacos com efeitos anticolinérgicos, em particular, devem ser evitados. A síndrome metabólica é outras das complicações mais prevalentes em idades avançadas. Embora esta patologia não esteja ainda totalmente esclarecida, sabe-se, hoje, que as concentrações de gordura na região abdominal (a característica mais visível da síndrome) induzem insulinorresistência. Além disso, está também relacionada com outros riscos cardiovasculares, não podendo ser dissociada dos níveis de hormonas sexuais. De forma simplificada, podemos afirmar que a obesidade central (e, consequentemente, a insulinorresistência) afecta os níveis normais de IGF-1 e de estradiol, resultando, assim, num crescimento prostático (i.e., hiperplasia benigna da próstata). Um estudo publicado em França, há dois anos, demonstrou a correlação entre a síndrome metabólica e os sintomas do tracto urinário inferior, na população geral. Comprovou-se, de facto, a existência de um maior risco no tratamento da hiperplasia benigna da próstata em doentes com síndrome metabólica. De acordo com os resultados do estudo, a incidência da síndrome metabólica tende a aumentar nos doentes com pontuações mais elevados do IPSS (International Prostate Symptom Score). Com um IPSS de 20-35, por exemplo, a percentagem de doentes com síndrome metabólica ultrapassava largamente os 60%. Neste contexto, a existência da síndrome metabólica, conjuntamente com as doenças urológicas, tem implicações terapêuticas: por um lado, o paciente deve ser incentivado a praticar actividade física, sem nunca ceder ao sedentarismo (o que, aliás, se assume como um importantíssimo factor de risco); e, por outro lado, os antagonistas dos receptores α1-adrenégicos (nos quais se inserem a silodosina) apresentam propriedades positivas daí que devam ser seriamente considerados pelos especialistas. Em termos do metabolismo lipídico, por exemplo, agentes como a silodosina desempenham uma acção bastante específica, resultando na redução significativa do colesterol total, do colesterol LDL e da Apo B. Os efeitos dos antagonistas dos receptores α1-adrenégicos no metabolismo intermediário traduzem-se ainda na diminuição da síntese de lipoproteínas de muito baixa densidade (VLDL, na sigla original). Desta forma, é possível obter uma redução dos níveis de triglicerídeos, através de um processo complexo que leva também ao aumento das lipoproteínas de alta densidade (ou seja, das HDL). Assim, e em jeito de conclusão, podemos admitir que a idade avançada, por si só, não é um critério para a escolha de qualquer fármaco. Essa escolha deverá, aliás, basear-se nas comorbilidades associadas ou seja, existência de complicações como hipertensão, hipotensão ortostática, doença de Parkinson, síndrome metabólica e, entre outras, disfunção eréctil. A silodosina é diferente: um racional : 05

6 Perfil farmacológico da silodosina No tratamento dos sintomas do tracto urinário inferior (LUTS) sugestivos de hiperplasia benigna da próstata (HBP), os antagonistas selectivos dos adrenoceptores-α1a, como a tansulosina, demonstraram uma eficácia similar e uma melhor tolerabilidade do que a maioria dos α-bloqueadores sem selectividade para qualquer subtipo de adrenoceptores. A silodosina é um novo antagonista dos adrenoceptores-α1 para o tratamento dos LUTS sugestivos de HBP que apresenta uma selectividade sem precedentes para os receptores adrenérgicos-α1a, em relação a ambos os receptores adrenérgicosα1b e α1d, com uma selectividade superior a todos os α-bloqueadores actualmente disponíveis. Esta elevada selectividade da silodosina tem sido demonstrada in vitro com subtipos de adrenoceptores clonados, bem como numa vasta gama de tecidos isolados, incluindo a próstata, tanto de humanos como de outros mamíferos. Traduz-se numa urosselectividade funcional in vivo em várias espécies animais, com eficácia contra a disfunção miccional, combinada com um baixo grau de efeitos cardiovasculares. Estas propriedades fazem da silodosina um novo agente clinicamente promissor. Estudos de selectividade : Prof. Doutor Martin C. Michel Departamento de Farmacologia e Farmacoterapia. Departamento de Urologia do Academic Medical Centre da Universidade de Amesterdão, Holanda Vários estudos de selectividade para os adrenoceptores-α1 utilizando subtipos humanos clonados, de que são exemplo os trabalhos de K. Shibata e colegas, em 1995, e de S. Tatemitchi e colegas, em 2006, mostraram claramente que a silodosina exibe uma mais elevada selectividade para os adrenoceptores-α1a sobre os subtipos α1b (> 100 vezes) e α1d (cerca de 50 vezes) comparativamente à prazosina e à tansulosina. Se tansulosina apresentava já uma selectividade moderada para adrenoceptores-α1a, a silodosina é o primeiro agente que garante uma actuação quase exclusiva sobre os adrenoceptores-α1a. Vários estudos de ligação tecidual dos quais são exemplo os trabalhos de S. Yamada e colegas, em 1998 e 2001, e de M. Yoshida, em 2007 aos mais diversos tecidos de mamíferos, incluindo a próstata humana, confirmam a elevada selectividade da silodosina para os adrenoceptores-α1a. Da mesma forma, a injecção endovenosa de silodosina tritiada em ratos demonstrou que o fármaco garante uma ligação específica de longa duração a tecidos com elevado teor de receptores α1a, nomeadamente, à glândula submandibular, vasos deferentes e próstata. Por outro lado, a ligação da silodosina a tecidos com α1b e α1d respectivamente, ao baço e à aorta foi muito inferior à ligação registada, quer com a prazosina, quer com a tansulosina, confirmando bioquimicamente a sua elevada selectividade α1a in vivo. : A silodosina é um novo antagonista dos adrenoceptores-α1 para o tratamento dos LUTS sugestivos de HBP que apresenta uma selectividade sem precedentes para os receptores adrenérgicos-α1a. Noutros estudos em modelos roedores com HBP induzida, a silodosina revelou-se muito eficaz na melhoria da pressão do fluxo urinário e da sintomatologia relacionada. Curiosamente, a silodosina actua não só ao nível do músculo liso da próstata, mas também ao nível dos nervos aferentes da bexiga, visando especificamente a hiperactividade vesical e os sintomas de armazenamento. Foram desenhados estudos adicionais para testar a urosselectividade funcional da silodosina in vivo. Em ratos anestesiados, os efeitos da silodosina e de outros α-bloqueadores foram comparados no que diz respeito à capacidade de inibição da pressão intra-uretral e na redução da pressão arterial induzida através da administração de fenilefrina. Uma vez mais, a silodosina demonstrou que a sua urosselectividade funcional excede a de outros α-bloqueadores, nomeadamente, da tansulosina. : A silodosina é um novo α-bloqueador para o tratamento de LUTS e HBP com uma selectividade sem precedentes para os adrenoceptores-α1a, demonstrada in vitro, em estudos de ligação tecidual e estudos funcionais. Noutro estudo em cães descerebrados, a silodosina mostrou não afectar a pressão arterial nem a frequência cardíaca, a não ser que fossem administradas doses supraterapêuticas. Nestes modelos in vivo, a urosselectividade funcional da silodosina foi menor que o esperado, com base na sua elevada selectividade para adrenoceptores-α1a, mas, no entanto, superou largamente a urosselectividade funcional alcançada com os diversos fármacos com os quais foi comparada, incluindo a tansulosina. Em conclusão, a silodosina é um novo α- -bloqueador para o tratamento de LUTS e HBP com uma selectividade sem precedentes para os adrenoceptores-α1a, demonstrada in vitro, em estudos de ligação tecidual e estudos funcionais. Tal traduz-se numa maior urosselectividade funcional in vivo, em ratos e cães, com menos efeitos cardiovasculares em doses eficazes do ponto de vista urológico. A silodosina demonstrou elevada eficácia em diferentes modelos animais com LUTS e HBP aparentemente, actuando não só ao nível da próstata, mas também dos nervos aferentes. Além disso, a silodosina parece ser retida por mais tempo na próstata do que em muitos outros tecidos ou no plasma e esta retenção pode também contribuir para uma melhor urosselectividade funcional. Todos estes dados pré-clínicos mostram que a tolerabilidade da silodosina é superior, o que poderá contribuir para minimizar os efeitos cardiovasculares nos doentes. Produção JAS Farma para Jaba Recordati (Novembro 2010) : Inovação em Urologia

7 As razões da importância da silodosina: selectividade, eficácia sustentada e segurança : Prof. Doutor Francisco Cruz Especialista do Serviço de Urologia do Hospital de S. João, Porto. Docente da Faculdade de Medicina da Universidade do Porto Por que razão é a silodosina útil? Este composto é o primeiro com alta selectividade para os receptores α1-adrenégicos. Eventualmente por isso, apresenta uma eficácia notável para duas das complicações mais frequentes relacionadas com a hiperplasia benigna da próstata (HBP). A primeira é a obstrução da bexiga. Num estudo que envolveu doentes com obstrução, esta complicação, medida por testes urodinâmicos, resolveu-se a partir da quarta semana de tratamento. Outra das complicações mais comuns em Urologia prende-se com a designada hiperactividade detrusora. Um estudo realizado na Alemanha demonstrou que 50% dos doentes com HBP apresentavam, de facto, hiperactividade detrusora cuja sintomatologia é conhecida e, por norma, causa grande inconveniência aos doentes afectados. No ensaio «Efficacy of silodosin for relieving benign prostatic obstruction: prospective pressure flow study», que envolveu 57 doentes (33 dos quais sem obstrução da bexiga o que representa 58%; e os restantes 24 com obstrução o que equivale a 42%), constatou-se, assim, que a silodosina curou ou melhorou maioria dos pacientes. Dada a limitação do estudo anterior (mas que, mesmo assim, revelou resultados interessantes), tornou-se pertinente prosseguir com outros ensaios de maior dimensão. Neste sentido, foram realizados dois estudos (envolvendo doentes dos EUA e da Europa) de fase III, induzidos em dupla ocultação e controlados por placebo, que consistiram na avaliação da eficácia e da segurança da silodosina (na dose de 8 mg o.d.) versus placebo. Avançou- -se ainda com um ensaio, em dupla ocultação, que procurou determinar a eficácia da silodosina (8 mg/toma única diária), por comparação com placebo e com tansulosina (0,4 mg). Finalmente, foi realizado um estudo de acompanhamento por 48 semanas, cujo objectivo foi comprovar a segurança da silodosina a longo prazo e a persistência do seu efeito ao longo do tempo. Estes trabalhos revelaram, em primeiro lugar, a rapidez de actuação da silodosina. Em ambos os estudos controlados por placebo, a eficácia do fármaco foi evidente nos 3-4 dias seguintes após a primeira administração terapêutica. Os dados são, no entanto, mais impressionantes, uma vez que se comprovou a acção do fármaco entre as 2-6 horas logo após a toma da primeira dose por medição do Qmax. Assim, verificou-se que a silodosina foi significativamente superior ao placebo, de forma consistente, em termos de diminuição do IPSS total (International Prostate Symptom Score). Na dosagem de 8 mg, a silodosina demonstrou ainda a sua não inferioridade, quando comparada com a tansulosina. É de sublinhar, no entanto, que a silodosina conseguiu ser comprovadamente mais eficaz do que a tansulosina na melhoria simultânea de alguns dos sintomas do tracto urinário inferior nos quais se incluem a sensação de esvaziamento incompleto, a frequência e a noctúria (ou seja, perturbações que, na generalidade dos casos, são reconhecidas como as mais incómodas pelos doentes). De acordo com um outro estudo publicado este ano, a silodosina é a opção terapêutica adequada para os casos em que o recurso à tansulosina ou ao naftopidil se revela ineficaz. Na prática, a mudança terapêutica traduz-se em melhorias adicionais (a nível da micção e dos sintomas de armazenamento, por exemplo). Deve reconhecer-se ainda que, além da eficácia, a segurança dum fármaco dirigido para a HBP é um aspecto que não pode ser menosprezado. Os estudos demonstram que, mesmo nos pacientes idosos polimedicados (e que padecem de problemas como a hipertensão), a silodosina apresenta um óptimo perfil de segurança. É de salientar a ausência de efeitos laterais do foro cardiovascular, nomeadamente, a sensação de vertigem ou a hipotensão ortostática. Em relação aos efeitos secundários mais comuns, sublinham-se alterações da ejaculação, congestão nasal e diarreia. À excepção do primeiro anteriormente referido que regista, de facto, valores mais elevados, por comparação com placebo, todos os restantes efeitos apresentaram valores similares. É de evidenciar, contudo, que apenas 3,9% dos doentes incluídos nos ensaios descontinuaram a administração da silodosina. Significa isto que, muito provavelmente, alguns doentes não terão feito uma clara distinção entre a ejaculação retrógrada, a redução da quantidade de esperma e da própria força ejaculatória (factores, aliás, bastante comuns nos homens de idade mais avançada, e ainda mais nos portadores de HBP, mesmo sem tratamento farmacológico). Analisados os dados relativos à descontinuação do tratamento, não há registos de doentes que tenham abandonado a silodosina devido a doença cardiovascular ou a problemas como a hipotensão ortostática o que, mais uma vez, atesta a segurança conferida por este fármaco. Em resumo, podemos constatar que a utilidade da silodosina é explicada, desde logo, pelo facto de ser o primeiro antagonista dos receptores α1-adrenégicos altamente selectivo na prática clínica. Além disso, assegura a rápida melhoria dos sintomas do tracto urinário inferior (nos primeiros 3-4 dias de tratamento) e da taxa máxima do fluxo urinário (num período de 2-6 horas). A não inferioridade da eficácia comparativamente com a tansulosina, a alta efectividade em sintomas que causam bastante desconforto e o excelente perfil de segurança (minimização dos efeitos secundários a nível cardiovascular) fazem com que a silodosina seja, de facto, um fármaco de eleição. A silodosina é diferente: um racional : 07

8 Silodosina 1. NOME DO MEDICAMENTO Urorec 4 e 8 mg cápsulas 2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA Cada cápsula contém 4 e 8 mg de silodosina. 3. FORMA FARMACÊUTICA Cápsula de gelatina dura, opaca, branca, tamanho Indicações terapêuticas Tratamento dos sinais e sintomas da hiperplasia benigna da próstata (HBP). 5. Posologia e modo de administração A dose recomendada é uma cápsula de Urorec 8 mg por dia. Não são necessários ajustes posológicos em pessoas idosas, doentes com disfunção hepática ligeira a moderada e doentes com disfunção renal ligeira. Recomenda-se uma dose inicial de 4 mg uma vez por dia, em doentes com disfunção renal moderada (CL CR 30 a <50 ml/min), que pode ser aumentada para 8 mg uma vez por dia, após uma semana de tratamento, dependendo da resposta de cada doente em particular. Não há indicação relevante de utilização de Urorec em crianças e adolescentes. Modo de administração A cápsula deve ser sempre tomada com alimentos, de preferência à mesma hora todos os dias, não deve ser aberta nem mastigada mas engolida inteira, de preferência com um copo com água. 6. Contra indicações Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer um dos excipientes. 7. Advertências e precauções especiais de utilização Síndrome de Íris Flácida Intra-operatória A IFIS pode causar um aumento das complicações relacionadas com o procedimento durante a cirurgia às cataratas. O início da terapêutia com Urorec não é recomendado em doentes para os quais está programada esta operação. Recomenda-se a interrupção do tratamento com um bloqueador α1 1 a 2 semanas antes da cirurgia. Efeitos ortostáticos Em alguns doentes em particular, pode ocorrer uma diminuição da tensão arterial, conduzindo a casos raros de síncope. Aos primeiros sinais de hipotensão ortostática, o doente deve sentar-se ou deitar-se até os sintomas terem desaparecido. O tratamento com Urorec não é recomendado em doentes com hipotensão ortostática. Carcinoma da próstata Como a HBP e o carcinoma da próstata podem apresentar os mesmos sintomas e coexistir, os doentes que se suspeita terem uma HBP devem ser examinados antes do início da terapêutica com Urorec para excluir a presença de carcinoma da próstata. O tratamento com Urorec causa uma diminuição da quantidade de sémen libertada durante o orgasmo que pode afectar temporariamente a fertilidade masculina, o qual desaparece após a interrupção de Urorec. Não é recomendada a utilização em doentes com disfunção hepática e renal graves. 8. Interacções medicamentosas e outras formas de interacção Não é recomendada a utilização concomitante com outros antagonistas dos receptores α adrenégicos, inibidores potentes da CYP3A4 (tais como cetoconazol, itraconazol ou ritonavir). Monitorizar os doentes a tomar inibidores da fosfodiesterase tipo 5 (PDE-5), tais como sildenafil ou tadalafil concomitantemente com Urorec, para detecção de possíveis reacções adversas. Tomar precauções e monitorizar os doentes que iniciam a utilização concomitante com anti hipertensores, para detecção de possíveis reacções adversas. Não são necessários ajustes posológicos na administração concomitante de digoxina com silodosina. 9. Efeitos indesejáveis Muito frequentes - alterações na ejaculação, tais como, ejaculação retrógrada e anejaculação (reversível mas pode afectar temporariamente a fertilidade masculina). Frequentes - tonturas, hipotensão ortostática, congestão nasal, diarreia. Pouco frequentes - diminuição da libido, náuseas, boca seca, disfunção eréctil. Desconhecidas - síncope, Síndrome de Íris Flácida Intra operatória. 10. Data da revisão do texto de RCM: Junho Para mais informações deverá contactar o titular da autorização de introdução no mercado. Referências Bibliográficas: 1) Tomonori Yamanishi et al.oajurology 2009; 1: 1-7 2) Satoshi Tatemichi et al. Yakugaju Zasshi 2006;126: ) Kazuki Kawabe et al. BJU Int. 2006; 98: Ref.: 153/2010