INSUFICIÊNCIA RENAL SECUNDÁRIA A ERLIQUIOSE CANINA: REVISÃO DE LITERATURA

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1 UNIVERSIDADE FEDERAL RURAL DO SEMI-ÁRIDO PRÓ-REITORIA DE PESQUISA E PÓS-GRADUAÇÃO CURSO DE ESPECIALIZAÇÃO EM CLÍNICA MÉDICA DE PEQUENOS ANIMAIS MARIA VILMA ROCHA ANDRADE CRUZ INSUFICIÊNCIA RENAL SECUNDÁRIA A ERLIQUIOSE CANINA: REVISÃO DE LITERATURA RECIFE-PE 2009

2 MARIA VILMA ROCHA ANDRADE CRUZ INSUFICIÊNCIA RENAL SECUNDÁRIA A ERLIQUIOSE CANINA: REVISÃO DE LITERATURA Monografia apresentada a Universidade Federal Rural do Semi-Árido UFERSA, como requisito parcial para a obtenção do título de Especialista em Clínica Médica de Pequenos animais. Orientador: Prof. Dr José Haldson Coelho Tabosa. RECIFE-PE 2009

3 MARIA VILMA ROCHA ANDRADE CRUZ INSUFICIÊNCIA RENAL SECUNDÁRIA A ERLIQUIOSE CANINA: REVISÃO DE LITERATURA Monografia apresentada a Universidade Federal Rural do Semi-Árido UFERSA, como requisito parcial para a obtenção do título de Especialista em Clínica Médica de Pequenos animais. Orientador: Prof. Dr José Haldson Coelho Tabosa. APROVADA EM: / / BANCA EXAMINADORA Profº. Dr. José Haldson Coelho Tabosa Presidente Primeiro Membro Segundo Membro RECIFE-PE 2009

4 AGRADECIMENTOS A Jesus Cristo, Filho de Javé Deus Pai, presença constante a cada instante da minha vida. A Augusto César, meu querido esposo, por todos os momentos de apoio, estímulo e por acreditar em mim. Ao Professor Haldson Tabosa, pelos ensinamentos, acolhimento, delicadeza e imensurável ajuda em todos os momentos.

5 RESUMO A erliquiose é uma hemoparasitose que acomete cães de todas as raças e idades sendo endêmica em várias regiões do Brasil. Doença causada por bactérias de várias espécies do gênero Ehrlichia, encontra-se associada ao carrapato Rhipicephalus sanguineus, seu vetor biológico; infecta células mononucleares e sua gravidade varia dependendo dos fatores do microrganismo e do hospedeiro. Apresenta três fases clínicas_ aguda, subclínica e crônica dificultando sobremaneira o diagnóstico, obtido com base na sintomatologia e exames laboratoriais. Nos últimos anos ocorreram modificações no quadro clinico com a gravidade dos sinais variando em função de reações imunomediadas que diferem consideravelmente entre as raças caninas. Complicações secundárias em diversos sistemas são induzidas pela resposta aos estímulos dos imunocomplexos formados na doença; entre eles o sistema renal, caracterizando uma síndrome clínica progressiva resultando na perda de sua função. Este trabalho objetiva abordar, de forma sucinta, aspectos referentes aos fundamentos teóricos que embasam os mecanismos patogênicos das nefropatias secundárias a erliquiose para a compreensão e a possibilidade de prevenção ou controle precoce das complicações da doença. Considerando o exposto, entendeu-se que as lesões renais não podem ser corrigidas, mas as conseqüências clínicas e bioquímicas do funcionamento renal reduzido podem ser minimizadas pela terapêutica sintomática e auxiliar. Quando ocorrer suspeita de alteração da fisiologia renal, estudos a intervalos regulares pré-determinados devem ser realizados, a fim de identificar possíveis tendências de progressão dos fenômenos. Palavras-chave: erliquiose canina, imunocomplexos, nefropatia, doença infecciosa

6 ABSTRACT The hemoparasitosis ehrlichiosis is one that affects dogs of all breeds and ages to be endemic in several regions of Brazil. Disease caused by bacteria of several species of the genus Ehrlichia, is linked to the tick Rhipicephalus sanguineus, its biological vector; infects mononuclear cells and its severity varies depending on factors of the microorganism and host. Displays three clinic phases, and subclinical disease - difficult greatly diagnosis, obtained based on the symptoms and tests in laboratory. In recent years changes occurred in the clinical picture with the severity of signs ranging from an immune function that differ considerably among the canine breeds. Secondary complications in several systems are induced by response to stimulation of the immune complexes formed in the disease, including renal system, featuring a clinical syndrome resulting in progressive loss of its function. This study aims to address, briefly, the aspects related to the theoretical foundations that underlie the pathogenic mechanisms of kidney disease secondary to ehrlichiosis in understanding and possibility of prevention or early control of disease complications. Considering the above, it is understood that the renal lesions can not be corrected, but the clinical and biochemical consequences of reduced renal function can be minimized by symptomatic therapy and help. When there is suspicion of change in renal physiology studies at regular intervals pre-determined shall be performed to identify possible trends of progression of phenomena. Key words: canine ehrlichiosis, immune complexes, nephropathy, infecciosis disease

7 SUMÁRIO 1 INTRODUÇÃO FUNDAMENTAÇÃO TEÓRICA HISTÓRIA ETIOLOGIA Taxonomia Ciclo de desenvolvimento Estrutura e composição química EPIDEMIOLOGIA PATOGENIA SINAIS CLÍNICOS DIAGNÓSTICO Diagnóstico Diferencial Achados Anatomopatológicos TRATAMENTO PROFILAXIA INSUFICIÊNCIA RENAL Mecanismos de injúria renal Anatomia glomerular Fisiopatologia Diagnóstico Evolução do quadro clínico Tratamento CONSIDERAÇÕES FINAIS REFERÊNCIAS... 29

8 8 1 INTRODUÇÃO A erliquiose é uma hemoparasitose de característica endêmica em várias regiões do Brasil (MACEDO E LEAL, 2005). Doença infecto-contagiosa que tem como agente etiológico bactérias de várias espécies do gênero Ehrlichia, família das Rickettsiaceae, ordem das Rickettsiales (BREITSCHWERDT, 1997; BROOKS et al., 1998) acometendo cães de todas as raças e idades e associada a um carrapato de grande distribuição geográfica, o Rhipicephalus sanguineus, vetor biológico da bactéria que a transmite através da saliva no ato do repasto sangüíneo no animal (BREITSCHWERDT, 1997). É uma doença clássica de células mononucleares (GREENE, 2001) caracterizada por modificações hematológicas acentuadas (NELSON E COUTO, 2001) e agravada por infecções intercorrentes por Babesia, Haemobartonella, E. platys, Hepatozoon canis, (BARR, 2002). A doença clínica pode ocorrer em qualquer cão, mas sua gravidade varia dependendo dos fatores do microrganismo e do hospedeiro. A virulência varia com as diferentes cepas de campo da E. canis (COUTO, 2003). Constatou-se por meio de vários experimentos três fases clínicas da doença aguda, subclínica e crônica dificultando sobremaneira o diagnóstico; este, obtido com base na sintomatologia e aliado a exames laboratoriais (THOMAS et al., 1989; HOSKINS, 1991; CORRÊA E CORRÊA, 1992; BREITSCHWEDT, 1997; NELSON E COUTO, 2001; GREENE, 2001; BARR, 2002). Observam-se modificações em relação ao quadro clínico da erliquiose nos últimos anos com a gravidade dos sinais variando em função de reações imunomediadas que diferem consideravelmente entre as raças caninas (ALMOSNY, 2002). Têm sido descritas complicações secundárias em diversos sistemas relativos aos imunocomplexos induzidos pela permanência crônica da E. canis no sistema linforreticular como poliartrite, problemas reprodutivos, distúrbios nervosos e cardíacos e insuficiência renal (HOSKINS, 1991); estes podem ser de baixa intensidade ou graves, de acordo com a susceptibilidade do animal (BREITSCHWEDT, 1997). Quando o sistema renal é acometido caracteriza-se uma síndrome clínica progressiva decorrente da perda lenta e irreversível da capacidade metabólica, endócrina e excretora do rim resultando na retenção de solutos nitrogenados e alterações no equilíbrio hidroeletrolítico

9 9 e ácido básico por substituição de néfrons funcionais em tecido cicatricial não funcional e infiltrados inflamatórios secundários aos danos adquiridos que lesam os glomérulos, túbulos, tecido intersticial e os vasos sanguíneos como resposta aos estímulos dos imunocomplexos formados na doença (BREITSCHWEDT, 1997; POLZIN et al, 1997). A insuficiência renal (IR) ocorre de forma aguda ou crônica quando a filtração glomerular é reduzida a 75% ou mais. A prevalência em cães varia entre 0,5 a 1%, o que torna a IR uma doença relativamente comum associada a erliquiose (POLZIN et al, 1997). Este trabalho de revisão tem por objetivo abordar, de forma sucinta, aspectos referentes aos fundamentos teóricos que embasam os mecanismos patogênicos das nefropatias secundárias a erliquiose para a compreensão e a possibilidade de prevenção ou controle precoce das complicações da doença.

10 10 2 FUNDAMENTAÇÃO TEÓRICA 2.1 HISTÓRIA A erliquiose canina foi descrita a primeira vez entre os anos de 1935 e 1938 na Argélia e países vizinhos por Donatien e Lestoquard (SPIECKERMANN, 1988; CORRÊA E CORRÊA, 1992; WEN et al., 1997; ALMOSNY, 2002) que observaram cães infestados por carrapatos com bactérias intracitoplasmáticas nas células mononucleares circulantes semelhantes a uma rickettsia e a denominaram de Rickettsia canis. Mais tarde, Moshkovski (1945) renomeou a bactéria como Ehrlichia canis em homenagem a Paul Ehrlich (ALMOSNY, 2002). As descrições subseqüentes foram feitas principalmente em diversos territórios tropicais e subtropicais (CORRÊA E CORRÊA, 1992). A doença alcançou destaque a partir de 1960 durante a guerra do Vietnã, quando uma grande proporção de cães militares contraiu a infecção e a disseminou através de treinamento pós-guerra. A partir de então foi dada maior importância a rickettsia Ehrlichia canis como agente etiológico da Erliquiose canina (BUHLES et al., 1974; ALMOSNY, 2002; COUTO, 2003). Segundo Corrêa e Corrêa, (1992), a doença foi relatada pela primeira vez no Brasil por Costa et al. (1973) em Belo Horizonte, Minas Gerais. Nos anos seguintes, entre 1976 e 1988, foram descritos alguns casos isolados por outros pesquisadores no Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, Santa Maria, Rio Grande do Sul e Curitiba, Paraná. Atualmente a infecção vem sendo descrita em todo o território brasileiro. 2.2 ETIOLOGIA A Erliquiose tem como agente etiológico bactérias de várias espécies do gênero Ehrlichia; são bactérias Gram-negativas, cocobacilares a elipsoidais, ocorrendo isoladas ou em colônias, intracitoplasmáticas obrigatórias de leucócitos, agrupadas taxonomicamente com a família das Rickettsiaceae, ordem das Rickettsiales (THOMAS et al., 1989; HOSKINS, 1991; CORRÊA E CORRÊA, 1992; BREITSCHWERDT, 1997; BROOKS et al., 1998; ALMOSNY, 2002).

11 11 Beer (1998) já descreve as rickettsias como microrganismos muito pequenos, parasitas de artrópodes, tendo cada espécie seu hospedeiro específico; descobertas por Ricketts em 1907 na epidemia da Febre Maculosa das Montanhas Rochosas, EUA, o grupo das rickettsias não se comporta uniformemente no que diz respeito às suas propriedades biológicas. É comum a todas elas a morfologia característica, suas propriedades tintoriais e pleomorfismo mais ou menos marcado. Multiplicam por divisão binária e transversal, formam pequenos esporos, são aflagelados e imóveis Taxonomia O gênero Ehrlichia é atualmente classificado como um membro da classe Ehrlichiae, da família Rickettsiaceae, da ordem Rickettsiales. Inicialmente, eram reconhecidas no gênero sete espécies: E. canis, E. chaffeensis, E. equi, E. phagocytophila, E. risticii, E. ewingii e E. sennetsu. Posteriormente foram identificadas outras Ehrlichias: E. platys, E. bovis, E. ovina e E. ondirii. A nomenclatura foi baseada nos nomes das espécies animais em que causavam doenças ou por sua distribuição geográfica, obedecendo às formas das regras propostas pelo International Code of Nomenclature of Bacteria. Sua classificação taxonômica foi definida de acordo com as células parasitadas, suas características morfológicas, epidemiologia e características clínicas. Com os avanços das técnicas de biologia molecular surgiram informações filogenéticas que resultaram em modificações adicionais na organização dos grupos bacterianos (BROOKS et al. 1998). Posteriormente, Dumler et al. (2001), utilizando a comparação da seqüência de nucleotídeos do RNA ribossomal 16S e uma variedade de fontes biológicas, revelaram a existência de relações evolutivas entre as espécies de Ehrlichias demonstrando o conflito existente com o esquema de genogrupos; em vista disso, reorganizaram o gênero Ehrlichia e determinaram alterações em sua taxonomia publicando a nova classificação no International Journal of Systematic Evolutionary Microbiology, vol. 51, páginas , 2001, obtendo reconhecimento pelo International Committee of Systematic Bacteriology. A taxonomia do gênero Ehrlichia vem sofrendo alterações provisórias com os métodos de filogenia molecular ao longo dos anos por meio de emendas no Bergey s Manual of Systematic Bacteriology desde que o gênero foi classificado por Moshkosvski em 1945 (ALMOSNY, 2002).

12 Ciclo de desenvolvimento Todas as espécies de Ehrlichias possuem um ciclo reprodutivo relativamente comum apresentando os mesmo estágios de desenvolvimento nos cães e nos carrapatos (BROOKS et al., 1998; LEWIS Jr. et al., 1977). Lewis Jr. et al. (1977) confirmaram ainda o ciclo da E. canis em carrapatos que se alimentaram em cães infectados durante as primeiras semanas da infecção aguda sugerindo ser assim o início ou a manutenção do ciclo quando o microrganismo se multiplica nos hemócitos e nas células das glândulas salivares indo por fim infectar o epitélio do intestino médio e novamente através da saliva infectar os cães. Estudando diversos autores que determinaram o ciclo biológico da E. canis em cães, Moreira (2001) e Almosny (2002), resumiram-no em seus trabalhos: os corpúsculos elementares, formas individuais da Ehrlichia sp., geralmente com aspecto pleomórfico e medindo entre 0,2 a 1,5 µm de diâmetro penetram nos leucócitos por fagocitose ficando no interior do citoplasma em vacúolos derivados da membrana superficial da célula hospedeira. Os corpúsculos elementares aumentam de tamanho e dividem-se repetidamente por divisão binária formando estruturas compactadas pleomórficas mensuradas entre 0,4 a 5 µm de diâmetro denominadas de corpúsculos iniciais que são inclusões imaturas. Posteriormente, todo o vacúolo fica preenchido por corpúsculos elementares que crescem e se replicam adicionalmente formando uma inclusão madura em forma de mórula podendo medir de 2,5 a 6 µm de diâmetro. Cada leucócito infectado pode conter uma ou mais mórulas e cada uma das mórulas conterem vários corpúsculos. Os corpúsculos elementares recém-formados podem ser liberados da célula hospedeira por exocitose ou lise infectando novas células dando continuidade ao ciclo infeccioso. O ciclo de desenvolvimento tem duração média de 15 dias Estrutura e composição química Possuem paredes celulares constituídas de peptidoglicanos que contém ácido murâmico e ácido diaminopimético, similares, portanto, as paredes celulares das grandes bactérias Gram-negativas. Contêm tanto RNA quanto DNA e várias enzimas relacionadas com o metabolismo. Oxidam metabólitos intermediários, como os ácidos pirúvico, succínico e glutâmico (BROOKS et al., 1998), utilizando aminoácidos como fonte de energia (ALMOSNY, 2002).

13 13 Dumler et al. (2001), cita as proteínas de superfície da espécie E. canis descritas por Ristic e Huxsoll em 1984 como similares às outras espécies de Ehrlichia, por apresentarem a mesma seqüência de aminoácidos. A maior proteína antigênica expressa em sua membrana é uma molécula que varia entre 28 e 32 KDa. A seqüência para o gen 16S rrna, que determina as características de seu fenótipo, encontra-se depositada no GenBank sob o código de acesso nº. M EPIDEMIOLOGIA A erliquiose tem sido relatada na maioria das regiões tropicais e subtropicais em todo o mundo; caracteriza-se como uma doença crônica e insidiosa prevalente o ano inteiro, por se encontrar relacionada à distribuição geográfica do vetor Rhipicephalus sanguineus, o carrapato vermelho do cão, responsável por manter a bactéria E. canis no meio ambiente ao se infectar após repasto sangüíneo em cães previamente infectados na fase aguda da doença, já que o microrganismo não é transmitido por via transovariana no carrapato (LEWIS Jr. et al., 1977; BREITSCHWERDT, 1997; NELSON E COUTO, 2001; COUTO, 2003). Embora os primeiros estudos tenham sugerido a infecção de primatas por E. canis, acredita-se que o microrganismo infecte apenas os membros da família Canidae. A infecção canina ocorre quando secreções salivares do carrapato contaminam o local de fixação durante a ingestão de sangue ou por transfusões sangüíneas obtidas de cães cronicamente infectados por E. canis por até cinco anos (BREITSCHWERDT, 1997). Diversos estudos afirmam que os carrapatos representam o reservatório primário para E. canis. Lewis Jr. et al. (1977) relataram que o R. sanguineus, um carrapato heteroxeno, consegue transmitir o microrganismo em todas as três fases de desenvolvimento (larva, ninfa e adulto), com os estádios adultos mantendo a capacidade de transmitir a E. canis por pelo menos 155 dias. A sobrevivência da Ehrlichia por longos períodos pode significar que o microrganismo passe o inverno no carrapato, que ao reinfestar os cães nas estações seguintes, completariam o ciclo, mantendo a doença no ambiente devido a sua ampla distribuição, sua habilidade de sobreviver em condições adversas e sua resistência aos acaricidas. Os cães são os únicos hospedeiros de importância primária para a manutenção das populações de R. sanguineus no ambiente (LABRUNA, 2001), com isso, apresentam susceptibilidade à doença. Vários estudos descrevem diferenças na susceptibilidade à infecção por E. canis entre as raças de cães. Buhles Jr. et al. (1974) constataram em um experimento que a doença mostrou-se mais severa entre as raças Beagle e Pastor alemão. Mencionaram

14 14 que essa diferença pode afetar a duração da doença e as manifestações dos sinais clínicos, entretanto, Breitschwerdt (1997), cita que experiências clínicas mais recentes não apóiam a predileção racial específica para a gravidade da moléstia. Os animais acometidos mais frequentemente pela doença variam entre dois meses a cinco anos, sendo machos e fêmeas acometidos igualmente (BARR, 2002). No Brasil, vários estudos relatam à prevalência da erliquiose. Estudando a freqüência de infecção por hemoparasitas atendidos no Hospital da Escola de Veterinária da UFRPE, d Alencar et al. (2003), constataram um índice de 1,64% de animais positivos para Erlichia sp. Já Moreira (2001), constatou em um estudo retrospectivo em cães atendidos com suspeita de hemoparasitoses no Hospital da Escola de Veterinária da UFMG que 35,9% apresentavam infecções por Ehrlichia sp. demonstrando que a erliquiose ocorre nas diferentes regiões de Belo Horizonte, Minas Gerais. Morais et al. (2004) mencionaram um estudo relativo à prevalência da população hospitalar de cães atendidos em diversos Estados do Brasil (Paraná, Bahia, Rio de Janeiro, Santa Catarina, São Paulo, Rio Grande do Sul, Minas Gerais, Ceará, Alagoas, Pernambuco, Mato Grosso do Sul e Distrito Federal) baseados em informações recentemente publicadas e nas experiências pessoais; aproximadamente 20% dos cães atendidos apresentavam anticorpos contra E. canis e cães que residiam em área urbana periférica, conviviam com outros cães e tinham carrapatos ou sinais neurológicos mostraram maior chance de apresentar anticorpos contra E. canis. A erliquiose é reportada em seres humanos relacionada à saúde pública. Vários relatos de pacientes testados sorologicamente foram positivos para E. canis; pacientes com comprometimento do sistema imune apresentam infecções oportunistas por E. canis desenvolvendo quadros agudos da doença em decorrência da estreita associação entre o homem e a espécie canina, envolvendo importantes implicações de ordem sanitária (THOMAS et al., 1989). Alguns autores a consideram uma zoonose em vista do parecer da Organização Panamericana de Saúde que a inclui na lista de doenças de importância zoonótica (CORRÊA E CORRÊA, 1992; COUTO, 2003).

15 PATOGENIA A doença clínica pode ocorrer em qualquer cão, mas sua gravidade varia dependendo dos fatores do microrganismo e do hospedeiro. A virulência varia com as diferentes cepas de campo da E. canis (COUTO, 2003). O período de incubação é variável, podendo ocorrer entre uma e três semanas. As diferentes espécies parecem ter tropismo característico por determinados tecidos que acarreta uma doença sítio específica; assim, E. canis possui predileção por células encontradas na micro-vascularização dos pulmões, rins e meninges do cão (ALMOSNY, 2002). Através de experimentos, diversos autores relataram três fases na apresentação da doença clínica: aguda, subclínica e crônica. A fase aguda da Erliquiose dura de duas a quatro semanas e a replicação da bactéria ocorre dentro das células leucocitárias circulantes e tecidos fagocitários como fígado, baço e linfonodos causando linfadenomegalia. As células leucocitárias infectadas disseminam a infecção para outros sistemas orgânicos interagindo com as células endoteliais dos vasos desses órgãos produzindo vasculite e inflamação do tecido subendotelial e alterações da função plaquetária, induzindo a uma trombocitopenia (BREITSCHWERDT, 1997; NELSON E COUTO, 2001; ALMOSNY, 2002; COUTO, 2003). A fase subclínica corresponde à persistência do microrganismo por até um período de quatro a cinco anos em cães naturalmente infectados e refletem a permanência das alterações patogênicas provocadas pelo agente na fase aguda, associados à ausência de sinais clínicos, resultando na fase crônica da infecção por incapacidade de resposta imune efetiva (COUTO, 2003). A fase crônica é decorrente das reações imunes contra o microrganismo intracelular. Ocorre hipergamaglobulinemia pela persistência da estimulação antigênica em resposta a uma reação de hipersensibilidade produzida provavelmente por mediadores ou outras substâncias do baço, da hipoplasia da medula óssea e da infiltração perivascular de muitos sistemas orgânicos (BUHLES et al., 1974; HOSKINS, 1991; BREITSCHWERDT, 1997; NELSON E COUTO, 2001; ALMOSNY, 2002; COUTO, 2003). 2.5 SINAIS CLÍNICOS Observam-se modificações em relação ao quadro clínico da Erliquiose nos últimos anos com um abrandamento dos sintomas decorrentes da adaptação parasito-hospedeiro

16 16 (ALMOSNY, 2002). No Brasil, as manifestações mais comuns da doença parecem estar mudando desde o primeiro relato em 1973 (MORAIS et al. 2004). Barr (2002), afirma que a duração média de tempo para a apresentação dos primeiros sinais clínicos desde o inicio da infecção é geralmente maior que dois meses e os achados anamnésicos em sua maioria são de letargia, depressão, anorexia e perda de peso, sangramento espontâneo (espirro e epistaxe), desconforto respiratório, ataxia e dor ocular. Durante a fase aguda aparecem sinais clínicos inespecíficos como febre, corrimento óculo-nasal, uveíte anterior, diátese hemorrágica, poliúria, polidpsia, linfadenopatia, esplenomegalia, diarréia, edema de membros ou de escroto, vômito (ALMOSNY, 2002); hiperestesia, contrações musculares e deficiências dos nervos cranianos podem ocorrer como resultado da inflamação nas meninges (BREITSCHWERDT, 1997); também dispnéia ou intolerância a exercícios devidos a pneumonite e é comum a presença de carrapatos (COUTO, 2003). A gravidade dos sinais varia entre os animais; os relatos da epizootia em cães militares no Vietnã descreveram um quadro gravíssimo onde a morte ocorria poucos dias após o início da epistaxe (ALMOSNY, 2002). A forma aguda com sangramento profuso é hoje rara em partes das Regiões Sul e Sudeste, embora seja comum em outras áreas da Região Sudeste e algumas das Regiões Norte e Nordeste do Brasil (MORAIS et al., 2004). Os sinais clínicos da fase aguda são temporários e comumente desaparecem em uma a quatro semanas sem tratamento quando os cães acometidos são imunocompetentes (BREITSCHWEDT, 1997); atualmente a maioria dos cães sobrevive à fase aguda (ALMOSNY, 2002; COUTO, 2003) e a morte acontecendo geralmente quando ocorre a infecção concomitante com organismos oportunistas como outras bactérias ou associações com hemoparasitas (GREENE, 2001). Não há sinais clínicos visíveis na fase subclínica sendo o animal assintomático (BREISCHWERDT, 1997; NELSON E COUTO, 2001; GREENE, 2001; ALMOSNY, 2002; COUTO, 2003). A fase crônica é caracterizada por complicações imunomediadas diferindo consideravelmente entre as raças caninas (ALMOSNY, 2002). As ocorrências de infecções oportunistas são descritas por diversos autores como decorrentes do quadro de imunossupressão. Têm sido descritas complicações secundárias em diversos sistemas resultantes das reações aos imunocomplexos induzidos pela permanência crônica da E. canis no sistema linforreticular como poliartrite, problemas reprodutivos, insuficiência renal, distúrbios nervosos e cardíacos estes podem ser de baixa intensidade ou

17 17 graves, de acordo com a susceptibilidade do animal (HOSKINS, 1991; BREITSCHWEDT, 1997). Mucosas pálidas, hepatomegalia, esplenomegalia e linfadenopatia resultantes da estimulação imune progressiva são detectadas mais frequentemente na fase crônica (NELSON E COUTO, 2001). Os sinais clínicos mais evidentes são os hemorrágicos tais como epistaxe, hematúria, petéquias e equimoses distribuídas pela pele, além de alterações oculares e edema de membros; também depressão, dor, ataxia, paresia, nistagmo e convulsões (HOSKINS, 1991), perda de peso grave e sensibilidade abdominal (BREITSCHWERDT, 1997). Os fatores de riscos são as infecções intercorrentes por Babesia, Haemobartonella, E. platys, Hepatozoon canis, agravando a síndrome clínica (BARR, 2002). 2.6 DIAGNÓSTICO Além dos sinais clínicos que podem ser sugestivos de Erliquiose, anormalidades laboratoriais graves podem contribuir para o aumento da suspeita da doença (BREITSCHWERDT, 1997). O diagnóstico pode ser feito pela pesquisa direta da erliquia ou de anticorpos contra a erliquia na circulação sanguínea (MORAIS et al., 2004). O método diagnóstico laboratorial mais comum para pesquisa direta de erliquia é realizado através da observação de mórulas em esfregaços de sangue periférico da ponta da orelha (primeira gota) na fase aguda da doença (ALMOSNY, 2002); é um meio diagnostico de baixo custo, que além de poder dar uma resposta rápida é uma técnica fácil (BULLA et al., 2004). Cadman et al. (1994), afirmam que a pesquisa de inclusões (mórulas) no citoplasma de leucócitos ou plaquetas em esfregaços sangüíneos só é de difícil identificação por ser a mórula visualizada apenas na fase aguda da doença já que o percentual de células infectadas raramente ultrapassa 1%; entretanto, Hoskins (1991), afirma que apesar deste método não ser muito sensível, uma vez que a mórula é visualizada por um período de tempo limitado, a ausência da bactéria em esfregaços não exclui o diagnóstico da Erliquiose. Utilizando-se deste método na Índia, Burr (1982), estabeleceu o diagnóstico de Erliquiose canina além de identificar infecções simultâneas com hemoparasitas, tais como Babesia canis e Haemobartonella canis.

18 18 Moreira (2001), afirma ser a punção de medula uma técnica que vem sendo utilizada para demonstrar uma fase medular no ciclo de parasitas em animais e que pode ser útil na identificação precoce da infecção por Ehrlichia canis na fase aguda da doença; em seu experimento foi possível visualizar inclusões citoplasmáticas compatíveis com E. canis em punção de um animal 15 dias após a infecção. Aspirados com agulha fina para amostra citológica de linfonodos, baço, pulmões, líquidos cérebro-espinhal e articular ou em leucócitos da circulação sanguínea também podem ser utilizados para identificação dos microrganismos (mórulas), é técnica confirmatória, mas é demorada e difícil (COUTO, 2003). Outros métodos de diagnósticos são atualmente citados como PCR, Western Imunobloting, Dot-Blot-Elisa, detecção de antígenos plasmáticos, contagem plaquetária e kits comerciais largamente utilizados em Israel, Estados Unidos, Europa e alguns países da América do Sul (MOREIRA, 2001). Testes sorológicos constituem métodos mais úteis e confiáveis para o diagnóstico (BARR, 2002). Anticorpos contra Ehrlichia canis podem ser detectados por imunofluorescência ou dot-elisa; o dot-elisa é um teste rápido que pode ser realizado na clínica, é prático e de baixo custo, se comparado com outros métodos e tendem a tornar-se o exame de rotina para o diagnóstico de Erliquiose. Sua sensibilidade varia de 80 a 100% enquanto sua especificidade varia de 61 a 100% (MORAIS et al., 2004). Wen et al. (1997), afirmaram que a reação de imunofluorescência indireta (RIFI), cujos antígenos são geralmente procedentes de cultivo celular, é o método mais utilizado atualmente. Essa técnica detecta anticorpos anti-e. canis a partir do sétimo dia pós-infecção. Testes que detectam anticorpos não diferenciam entre doença, exposição prévia ao microrganismo ou infecção latente. Após exposição inicial ao microrganismo os anticorpos podem normalmente ser detectados dentro de sete a vinte dias e os títulos vão elevando-se durante todo o curso da doença (MORAIS et al., 2004). Títulos altos, sem sintomas clínicos, indicam duração prolongada da infecção e persistência intracelular do agente (WANER et al., 2000), porém altos títulos não conferem imunidade protetora aos animais infectados. Esse fato é comprovado quando animais cronicamente infectados, com elevados títulos de anticorpos adoecem e morrem (BUHLES Jr. et al., 1974). Há também uma reatividade sorológica cruzada variável de anticorpos produzidos contra Ehrlichia sp. de modo que resultados sorológicos para E. canis não excluem a possibilidade de infecção por outra espécie de Ehrlichia (NELSON E COUTO, 2001).

19 19 A reação em cadeia de polimerase (PCR) pode ser usada para detectar o DNA específico do microrganismo em leucócitos de sangue periférico está provando ser mais sensível que os RIFIs, mas não se encontra disponível comercialmente (BARR, 2002; COUTO, 2003). A E. canis também pode ser identificada em cães infectados inoculando-se sangue em cães suscetíveis ou por cultura celular, mas esses procedimentos não são clinicamente práticos (NELSON E COUTO, 2001). No Brasil, a limitação na produção de antígenos em larga escala através da infecção experimental, somada às dificuldades na implantação de um cultivo in vitro e o alto custo dos testes comerciais, faz com que, na prática, o diagnóstico seja realizado através de esfregaços sanguíneos ou, de forma subjetiva, por meio da sintomatologia clínica e das alterações hematológicas (MOREIRA, 2001). Vários autores descrevem diversas alterações hematológicas presentes na fase aguda da doença; Bulla et al. (2004), afirmaram a partir de um estudo retrospectivo de 10 anos em Botucatu São Paulo que na fase aguda da erliquiose as principais alterações hematológicas encontradas foram anemia não-regenerativa de grau moderado, hipoproteinemia, trombocitopenia e leucopenia com linfopenia absoluta. Alterações estas semelhantes às observadas nos mais variados estudos. Os achados hematológicos e de bioquímica sérica consistem principalmente de citopenias e hiperproteinemia provocada pela hiperglobulinemia. Durante a fase aguda, trombocitopenia causada pela destruição periférica de plaquetas (presumivelmente imunomediada), podem ser encontradas antes do início dos sinais clínicos; anemia regenerativa (causada por hemólise imune), leucocitose com monocitose e medula óssea hipercelular constituem as anormalidades hematológicas comuns: a hiperproteinemia está presente em porcentagem variável de casos e geralmente piora com o tempo. A hiperglobulinemia e as atividades enzimáticas hepáticas (com ou sem hiperbilirrubinemia) são as principais anormalidades bioquímicas durante esta fase (BREITSHWERDT, 1997; BARR, 2002). Durante a fase crônica, as mudanças laboratoriais são dominadas por pancitopenia (com a medula óssea hipocelular), linfocitose (até aproximadamente linfócitos por microlitro) e monocitose, anemia normocítica e normocrômica, hiperglobulinemia e hipoalbuminemia causadas por uma gamopatia policlonal (ou, mais raramente, monoclonal), e proteinúria geralmente decorrentes de perda renal por nefrite intersticial; além da hipercelularidade, os aspirados de medula óssea geralmente revelam números aumentados de

20 20 plasmócitos, os quais também podem ser encontrados em aspirados esplênicos podendo também haver aumento nas concentrações de proteínas do LCR (NELSON E COUTO, 2001). A trombocitopenia ocorre de dez a vinte dias pós-infecção e tende a persistir ao longo de todas as fases da doença (BUHLES Jr. et al., 1974); sendo então a anormalidade hematológica mais consistente, tanto na fase aguda quanto na fase crônica da Erliquiose documentada em estudos clínicos retrospectivos (BREITSHWERDT, 1997), contudo Morais et al. (2004) sugerem ser a trombocitopenia menos comum no Brasil que em outros países, embora, haja variação regional. Em cães com formas intraleucocitárias do gênero Ehrlichia em células mononucleares sangüíneas atendidas no Rio de Janeiro, a trombocitopenia foi um achado infrequente e não foi um fator de risco para a Erliquiose em uma população hospitalar no Norte do Paraná. A inoculação experimental de cepas brasileiras de E. canis provoca anemia e pode ou não causar trombocitopenia. A anemia, mas não a trombocitopenia, foi considerada fator de risco para a erliquiose. Waner et al. (2000), identificaram anticorpos ligados às plaquetas, demonstrando que a participação de um componente imunológico e a exposição ao agente infeccioso, no caso, E. canis, podem ativar um mecanismo auto-imune, além de outros mecanismos envolvidos na patogênese da trombocitopenia. A ausência de trombocitopenia não exclui a Erliquiose e o sangramento pode ocorrer mesmo em cães sem trombocitopenia (MORAIS et al., 2004) Diagnóstico Diferencial A erliquiose canina pode mimetizar uma variedade de distúrbios. Quase sempre que um cão apresentar uma história clínica de perda de peso, esplenomegalia, linfadenopatia, pancitopenia, plasmocitose de medula óssea e gamopatia monoclonal, o único meio de diferenciar entre Erliquiose canina, Mieloma Múltiplo e Trombocitopenia Imunomediada é obter uma sorologia positiva para a E. canis; quando houver edema escrotal, fazer sorologia também para Brucelose (NELSON E COUTO, 2001) Achados Anatomopatológicos São observados edema e enfisema pulmonar, ascite, gastroenterite, glomerulonefrite, assim como aumento de volume do baço, fígado e gânglios linfáticos. No córtex renal e na mucosa da bexiga urinária e intestino são encontradas, ocasionalmente, hemorragias

21 21 petequiais. Os gânglios linfáticos aparecem úmidos na superfície do corte, podendo apresentar pigmentações. Na mucosa das bochechas existem erosões e úlceras. Em cortes histológicos dos pulmões aparecem Rickettsias (SPIECKERMANN, 1988). 2.7 TRATAMENTO O agente é sensível às Tetraciclinas, ao Cloranfenicol e ao Dipropionato de Imidocarb. O tratamento atualmente preconizado e mais utilizado com sucesso para cães com Erliquiose é feito com Tetraciclinas associadas ao Dipropionato de Imidocarb (CORRÊA E CORRÊA, 1992; BREITSHWERDT, 1997; NELSON E COUTO, 2001; BARR, 2002; COUTO, 2003; MORAIS et al., 2004). A Doxiciclina é a Tetraciclina mais usada pela praticidade de administração e baixa toxicidade; a Doxiciclina não é eliminada pelos mesmos meios das outras Tetraciclinas e não se acumula no sangue se houver insuficiência renal; se houver disfunção renal, as doses devem ser reduzidas para se evitar acúmulo sistêmico excessivo. Não provoca manchas amarelas permanentes nos dentes dos filhotes. É excretada nas fezes como conjugado inativo ou quelato, portanto, exerce pouco efeito sobre a microbiota gastrointestinal. A presença de alimento não interfere com a absorção da Doxiciclina. É uma das Tetraciclinas mais seguras para se utilizar. 10mg/kg, duas vezes ao dia, via oral, durante 28 dias, é o tratamento de eleição; se o cão estiver com sinais clínicos graves e vomitando, deve-se administrá-la por via intravenosa durante cinco dias; Alternativamente pode-se usar a Oxitetraciclina ou Tetraciclina na dose de 22mg/kg, três vezes ao dia, via oral por 21 dias; são mais baratas e também efetivas (CORRÊA E CORRÊA, 1992; BREITSHWERDT, 1997; NELSON E COUTO, 2001; BARR, 2002; COUTO, 2003; MORAIS et al., 2004). Nos estudos de Matthewman et al. (1994), o Dipropionato de Imidocarb, um parassimpatomimético anticolinesterásico, administrado em uma dosagem de 5mg/kg, via subcutânea, em duas aplicações com intervalo de 15 dias se mostrou efetivo em cães com Erliquiose refratária e cães com infecções mistas com E. canis e Babesia canis. Tem o inconveniente de apresentar em alguns animais vômito, diarréia, tremores, tosse transitória, dor no local da injeção, salivação corrimento oculonasal e dispnéia que se resolvem dentro de minutos a horas da administração. Não existe contra-indicação para o uso associado de Doxiciclina.

22 22 O Cloranfenicol também pode ser usado na dose de 20mg/kg, três vezes ao dia, por 14 dias em filhotes de cães menores de seis meses de idade para se evitar a descoloração do esmalte dos dentes em fase de erupção causada pela Tetraciclina; todavia, dado seu potencial para toxicidade hematológica acentuada, não é a droga de escolha para um cão com citopenia e trombocitopenia (NELSON E COUTO, 2001; BARR, 2002). O prognóstico para a erliquiose canina é geralmente bom. Ocorre melhora clínica dramática dentro de horas após o início da Tetraciclina em cães com a moléstia na fase aguda ou crônica. Uma melhora clínica rápida é frequentemente observada em cães cronicamente infectados; entretanto, pode levar até um ano para a recuperação hematológica completa. Terapia de apoio internação, monitoração ambulatorial freqüente, líquidos, transfusão de sangue, vitaminas, e esteróides anabólicos se faz necessária para alguns cães. (CORRÊA E CORRÊA, 1992; BREITSCHWERDT, 1997; NELSON E COUTO, 2001; BARR, 2002; COUTO, 2003). Cães que foram tratados não têm imunidade persistente contra a erliquiose, e são susceptíveis a reinfecções tanto por cepas homólogas quanto por cepas heterólogas. (MORAIS et al., 2004). 2.8 PROFILAXIA A prevenção é potencializada através do controle de carrapatos e uso de doadores sanguíneos negativos. A Tetraciclina (6,6 mg/kg, VO, diariamente) constitui um preventivo efetivo nos canis onde a Erliquiose é endêmica. O tratamento deve ser estendido por muitos meses, durante pelo menos uma estação de carrapatos, para eliminar de modo promissor o ciclo endêmico (GREENE, 2001), já que a E. canis não é transmitida de forma transovariana de modo que os cães infectados não podem infectar novos carrapatos e os carrapatos previamente infectados perdem a capacidade de transmitir o microorganismo (NELSON E COUTO, 2001). Devido ao intenso transporte de cães e à infecção assintomática crônica por E. canis, há sempre o perigo de que novos focos endêmicos sejam estabelecidos em regiões anteriormente não afetadas. O controle dos carrapatos fica encorajado, mas nem sempre tal medida proporcionará meio efetivo de evitar a moléstia. Atualmente, não existe qualquer vacina (BREITSCHWERDT, 1997).

23 INSUFICIÊNCIA RENAL Mecanismos de injúria renal Os estudos do tecido renal de cães com insuficiência renal são raros e, em sua maioria, estão relacionados aos quadros de doença renal familiar ou de doenças específicas. Contudo, muitas afecções generalizadas dos rins, que se originam em vasos, glomérulos ou túbulos estão associadas a um grau considerável de inflamação e fibrose intersticiais, e o diagnóstico morfológico sugere que o distúrbio subjacente se caracteriza, predominantemente, por anormalidades morfológicas e funcionais do tecido intersticial e que, se progressivas, podem induzir a alteração nos túbulos, glomérulos, e vasos renais (POLZIN et al., 1997). Um estudo brasileiro realizado por Bueno de Camargo et al. (2006), caracteriza as alterações renais de cães com insuficiência renal crônica e classifica-as de acordo com os padrões indicados pela Organização Mundial de Saúde para seres humanos, afirmando ser o cão um bom modelo de estudo para doença renal por apresentar lesões e comprometimento renal semelhantes aos observados no homem; conclui então que a doença renal é de origem glomerular, embora o tempo de evolução não possa ser precisado. Autores sugerem que algumas manifestações clínicas na eliquiose são mediadas por imunocomplexos. Harrus et al, (2001), relata detecção de imunocomplexos 45 dias após a infecção em um cão do grupo de seis infectados experimentalmente com E. canis e Breitschwerdt, (1997), descreve que a erliquiose provoca grande diversidade de alterações clínicas e condições patológicas suspeitas de serem relacionadas à formação de imunocomplexos citando como exemplos alterações como glomerulonefrites, uveíte e poliartrite Anatomia glomerular As literaturas de Thomson, 1990; Viero e Franco, 1998; Carvalho e Soares; 1999, descrevem anatomicamente o glomérulo constituído por um enovelado capilar que não se anastomosam entre si, originando-se na arteríola e só se reunindo para formar a arteríola aferente. Estes capilares possuem uma membrana basal glomerular, recoberta internamente por células endoteliais que se dispõem de tal maneira que entre elas haja um espaço maior que

24 24 em outros capilares, as chamadas fendas que facilitam a filtração glomerular, constituem o primeiro tipo de células glomerular. O segundo tipo celular é a mesangial que está por entre os capilares, funcionando como elemento de ligação entre os capilares. Possui várias propriedades. Faz o papel de estroma suportando o enovelado capilar; possui a capacidade de emitir prolongamentos, fagocitar e digerir substâncias retidas abaixo do endotélio; produz uma matriz, colágeno tipo IV, na qual fica imersa e que pode ser produzida de forma exagerada, influindo desta maneira no mecanismo e cronificação de doença glomerular; produz substâncias semelhante a interleucina 2; possui microfilamentos que podem distender-se ou contrair-se, influenciando, portanto, no fluxo sanguïneo glomerular; é capaz de produzir prostaglandinas e outras substâncias vaso-ativas. O terceiro tipo de célula que compõe o glomérulo é a célula epitelial, que se subdivide em dois tipos: um que reveste internamente a cápsula de Bowman, constituíndo o folheto parietal, e outro tipo que se diferencia pela emissão de prolongamentos citoplasmáticos designados podócitos. Os prolongamentos iniciais são mais volumosos e designados pés de primeira ordem, estes por sua vez emitem prolongamentos menores designados como pés de segunda ordem ou pedicelas dos podócitos, que repousam sobre a face externa da membrana basal glomerular sem fundir-se a ela. Por entre as pedicelas dos podócitos existem espaços protegidos por delgada membrana denominada diafragma, através do qual vai passar o filtrado glomerular. Os podócitos constituem o folheto visceral. Da inter-relação entre os componentes celulares e a membrana basal glomerular, formam-se o que didaticamente denomina-se espaços, que normalmente são virtuais, mas que se tornam reais sempre que alguma coisa ai se deposite. O espaço localizado entre a face interna da membrana basal glomerular e a célula endotelial é denominado espaço subendotelial. A própria membrana basal glomerular pode funcionar como espaço, o espaço intra-membranoso. O que fica localizado entre as pedicelas dos podócitos e a face externa da membrana basal glomerular é designado espaço sub-epitelial. O local onde se encontra a célula mesangial e sua matriz é o espaço mesangial Fisiopatologia Sempre que se tem um estado de antigenemia crônica se tem formação de imunocomplexos a nível glomerular, despertando resposta glomerular de longa duração como a

25 25 proliferação mesangial ou resposta crônica glomerular, com formação ativa de matriz mesangial e/ou formação exagerada de membrana basal glomerular traduzindo-se clinicamente por Síndrome Nefrótica (RUBIN, 1997). As glomerulonefrites são mediadas por anticorpos endógenos ou exógenos não específicos para o rim e são chamadas de glomerulonefrites mediadas por imuno-complexos (POLZIN et al., 1997). Os imuno-complexos podem ser detectados a microscopia ótica, eletrônica e de imunofluorescência. Localizam-se predominantemente no espaço sub-epitelial com formação de saliências a este nível, circundadas por pedicelas de podócitos fusionadas, formando o chamado hump ou corcova. Em menor intensidade, localizam-se no espaço mesangial (CARVALHO E SOARES; 1999). Existem várias teorias para procurar explicar a formação de imuno-complexos no glomérulo. A mais antiga defende a formação de imuno-complexos solúveis, portanto, não fagocitados, que chega ao rim pelo fluxo sanguíneo glomerular, permanecendo encarcerados em um ou mais espaços, sendo, portanto, o glomérulo, vítima de sua própria função que é filtrar. Esta teoria não é mais aceita e atualmente acredita-se que os imuno-complexos se formam in situ, isto é, no glomérulo. Uma das teorias é que antígeno e anticorpo chegariam separados no glomérulo, indo unir-se ali para a formação de imuno-complexos. A outra mais aceita atualmente é a do antígeno plantado. Este antígeno permaneceria fixo no glomérulo e a ele viria unir-se o anticorpo circulante (CARVALHO E SOARES; 1999). Somente o imuno-complexo não causa lesão glomerular. É necessário que ele ative o sistema de complemento sérico, que através de suas propriedades de quimiotactismo de neutrófilos e lise celular despertem a resposta glomerular (CARVALHO E SOARES; 1999). Independente do tipo de glomerulonefrite, as que não evoluem para a cura, entram em uma fase tardia de cronificação e a resposta glomerular é uma só; produção exagerada de matriz mesangial que comprime as estruturas glomerulares que sofrem atrofia de tipo compressivo, até que o glomérulo seja substituído por matriz mesangial, assumindo aspecto acelular e hialino. Secundariamente os túbulos se atrofiam e o interstício mostra fibrose. É a Glomerulonefrite crônica, causadora de insuficiência renal crônica irreversível (THOMSON, 1990). O início e o conjunto dos eventos clínicos e bioquímicos, que ocorrem em pacientes com insuficiência renal podem variar de acordo com a natureza, gravidade, duração e progressão da afecção subjacente. Freqüentemente, a uremia é o estado clínico em direção ao qual todas as afecções renais progressivas generalizadas convergem, sendo caracterizada por

26 26 achados clínicos e laboratoriais diversos, que destacam a natureza polissistêmica da doença (POLZIN et al., 1997). A história natural da doença compreende, segundo Thomson (1990), as fases de normoalbuminúria com hiperfiltração até a doença renal terminal, passando por estágios intermediários de nefropatia incipiente, caracterizada por um aumento na excreção urinária de albumina e, posteriormente, por proteinúria persistente. Em humanos, observa-se aumento no ritmo de filtração glomerular (RFG) e no fluxo plasmático renal (FPR) em fases iniciais, tendo sido sugerido que essas alterações são responsáveis pela proteinúria e pelas lesões histopatológicas renais. Mesmo com pressão arterial sistêmica normal, a pressão hidráulica do capilar glomerular aumenta devido à maior redução no tônus da arteríola aferente, comparado com a eferente. Esse aumento na pressão intraglomerular pode danificar o endotélio, alterar a estrutura normal da barreira glomerular e, eventualmente, levar a maior produção de matriz extracelular. Há evidências de que essas alterações na hemodinâmica glomerular contribuem para o desenvolvimento e a progressão da nefropatia (MELO, 2004). Conforme citado por Hoskins (1991), os possíveis caminhos através dos quais a erliquiose afeta a função endotelial aumentando a resistência vascular renal incluem a vasculite e a anemia aliada à produção de endotelina, causando diminuição da produção de óxido nítrico, agente regulador da hemodinâmica renal Diagnóstico O diagnóstico é realizado através da observação dos sinais clínicos, do histórico do animal e dos achados laboratoriais como a bioquímica renal, que mensura a uréia sanguínea e a creatinina sérica, dosagem de eletrólitos, urinálise e hemograma. Também pode ser realizado exame radiográfico abdominal simples ou contrastado, como a urografia excretora (CARVALHO E SOARES; 1999). Alterações laboratoriais normalmente encontradas na insuficiência renal incluem hiperazotemia, hiperfosfatemia, aumento sérico de PTH, acidose metabólica e anemia não regenerativa, isostenúria, hipopotassemia, hipercolesterolemia, hipercalcemia ou hipocalcemia, hiperamilasemia e proteinúria (POLZIN et al., 1997).

27 Evolução do quadro clínico A presença de poliúria e polidipsia compensatória estão entre as primeiras manifestações clínicas da insuficiência renal em cães, observadas pelo proprietário. A desidratação é freqüente e pode ser identificada pelo ressecamento das mucosas, perda da elasticidade cutânea e enoftalmia. Os sinais clínicos característicos incluem oligúria ou anúria, polidipsia, desidratação, vômito, odor de hálito urêmico, úlceras, necroses linguais, palatinas e gengivais; convulsões, fasciculações e diarréia (POLZIN et al., 1997; ANDRADE, 2002). As alterações neurológicas podem estar presentes na forma de apatia, tremores, ataxia, mioclonias, excitação, convulsão e coma, sendo que muitas destas manifestações neurológicas podem ser decorrentes da uremia ou do hiperparatiroidismo renal secundário (POLZIN et al., 1997; RUBIN, 1997). A utilização de tetraciclina, droga potencialmente nefrotóxica, possivelmente contribui, segundo Nelson e Couto (2001), para o agravamento de lesões provocadas pela E. canis piorando o quadro funcional ou mesmo mascarando a sua melhora Tratamento A estratégica terapêutica é dividida e direcionada em dois aspectos: o primeiro, que pode ser chamado de terapia específica, visa o tratamento da causa primária da lesão renal e o segundo, denominado de terapia conservativa, consiste no tratamento sintomático do paciente. Assim sendo, o tratamento específico pode ser resumido na utilização de antibióticos, na remoção cirúrgica dependendo da gravidade da doença administração de inibidores da enzima de conversão da angiotensina e os bloqueadores dos canais de cálcio, entre outros medicamentos (RUBIN, 1997; ANDRADE, 2002).