RESPONSÁVEL PELA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

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1 TILCIN NETILMICINA ATRAL COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA DAS SUBSTÂNCIAS ACTIVAS Tilcin 15mg/1,5ml Solução Injectável Fórmula por ampola: Netilmicina (sob a forma de sulfato) 15mg Tilcin 150mg/1,5ml Solução Injectável Fórmula por ampola: Netilmicina (sob a forma de sulfato) 150mg FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÃO Tilcin 15mg/1,5ml Solução Injectável Ampola de vidro branco tipo I, de 2ml, contendo 1,5ml de Solução Injectável de netilmicina a 15mg/1,5ml, inserida em caixa de cartão. Embalagens de 1 dose e de 3 doses. Tilcin 150mg/1,5ml Solução Injectável Ampola de vidro branco tipo I, de 2ml, contendo 1,5ml de Solução Injectável de netilmicina a 150mg/1,5ml, inserida em caixa de cartão. Embalagens de 1, 3 e de 100 doses. CATEGORIA FARMACOTERAPÊUTICA Antibacterianos - Aminoglicosídeos RESPONSÁVEL PELA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Laboratórios Atral, S.A. Rua da Estação, n.º 42 Vala do Carregado Castanheira do Ribatejo Portugal Tel.: Fax:

2 INDICAÇÕES TERAPÊUTICAS Infecções do tracto respiratório inferior, causadas por escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, pseudomonas aeruginosa, enterobacter spp, proteus mirabilis, proteus spp (indol positivo), serratia spp e staphylococcus aureus. Infecções do tracto urinário complicadas, causadas por escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, pseudomonas aeruginosa, enterobacter spp, proteus mirabilis, proteus spp (indol positivo), serratia spp e staphylococcus aureus. Infecções da pele e tecidos moles (incluindo infecções em queimaduras), causadas por escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, pseudomonas aeruginosa, enterobacter spp, proteus mirabilis, proteus spp (indol positivo), serratia spp e staphylococcus aureus. Infecções intra-abdominais (incluindo peritonite e abcesso intra-abdominal), causadas por escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, pseudomonsa aeruginosa, enterobacter spp, proteus mirabilis, proteus spp (indol positivo) e staphylococcus aureus. Septicémia causada por escherichia coli, klebsiella pneumoniae, pseudomonas aeruginosa, enterobacter spp, proteus mirabilis e serratia spp. Infecções do tracto biliar, infecções em doentes com fibrose quística, endocardite, otites médias e otites externas, infecções osteo-articulares, infecções ginecológicas e infecções do sistema nervoso central (incluindo meningite e ventriculite). Pode ser ainda administrado como profilaxia de endocardites e em situações de cirurgia. CONTRA-INDICAÇÕES Tilcin está contra-indicada em doentes com hipersensibilidade conhecida à netilmicina ou em qualquer situação de reacção conhecida a outro aminoglicosídeo

3 EFEITOS INDESEJÁVEIS Nefrotoxicidade Têm sido referidos alguns efeitos adversos a nível renal, como um aumento da creatinina sérica, alteração da frequência e quantidade de urina excretada, a presença de cilindros, células ou proteínas na urina, elevação do azoto da ureia sérica (BUN), diminuição da clearance da creatinina. Em regra, as alterações a nível renal são suaves e reversíveis após o tratamento. A nefrotoxicidade pode manifestar-se igualmente por perda de apetite, naúseas, vómitos e polidipsia. Neurotoxicidade Ocorre, fundamentalmente, a nível dos ramos auditivo e vestibular do oitavo par craniano. Os sintomas incluem tonturas, vertigem, acufenos, nistagmo, formigueiro, convulsões, contracções musculares e perda de audição. A ototoxicidade, que ocorre sobretudo em doentes com doença renal pré-existente, em tratamento prolongado ou dose superior à recomendada, é geralmente irreversível. A nível coclear verificam-se, inicialmente, pequenas alterações nos testes audiométricos (frequências mais altas). A disfunção vestibular manifesta-se, geralmente, por nistagmo, vertigem, desequilíbrio, náuseas, vómitos e síndroma de Menière agudo. Raramente, foi descrito bloqueio neuromuscular, que é acompanhado de paralisia muscular aguda e apneia. Efeitos pouco frequentes: níveis aumentados de transminases séricas (SGOT e SGPT), fosfatase alcalina ou bilirrubina, eosinofilia, trombocitose, tempo de protmbina prolongado, febre e reacções de sensibilidade que incluem rash, prurido, vermelhidão da face e edema. Efeitos raros: anemia, leucopenia, trombocitopenia, reacção leucémia, glóbulos brancos circulante imaturos, hipercaliémia ou hipocalémia, hipomagnesémia, hipocalcémia, vómitos, diarreia, palpitações, hipotensão, cefaleia, desorientação, cisão enevoada ou parestesias. A tolerância local à injecção ou infusão de netilmicina é, usualmente, excelente. Em casos pontuais pode surgir dor severa, induração ou hematomas. Após administração subcutânea verificou-se um caso de necrose cutânea. Por essa razão, esta via é desaconselhada.

4 INTERACÇÕES MEDICAMENTOSAS E OUTRAS Aminoglicosídeos e capreomicina Risco acrescido de oto e nefrotoxicidade e de bloqueio neuromuscular. No caso da associação de aminoglicosídeos pode ocorrer uma diminuição do uptake bacteriano de um deles. Outros fármacos nefro e ototóxicos Risco acrescido de toxicidade. Fármacos com actividade bloqueadora neuromuscular O bloqueio neuromuscular do aminoglicosídeo pode ser suficiente para provocar depressão respiratória severa em pacientes a tomar anestésico gerais ou opióides. Antimiasténicos Pode ocorrer uma diminuição do efeito do antimiasténico pelo que a dose deste deve ser ajustada em caso de terapia concomitante com fármacos que causam bloqueio neuromuscular. Antibióticos beta-lactâmicos Em pacientes com insuficiência renal verificou-se inactivação de aminoglicosídeos quando administrados em simultâneo com antibióticos beta-lactâmicos. Diuréticos potentes Para além de ototóxicos, podem aumentar a toxicidade da netilmicina por aumentar as concentrações séricas e tecidulares desta. Indometacina, intravenosa No recém nascido a associação resulta num decréscimo da clearance renal dos aminoglicosídeos, elevando-se as concentrações plasmáticas, t 1/2 bem como o risco de toxicidade. Assim, nestes casos, a dose de netilmicina deve ser ajustada aos níveis séricos e aos sinais de toxicidade. Metoxifluorano ou polimixinas, parentérico Potencial aumento da nefrotoxicidade e bloqueio neuromuscular com a associação simultâneo ou sequencial. Deve tomar-se precaução com a associação durante uma cirurgia ou no período pós operatório. Toxina botulínica Aumento dos efeitos da toxina Curarisantes Potencialização do efeito dos curares.

5 PRECAUÇÕES ESPECIAIS DE UTILIZAÇÃO Tilcin deve ser administrado com precaução a pacientes com miastenia gravis, Parkinson e outra condições caracterizadas por fraqueza muscular e ainda em portadores de doença coclear ou vestibular. Devido ao risco de toxicidade, especialmente com concentrações plasmáticas elevadas, recomenda-se a monitorização sérica de forma a evitar máximos superiores a 16 g/ml e mínimos superiores a 4 g/ml. Por vezes, os limites 12 e 2 g/ml são recomendados. A monitorização é particularmente importante nos recém nascidos, idosos (inclusive se a função renal não está alterada), situações de terapia prolongada ou dose elevada, insuficientes renais, quando a clearance está aumentada (queimadura, fibrose quística), quando há suspeita de toxicidade ou de não resposta à terapêutica e em infecções em que a vida é colocada em risco. O pico deve ser determinado 30 minutos após o final de uma infusão de 30 minutos, para permitir a distribuição de fármaco, e o mínimo imediatamente antes da próxima administração. A função renal e o oitavo nervo craniano deve ser monitorizados, especialmente no caso de insuficiência renal conhecida, quer no início quer durante a terapia. A determinação de taxa de filtração glomerular pode ser realizada ao determinar-se a taxa de clearance da creatinina ou, forma mais prática, ao estimar-se a clearance da creatinina através de nomogramas e equações. Deve pesquisar-se a presença de cilindros ou células na urina, uma eventual excreção aumentada proteínas bem como uma diminuição da densidade específica. A creatinina sérica e o azoto da ureia sanguínea devem ser determinadas regularmente. Quanto possível, devem realizar-se audiogramas, especialmente em doentes de risco. A dosagem deve ser ajustada, ou descontinuada, sempre que haja evidência de toxicidade auditiva e vestibular induzida pela netilmicina (tonturas, vertigem, acufenos, nistagmo ou perda de audição). Da mesma forma, em caso de nefrotoxicidade a dosagem deve ser ajustada. A função hepática ou auditiva diminuída, bacterémia, febre e, possivelmente, a exposição a ruídos elevados têm sido referidos como factores de risco de otoxicidade. Uma depleção de volume ou hipotensão, doença hepática, insuficiência renal e o sexo feminino são factores de risco adicionais para nefrotoxicidade. Neste pacientes, deve avaliar-se com regulariedade a função renal e auditiva.

6 Devido às elevadas concentrações observadas na urina e restante sistema urinário, os doentes devem estar bem hidratados de forma a prevenir ou minimizar a irritação química dos túbulos renais. As concentrações séricas de netilmicina no estado febril podem ser inferiores devido a um menor t 1/2. Contudo, as concentrações sobem a par do decréscimo de temperatura razão pela qual, em regra, o ajuste posológico não é necessário. Os doentes anémicos também podem apresentar t 1/2 inferiores. Deve ser tida uma precaução especial em recém nascidos e prematuros devido à capacidade renal imatura destes pacientes que pode resultar numa semi-vida de eliminação prolongada e consequente toxicidade. De igual forma, os pacientes idosos requerem um cuidado especial devendo monitorizar-se a função real. A dose deverá ser função da idade, decréscimo da função renal e, eventualmente, peso reduzido. A perda de audição pode ocorrer mesmo sem que a função renal esteja afectada. Quando a associação entre a netilmicina e um antibiótico beta-lactãmico é necessária, a administração não deve ser feita no mesmo local ou, em caso de infusão, na mesma bolsa. Tilcin contém metabissulfito de sódio podendo desencadear reacções do tipo alérgico, incluindo sintomas anafilácticos e broncoespasmo em doentes susceptíveis, especialmente em doentes com história de asma ou alergia. Tilcin 150mg/1,5ml contém álcool benzílico. Está, por essa razão, contra-indicado em crianças com idade inferior a 3 anos. EFEITOS EM GRÁVIDAS, LACTENTES, CRIANÇAS, IDOSOS E DOENTES COM PATOLOGIAS ESPECIAIS A netilmicina atravessa a placenta tendo sido detectada no sangue umbilical bem como no líquido amniótico. Assim, devido à existência de um potencial risco para o feto, o risco-benefício da utilização de netilmicina durante a gravidez deve ser cuidadosamente avaliado e considerado apenas em situações de risco de vida quando não existem outros fármacos eficazes disponíveis. Se bem que em pequenas quantidades a netilmicina distribui-se ao leite materno. Por essa razão deve ser administrada com precaução em mulheres em período de amamentação.

7 EFEITOS SOBRE A CAPACIDADE DE CONDUZIR E UTILIZAR MÁQUINAS Em geral, Tilcin não interfere com a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Contudo, em caso de neurotoxicidade, esta capacidade pode estar alterada. EXCIPIENTES Tilcin 15mg/1,5ml Solução Injectável Cloreto de sódio Metabissulfito de sódio Sulfito de sódio Ácido sulfúrico Água para injectáveis Tilcin 150mg/1,5ml Solução Injectável Metabissulfito de sódio Sulfito de sódio Ededato de sódio Álcool benzílico Ácido sulfúrico Água para injectáveis POSOLOGIA USUAL Posologia A dose usual de Tilcin para o adulto e crianças com idade superior a 12 anos, com função renal normal, é de 4 a 6mg/Kg por dia, em doses igualmente divididas, 2 ou 3 vezes, ou seja, de 12 em 12 ou de 8 em 8 horas, respectivamente. No controlo de infecções muito graves, a dose poderá ser aumentada até 7,5mg/Kg/dia. A dose poderá ser reduzida para 6mg/Kg/dia assim que se obtiver uma melhoria, que ocorre geralmente em 48 horas. No caso do recém nascidos e até 6 semanas de idade a dose usual é de 4 a 6,5mg/Kg/dia, administrados em doses de 2,0 a 3,25mg/Kg todas as 12 horas. A criança de 6 semanas até 12 anos são recomendadas doses de 5,5 a 8 mg/kg/dia, administradas em doses de 1,8 a 2,7 mg/kg, todas as 8 horas, ou de 2,7 a 4,0mg/Kg/dia, todas as 12 horas. Em geral, o tratamento tem duração entre 7 a 14 dias.

8 Contudo, a dosagem deve ser ajustada a cada caso em particular, preferencialmente de acordo com as concentrações plasmáticas de netilmicina, o que é particularmente importante quando a idade, a insuficiência renal (sobretudo quando a função é variável) e a dose ou a duração do tratamento podem predispor a ototoxicidade ou quando há risco de se administrarem doses sub-terapêuticas. Insuficiente renal Recomenda-se uma dose de carga inicial de 1,3 a 3,25 mg/kg. Conhecendo a creatinina sérica, doses posteriores, de 1,3 a 2,2 mg/kg, podem ser administradas em intervalos calculados multiplicando a creatinina sérica em estado estacionário (mg/dl) por 8. Alternativamente, pode calcular-se uma nova dose dividindo-se a dose recomendada para um doente normo-renal pela creatinina sérica (mg/ml). A administração pode ser feita uma vez ao dia ou em doses divididas, de 8 em 8 ou de 12 em 12 horas, sem que cada doses individual exceda 3,25 mg/kg. Conhecida a clearance da creatinina, ou estimada*, a nova dose pode ser calculada multiplicando a dose recomendada para um doente normo-renal pela razão entre a clearance da creatinina do doente insuficiente renal e a clearance da creatinina normal. Novamente, a administração pode ser feita uma vez ao dia ou em doses divididas, de 8 em 8 ou de 12 em 12 horas, sem que cada dose individual exceda 3,25mg/Kg. (140-idade)* peso * Clcr =, no caso de doentes do sexo masculino. 72*Crsérica (mg/dl) A clearance em doentes do sexo feminino é obtido multiplicando o valor anterior por 0,85. Hemodiálise No final de cada sessão, deve ser administrar-se uma doses suplementa de 2mg/Kg no caso dos adultos e de 2 a 2,5mg/Kg no caso de crianças de idade superior a 6 semanas. Omissão de dose No caso de ocorrer a omissão de uma dose esta deve ser administrada logo que possível, a menos que a próxima dose esteja breve. Nessa situação, esquecer a dose omitida e prosseguir com o esquema normal. Nunca duplicar a dose.

9 MODO E VIA DE ADMINISTRAÇÃO Tilcin é administrado por via intramuscular ou endovenosa. No segundo caso, pode recorrer-se a uma injecção IV lenta, de 2 a 5 minutos, ou a uma perfusão, diluindo a dose em 50 a 200ml de uma solução de cloreto de sódio a 0,9% ou de glucose a 5%, com duração de 30 minutos a 2 horas. Nas crianças, o volume de diluição deverá ser escolhido de acordo com as necessidades de hidratação do doente. MEDIDAS A ADOPTAR EM CASO DE SOBREDOSAGEM E/OU INTOXICAÇÃO A netilmicina é removida por hemodiálise. Cerca de 63% de uma dose de 2mg/kg IM foi removida durante uma sessão de diálise de 8 horas iniciada 12 horas após a administração. A eliminação também pode ser feita por diálise peritonial se bem que a taxa de remoção seja inferior. O tratamento com anticolinérgicos ou sais de cálcio bem como uma assistência respiratória mecânica, podem ser úteis em caso de bloqueio neuromuscular. Manter fora do alcance e da vista das crianças. Conservar a temperatura inferior a 25ºC, em lugar seco e ao abrigo da luz. Não utilize Tilcin após expirar o prazo de validade indicado na embalagem. Comunique ao seu médico ou farmacêutico qualquer efeito indesejável que não conste deste folheto.