SISTEMA ENDÓCRINO SISTEMA ENDÓCRINO, INTRODUÇÃO

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1 SISTEMA ENDÓCRINO SISTEMA ENDÓCRINO, INTRODUÇÃO Tipos de Hormônios Lesões Proliferativas em Glândulas Endócrinas Mecanismos das Doenças Endócrinas GLÂNDULAS ADRENAIS Córtex Adrenal Hiperadrenocorticismo Hipoadrenocorticismo Medula Adrenal GÔNADAS (ver REP) PÂNCREAS Diabetes Melito Tumores Funcionais das Células da Ilhota Tumores Secretores de Gastrina das Células Não β da Ilhota GLÂNDULAS PARATIREÓIDES Hormônios Reguladores de Cálcio Hormônio Paratireóideo Calcitonina Colecalciferol (Vitamina D) HIPÓFISE Tumores Secretores de ACTH Associados ao Hipercortisolismo Tumores Hipofisários Não Funcionais Hirsutismo Associado a Adenomas da Pars Intermedia Pan-hipopituitarismo do Adulto Pan-hipopituitarismo Juvenil Diabetes Insípido TIREÓIDE Hipotireoidismo Aumento Não Neoplásico da Glândula Tireóide (Bócio) Hipertireoidismo HIPERCALCEMIA HUMORAL MALIGNA TUMORES DE TECIDOS NEUROENDÓCRINOS SISTEMA ENDÓCRINO, INTRODUÇÃO Glândulas endócrinas são coleções de células especializadas na síntese, armazenamento e liberação de suas secreções diretamente na corrente sangüínea. Elas captam e emitem sinais por dispositivos que estão localizados no fluido extracelular e são capazes de, respondendo às mudanças dos meios interno e externo, coordenar atividades que mantêm a homeostasia. As secreções endócrinas são proteínas, esteróides, peptídeos, catecolaminas ou hormônios de iodotironina

2 que são transportados pelo sangue para influenciar a atividade funcional das células-alvo em outro local do corpo. Outras populações de células preocupam-se com a degradação do hormônio, depois de este ter exercido suas funções fisiológicas. A degradação é realizada pelas peptidases da superfície da célula por meio das enzimas dos lisossomos, depois de serem englobados pelas células, ou pela excreção na bile ou urina, após a conjugação com glicuronídio ou sulfato. As glândulas endócrinas são pequenas quando comparadas a outros órgãos do corpo; são ricamente supridas pelo sangue e existe uma relação anatômica muito íntima entre as células endócrinas e a rede de capilares. TIPOS DE HORMÔNIOS Sistema Endócrino, Introdução 308 Hormônios polipeptídeos O sítio primário de ação para os hormônios polipeptídeos é a superfície externa da membrana plasmática das células-alvo, que contêm receptores proteicos para o hormônio. Esses hormônios são hidrossolúveis, têm uma meia-vida curta no sangue (usualmente medida em minutos) e geralmente não possuem proteínas carreadoras específicas no plasma. Os hormônios receptores realizam 2 funções-chave: 1. eles reconhecem as diminutas quantidades de hormônio ativo, ligando-o ao sítio receptor para formar um complexo hormônio-receptor reversível; e 2. eles carregam a mensagem para o interior da célula-alvo. A magnitude deste sinal depende da concentração do hormônio, da afinidade do receptor para com este e da concentração de receptores na célula-alvo. Uma vez atingido o receptor, os hormônios polipeptídeos transmitem o seu sinal através da membrana celular e causam uma segunda mensagem, freqüentemente um monofosfato de adenosina cíclica (AMPc), para ser liberada no interior da célula. Esta segunda mensagem geralmente tem efeitos únicos para a célula, pois as células-alvo têm funções muito específicas. Células que produzem hormônio polipeptídeo têm um retículo endoplasmático bem desenvolvido com muitos ribossomos fixos onde o hormônio se une, e um proeminente complexo de Golgi para estocá-los dentro de grânulos para armazenamento intracelular e transporte. Grânulos secretórios são únicos para hormônios polipeptídeos e para células endócrinas secretoras de catecolaminas e são munidos de um mecanismo para armazenamento intracelular de quantidades substanciais de hormônio ativo pré-formado. O hormônio sintetizado em excesso pelo organismo é degradado pela fusão dos grânulos que contêm hormônios com os lisossomos. Hormônios esteróides Células secretoras de hormônio esteróide são caracterizadas pela presença de corpúsculos lipídicos no citoplasma, que contêm colesterol e outras moléculas precursoras. Uma biossíntese contínua é necessária para manter a taxa de secreção de hormônios esteróides normal. Hormônios esteróides têm uma meia-vida longa no sangue (tipicamente medida em horas) e alta afinidade por ligações reversíveis, ligando-se a proteínas específicas no plasma. Eles são lipossolúveis, o que facilita o seu transporte através da membrana celular; seu sítio primário de ação é o núcleo das células-alvo. Catecolaminas e iodotironina Esses hormônios são derivados de tirosina. Eles incluem as catecolaminas (adrenalina, noradrenalina) secretadas pela medula adrenal e as iodotironinas (tireoxina, triiodotironina) produzidas pela glândula tireóide. As catecolaminas apresentam mecanismos de ação similares aos dos hormônios polipeptídeos, enquanto as iodotironinas têm características mais intimamente parecidas com as dos hormônios esteróides. LESÕES PROLIFERATIVAS EM GLÂNDULAS ENDÓCRINAS As neoplasias derivadas de células endócrinas secretoras de hormônio usualmente são constituídas de um tipo celular predominante e podem estar associadas

3 Sistema Endócrino, Introdução 309 à hipersecreção de um ou mais hormônios. Entretanto, investigações imunocitoquímicas e de microscopia eletrônica sugerem que alguns tumores endócrinos sejam compostos por mais de um tipo de célula neoplásica e sejam capazes de sintetizar múltiplos hormônios. A classificação histológica entre hiperplasia focal (nodular), adenoma ou carcinoma freqüentemente é difícil nas glândulas endócrinas, uma vez que em muitas (especialmente células C da tireóide, células secretoras da medula adrenal e células secretoras de hormônios específicos tróficos da adeno-hipófise) parece haver um espectro contínuo de lesões proliferativas entre hiperplasia difusa ou focal e adenomas derivados de uma população específica de células. A estimulação prolongada de uma população de células endócrinas secretoras parece predispor a um desenvolvimento subseqüente de uma incidência mais alta que a esperada dos tumores. A estimulação por um longo tempo pode levar ao desenvolvimento de clones de células dentro das glândulas endócrinas hiperplásicas, as quais crescem mais rapidamente que o resto e são mais suscetíveis à transformação neoplásica quando expostas a combinações certas de carcinógenos ou são mais provavelmente suscetíveis a mutações espontâneas. Muitas neoplasias derivadas de glândulas endócrinas são funcionalmente ativas, secretam uma excessiva quantidade de hormônio, contínua ou esporadicamente, e causam dramáticas síndromes clínicas por excesso de hormônio. Exemplos clássicos incluem a hipoglicemia por neoplasias das ilhotas pancreáticas secretoras de insulina em cães, hipertireoidismo associado a adenomas e hiperplasia nodular derivada das células foliculares da tireóide em gatos, hipercalcitoninismo em touros com tumores das células C da tireóide e hipercortisolismo associado tanto a adenomas secretores de ACTH (hormônio adrenocorticotrófico) da glândula hipófise quanto a neoplasias do córtex adrenal em cães. A quantificação dos níveis de hormônio no soro ou plasma no estado basal, suprimido ou estimulado, e a mensuração dos metabólitos hormonais na urina, por um período de 24h de excreção, são essenciais para confirmar se um tumor endócrino é funcional. MECANISMOS DAS DOENÇAS ENDÓCRINAS Distúrbios do sistema endócrino são encontrados em muitas espécies animais e representam problemas diagnósticos desafiadores. Os exemplos que se seguem são os principais mecanismos responsáveis pelos distúrbios da função endócrina que resultam em doenças clinicamente importantes nos animais. Para cada categoria, inúmeras doenças problemáticas específicas são usadas para ilustrar a resposta de uma glândula endócrina particular ao rompimento da função. Muitas doenças do sistema endócrino são caracterizadas por distúrbios funcionais dramáticos e alterações clinicopatológicas características que afetam um ou vários sistemas orgânicos. Estas alterações podem envolver primariamente a pele (perda do pêlo causada pelo hipotireoidismo), sistema nervoso (convulsões causadas pelo hiperinsulinismo), sistema urinário (poliúria causada por diabetes melito, diabetes insípido ou hipercortisolismo) ou sistema esquelético (fraturas induzidas por hiperparatireoidismo ou hipercortisolismo). Se o problema endócrino básico for reconhecido logo no início do curso da doença, ele é freqüentemente amenizado ou pela remoção cirúrgica da fonte do excesso de produção do hormônio ou pela suplementação do hormônio específico secretado em quantidades inadequadas pela glândula doente. Hiperfunção primária de uma glândula endócrina É um dos mecanismos patológicos mais importantes e comuns. A neoplasia derivada de células endócrinas freqüentemente sintetiza e secreta hormônio autonomamente em quantidade excessiva em relação à capacidade do organismo para utilizá-lo e subseqüentemente degradá-lo, resultando, desse modo, em distúrbios funcionais de excesso de

4 Sistema Endócrino, Introdução 310 hormônio. Inúmeros exemplos que ocorrem em diferentes espécies animais estão resumidos na TABELA 1, adiante. A secreção autônoma do hormônio paratireóideo (PTH) resulta numa progressiva e generalizada desmineralização do esqueleto, levando à hipercalcemia, a qual resulta em mineralização de tecido mole e desenvolvimento de cálculos renais. A reabsorção osteoclástica acelerada dos ossos resulta num marcado adelgaçamento e passagem osteoclástica do osso cortical e predispõe o osso a fraturas patológicas. A hipersecreção autônoma de tireoxina(t 4 ) e triiodotironina (T 3 ) está sendo observada com freqüência crescente em gatos (ver HIPERTIREOIDISMO, pág. 342) e é associada a uma grande quantidade de lesões proliferativas das células foliculares. Lesões funcionais da tireóide em gatos são potencialmente malignas porque uma baixa porcentagem de adenocarcinomas pode metastatizar para linfonodos regionais. Os distúrbios funcionais de hiperatividade, perda de peso apesar do aumento de apetite, hipertermia e taquicardia refletem estimulação crônica de múltiplas populações de células-alvo pelos níveis sangüíneos dos hormônios da tireóide anormalmente elevados. Hiperfunção secundária de uma glândula endócrina Uma lesão em um órgão resulta na secreção excessiva de hormônio trófico que leva a estimulação crônica e hipersecreção de hormônio pelo órgão endócrino-alvo. O clássico exemplo é o tumor secretor de ACTH derivado dos corticotrofos hipofisários em cães (ver pág. 331). Os sinais clínicos e lesões no animal resultam primariamente de elevados níveis de cortisol sangüíneo associados a hipertrofia estimulada pelo ACTH e hiperplasia do córtex adrenal. A síndrome do excesso de cortisol em cães é caracterizada por alopecia progressiva, hiperpigmentação e fraqueza muscular causada pelos efeitos catabólicos proteicos dos glicocorticóides. Em alguns cães, particularmente poodles, que apresentam um aumento adrenocortical acentuado TABELA 1 Exemplos de Hiperfunção Primária das Glândulas Endócrinas Hormônio Animal mais Principais lesões Enfermidade secretado em freqüentemente ou distúrbios excesso afetado funcionais Adenoma ou carcinoma Hormônio Cão Osteíte fibrosa das células principais paratireóideo generalizada Adenoma ou carcinoma Calcitonina Touro Osteosclerose de células C da tireóide vertebral Adenoma ou carcinoma Insulina Cão Hipoglicemia das células β (ilhotas pancreáticas) Tumor das células de Estrogênios Cão Feminização do Sertoli (testículos) macho Feocromocitoma Noradrenalina, Cão Hipertensão, (medula adrenal) adrenalina hiperglicemia Adenoma de célula folicu- Tireoxina, Gato Aumento da taxa lar ou hiperplasia multi- triiodotironina metabólica, nodular tireóideos perda de peso Adenoma ou carcinoma Cortisol Cão Síndrome de adrenocortical Cushing

5 Sistema Endócrino, Introdução 311 similar e evidências clínicas de excesso de cortisol, não existe a evidência de um tumor na glândula hipófise. Estes cães parecem sofrer uma mudança na tendência característica do sinal do feedback negativo (cortisol sangüíneo). Isto pode ser causado por um acúmulo anormal de certas substâncias neurotransmissoras próximo aos neurônios no hipotálamo que secretam fator liberador de hormônio corticotrófico. O resultado final é a hiperplasia corticotrófica, elevados níveis de ACTH no sangue e estimulação crônica do córtex adrenal, que acarreta a hiperplasia do último e a síndrome clínica do excesso de cortisol. Hipofunção primária de uma glândula endócrina A secreção de hormônio é subnormal devido à extensiva destruição das células secretoras pelo processo patológico, à deficiência de uma glândula endócrina para se desenvolver adequadamente, ou ao resultado de um defeito bioquímico específico na síntese do hormônio. A lesão imunomediada causa hipofunção de inúmeras glândulas endócrinas em animais, incluindo a paratireóide, córtex adrenal e tireóide. A tireoidite causada por esse mecanismo é caracterizada por uma considerável infiltração de linfócitos e plasmócitos, e deposição de complexos imunes eletrodensos ao longo das membranas basais foliculares com progressiva destruição do parênquima secretório (ver DOENÇAS ENVOLVENDO IMUNOCOMPLEXOS, pág. 520). A deficiência no desenvolvimento também resulta numa hipofunção primária de uma glândula endócrina. Em animais, o exemplo clássico desse mecanismo é a falha do ectoderma orofaríngeo para diferenciar-se completamente em células tróficas secretoras de hormônio da adeno-hipófise em cães, resultando num nanismo hipofisário e numa falha na maturação somática. Nesses cães, um cisto grande e multicompartimentado está presente na porção ventral do cérebro na região hipofisária. O cisto comprime a neuro-hipófise normalmente desenvolvida e resulta num distúrbio do metabolismo hídrico (ver também HIPÓFISE, pág. 329). Outra forma de hipofunção primária é a deficiência da síntese de hormônio causada por um defeito determinado geneticamente no mecanismo biossintético ou perda de uma enzima específica. Um exemplo bem documentado desta condição em animais é o raquitismo dependente de vitamina D em suínos. Ele é causado pela falta de uma enzima nos túbulos contornados proximais do rim, que é necessária para sintetizar a forma hormonal da vitamina D. Os níveis sangüíneos de cálcio e fósforo diminuem progressivamente devido à habilidade subnormal dos suínos para produzir a forma hormonal biologicamente ativa da vitamina D (1,25-diidroxicolecalciferol) no rim. As reduzidas concentrações sangüíneas de cálcio e fósforo levam a uma falha na mineralização de osteóide, crescimento de cartilagem nas fises e severas deformações esqueléticas associadas. O bócio disormonogenético congênito em ovinos, caprinos e bovinos é outro exemplo de hipofunção primária causada pela falha de síntese hormonal. Os baixos níveis de T 3 e T 4 e a evidência clínica de hipotireoidismo severo nesses animais são devidos a uma inabilidade das células foliculares para sintetizar tireoglobulina. O defeito molecular é devido a um defeito no processamento da mensagem do ácido ribonucléico (RNAm) na transmissão primária da tireoglobulina e transporte anormal do RNAm do núcleo para os ribossomos. Isso resulta numa quantidade subnormal de tireoglobulina RNAm em células foliculares, particularmente o RNAm que é ligado às membranas endoplasmáticas do retículo no citoplasma. Hipofunção secundária de uma glândula endócrina Uma lesão destrutiva em um órgão, como a hipófise, interfere na secreção de hormônios tróficos. Isto resulta na hipofunção de glândulas endócrinas-alvo. Neoplasias hipofisárias extensas, endocrinologicamente inativas, em cães adultos, gatos e outras espécies podem interferir na secreção de múltiplos hormônios tróficos hipofisários e resultar na hipofunção clinicamente detectável do córtex adrenal, células foliculares da

6 Sistema Endócrino, Introdução 312 tireóide e gônadas. O córtex adrenal de animais com neoplasia hipofisária extensa desse tipo tem uma atrofia marcante e degeneração das zonas internas dependentes de ACTH; entretanto, a zona glomerular secretora de aldosterona, que não está sob controle direto do ACTH, permanece intacta. A função da tireóide pode estar subnormal devido à falta de tireotrofina e à atrofia das células foliculares, mas as células C secretoras de calcitonina funcionam normalmente, já que elas não são controladas pelos hormônios tróficos hipofisários. Hiperatividade endócrina secundária a doenças de outros órgãos O melhor exemplo para caracterizá-la é o hiperparatireoidismo que se desenvolve secundariamente a insuficiências renais crônicas ou desequilíbrios nutricionais. Na forma renal, a retenção precoce de fósforo e a subseqüente destruição progressiva das células dos túbulos contornados proximais interferem na ativação metabólica de vitamina D por uma enzima renal. Essa etapa-limite padrão na ativação metabólica de vitamina D é firmemente controlada pelo hormônio paratireóideo e por vários outros fatores. A diminuição de absorção intestinal de cálcio resulta no desenvolvimento de uma hipocalcemia progressiva, a qual leva a uma estimulação crônica da paratireóide e a um subseqüente desenvolvimento de desmineralização generalizada do esqueleto. Muitos ossos, particularmente os ossos gradeados do crânio, tornam-se enfraquecidos e mais suscetíveis a fraturas. O hiperparatireoidismo nutricional (ver pág. 581) desenvolve-se em animais com dietas alimentares anormais que são pobres em cálcio, ricas em fósforo ou (para certos primatas não humanos) deficientes em colecalciferol (vitamina D 3 ). As dietas alimentares exclusivamente proteicas, não suplementadas para carnívoros, falham ao oferecer as necessidades diárias de cálcio, levando a uma progressiva hipocalcemia que estimula a atividade da glândula paratireóide. Nestes animais, os rins normais respondem a um aumento do hormônio paratireóideo por meio do aumento da excreção de fósforo e da redução do nível deste no sangue. Hipersecreção de hormônios ou substâncias semelhantes a estes por tumores não endócrinos A hipersecreção, pelos tumores não endócrinos, de substâncias humorais semelhantes a hormônios, similares química ou biologicamente (ou ambos) aos hormônios nativos secretados pela glândula endócrina, foi recentemente reconhecida em animais, incluindo o homem. A maior parte dessas substâncias secretadas pelos tumores não endócrinos são peptídeos. Esteróides e iodotironinas requerem mecanismos biossintéticos mais complexos e não parecem ser secretados pelos tumores não endócrinos. Um clássico exemplo desse mecanismo patológico é o adenocarcinoma derivado das glândulas apócrinas do saco anal em cães. Este tumor produz uma substância humoral denominada peptídeo relacionado com PTH que estimula células-alvo no osso e no rim. A resultante mobilização acelerada de cálcio dos ossos pelos osteoclastos leva ao desenvolvimento de uma hipercalcemia persistente, mesmo que as glândulas paratireóides do animal sejam menores que o normal e compostas de células principais inativas e os níveis do paratormônio circulante estejam subnormais. Esta neoplasia se desenvolve predominantemente em cadelas de idade avançada, é composta por áreas sólidas e glandulares, e é diferente do tumor glandular perianal que ocorre comumente em cães machos. Após a remoção cirúrgica do adenocarcinoma apócrino, os níveis séricos de cálcio e fósforo retornam ao normal, os níveis de hormônio paratireóideo imunorreativo aumentam rapidamente e os níveis sangüíneos do metabólito da vitamina D ativa diminuem. Disfunção endócrina devido a falha de resposta das células-alvo Hormônios esteróides e iodotironina penetram na membrana celular, ligando-se a receptores citossólicos, e são transportados para o núcleo onde interagem com a informação genética dentro da célula para aumentar a síntese de novas proteínas.

7 Sistema Endócrino, Introdução 313 Hormônios polipeptídeos e catecolaminas ligam-se a receptores na superfície das células-alvo e ativam uma enzima ligada à membrana, que produz uma mensagem intracelular (AMPc) para provocar uma resposta fisiológica. A falha das células-alvo ao responder ao hormônio pode ser devida à perda de adenilato ciclase na membrana celular ou à alteração nos receptores hormonais na superfície celular. O hormônio é secretado em quantidades normais ou aumentadas pelas células da glândula endócrina. Certas formas de resistência à insulina associadas com obesidade resultam de uma diminuição no número de receptores na superfície das células-alvo. Isto se desenvolve em resposta ao aumento da secreção crônica de insulina estimulado pela hiperglicemia resultante de um excesso de ingestão de alimentos. Células secretoras, na glândula endócrina correspondente (ilhotas pancreáticas), sofrem hipertrofia compensatória e hiperplasia na tentativa de secreção adicional de insulina. As ilhotas pancreáticas normais contêm predominantemente células β granuladas, ao passo que as células β em ilhotas aumentadas e provenientes de um animal obeso e diabético são consideravelmente hiperplásicas e desprovidas de grânulos secretórios que contêm insulina. Falha da função endócrina fetal A função subnormal do sistema endócrino fetal, especialmente em ruminantes, pode interromper um desenvolvimento fetal normal e resultar numa gestação prolongada. Em algumas raças de bovinos, uma deficiência do desenvolvimento da adeno-hipófise, determinada geneticamente (apesar de a neuro-hipófise desenvolver-se normalmente), resulta em perda da secreção de hormônios tróficos pituitários fetais durante o último trimestre e desenvolvimento hipoplásico dos órgãos endócrinos-alvo, como córtex adrenal, gônadas e células foliculares da glândula tireóide. O desenvolvimento fetal é normal até o sétimo mês, mas logo depois cessa, independentemente do período em que o feto viável será mantido no útero. O prolongamento da gestação em ovinos resulta da ingestão, na fase inicial da gestação, de uma planta que culmina com o desenvolvimento de extensas malformações no SNC e hipotálamo do feto. Embora a adeno-hipófise esteja presente, ela perde o controle necessário, derivado da liberação de hormônios do hipotálamo, sobre a capacidade de secretar quantidades normais de hormônios tróficos, por exemplo, adrenocorticotrofina) (ver GESTAÇÃO PROLONGADA NOS BOVINOS E NOS OVINOS, pág. 841). Os conceitos que surgiram do estudo dessas 2 síndromes são: 1. os hormônios fetais são necessários para o crescimento final e o desenvolvimento in utero de certos animais; e 2. o parto normal a termo, nessas espécies, requer um eixo hipotalâmico-adeno-hipofisário-adrenocortical fetal intacto, trabalhando em combinação com trofoblastos da placenta. Embora a presença ou a ausência do tecido adeno-hipofisário funcional determine se o feto continua seu crescimento in utero, a patogenia do prolongamento da gestação é similar nestes 2 exemplos. Em bezerros e cordeiros, o desenvolvimento subnormal do córtex adrenal fetal resulta numa secreção inadequada de cortisol e numa falha da indução da 17-hidroxilase na placenta, que converte moléculas precursoras, como a progesterona, em estrogênios. Como resultado, os níveis circulantes de progesterona na mãe permanecem altos e o aumento marcante de estrogênios necessários para o parto, normalmente vistos até o termo, não ocorre. A oscilação normal de estrogênio durante o parto estimula a síntese de prostalglandina no útero, a qual causa contração dos músculos lisos e alterações bioquímicas no colágeno ao longo do canal de nascimento que permitem a liberação do feto. Disfunção endócrina resultante da degradação anormal de hormônio Em animais com degradação anormal de hormônio, a secreção deste pela glândula endócrina é normal, mas os níveis sangüíneos são persistentemente elevados. Uma diminuição na taxa de degradação estimula o estado de hipersecreção. A doença

8 Sistema Endócrino, Introdução 314 renal crônica em animais pode estar associada com concentrações sangüíneas subnormais, normais ou elevadas de cálcio. A hipercalcemia associada a certas formas de doença renal pode estar relacionada, em parte, à degradação diminuída de hormônio paratireóideo com diminuição da excreção urinária de cálcio pelo rim doente. O hormônio paratireóideo biologicamente ativo é degradado nos rins tanto pelas peptidases da superfície das células tubulares quanto pelas enzimas lisossômicas depois da captação do hormônio do filtrado glomerular. Síndromes iatrogênicas por excesso de hormônio A administração de grandes doses de hormônio exógeno, direta ou indiretamente, pode influenciar a atividade das células-alvo e resultar em distúrbios clínicos. A administração diária prolongada de potentes preparações de corticosteróides adrenais, em doses impróprias no tratamento sintomático de várias doenças, reproduzirá a maioria dos distúrbios funcionais associados com hipersecreção endógena de cortisol. Esses distúrbios incluem astenia muscular, perda de pêlo acentuada e adelgaçamento e deposição mineral na pele. Os níveis sangüíneos elevados de cortisol exógeno resultam em considerável atrofia do córtex adrenal. Recentemente, relatou-se que a administração de certos prostogênios resulta indiretamente numa síndrome de excesso de hormônio. A injeção de acetato de medroxiprogesterona para prevenção do estro na cadela estimula um aumento da secreção do hormônio de crescimento, resultando em muitas manifestações clínicas de acromegalia. As excessivas pregas cutâneas, a expansão dos espaços interdentais e a distensão abdominal em cães com acromegalia iatrogênica estão relacionadas com os efeitos anabólicos proteicos do hormônio de crescimento nos tecidos conjuntivos. GLÂNDULAS ADRENAIS As glândulas adrenais dos mamíferos estão localizadas perto do pólo cranial dos rins e consistem de 2 porções distintas que diferem na morfologia, função e origem. Devido à sua íntima relação estrutural, o córtex externo e a medula interna da glândula adrenal são considerados partes de um único órgão. CÓRTEX ADRENAL O córtex adrenal é subdividido em 3 camadas ou zonas, embora a delimitação entre as zonas freqüentemente não seja distinta. A zona glomerular (multiforme) é a camada externa cortical. Ela é responsável pela secreção de hormônios mineralocorticóides. A zona fasciculada, camada do meio, compreende 70% do córtex e é composta por células que contêm abundantes lipídios citoplasmáticos e hormônios glicocorticóides. A zona reticular contém os 15% restantes do córtex; esta camada interna é responsável pela secreção de esteróides sexuais pela glândula adrenal. Os mineralocorticóides, dos quais o mais potente na natureza é a aldosterona, são esteróides adrenais cujo principal efeito é no transporte de íons pelas células epiteliais, resultando em perda de potássio e conservação de sódio. As glândulas sudoríparas e as bombas de eletrólitos controladas enzimaticamente nas células epiteliais do túbulo renal respondem aos mineralocorticóides conservando o sódio e o cloro e excretando o potássio. No túbulo distal contornado dos néfrons dos mamíferos, um mecanismo de troca de cátions reabsorve sódio do filtrado glomerular e secreta potássio para o lúmen. Essas reações são aceleradas pelos mineralo-

9 Glândulas Adrenais 315 corticóides, sendo que a velocidade do processo é muito lenta na sua ausência. Uma perda da secreção dos mineralocorticóides (como na doença dos cães semelhante à síndrome de Addison) pode resultar numa retenção letal do potássio e perda do sódio. O cortisol e, em menor quantidade, a corticosterona são os mais importantes glicocorticóides secretados pela glândula adrenal em muitas espécies. Em geral, as ações dos glicocorticóides no metabolismo dos carboidratos, proteínas e lipídios resultam numa diminuição da utilização de glicose e numa tendência a hiperglicemia e aumento da produção de glicose. Além disso, eles promovem uma diminuição da lipogênese e aumento da lipólise no tecido adiposo, o que resulta em liberação de glicerol e de ácidos graxos livres. Os glicocorticóides também suprimem as respostas inflamatórias e imunológicas, atenuando, desse modo, a destruição do tecido associado e a fibroplasia. Entretanto, altos níveis de glicocorticóides reduzem a resistência a fungos bactérias e vírus, e favorecem a disseminação de infecções. Os glicocorticóides podem diminuir a resposta imunológica em qualquer estágio da internação inicial e processamento de antígenos pelas células do sistema reticuloendotelial, por meio da indução e proliferação de linfócitos imunocompetentes e subseqüente produção de anticorpos. A inibição de algumas funções das células linfóides é a base da imunossupressão. Os glicocorticóides podem exercer um profundo efeito negativo na cicatrização de feridas. Altos níveis terapêuticos de corticosteróides adrenais ou a síndrome de hipercortisolismo podem causar deiscência de pontos após cirurgia. O mecanismo básico envolvido é a inibição da proliferação de fibroblastos e a síntese de colágeno, levando a uma diminuição na formação de tecido cicatricial. Progesterona, estrogênios e androgênios são hormônios sexuais adrenais. O excesso de secreção pode estar associado com uma neoplasia da zona reticular. A manifestação de virilidade, o desenvolvimento sexual precoce ou a feminização dependem de qual esteróide está sendo secretado em excesso, do sexo do indivíduo e da idade de início. Hiperadrenocorticismo (Excesso de cortisol, Síndrome de Cushing, Doença de Cushing) Os sinais clínicos e lesões associados com hiperadrenocorticismo resultam primariamente da elevação crônica do cortisol. O excesso de cortisol é uma das endocrinopatias mais freqüentes em cães adultos e idosos, mas é raro em outros animais domésticos. Cães afetados desenvolvem um espectro de distúrbios funcionais e lesões conseqüentes aos efeitos combinados da gliconeogênese, lipólise, catabolismo proteico e efeitos antiinflamatórios dos hormônios glicocorticóides em muitos sistemas orgânicos. A doença é insidiosa e lentamente progressiva. Etiologia e patogenia A elevação dos níveis de cortisol circulante em cães pode resultar de um dos vários mecanismos patogênicos; o mais comum é um adenoma corticotrófico funcional (secretor de ACTH) da glândula hipofisária (pars distalis ou pars intermedia), que causa hipertrofia e hiperplasia bilaterais do córtex adrenal. O hipercortisolismo associado com hiperplasia idiopática do córtex adrenal ocorre mais freqüentemente em poodles que em outras raças. O córtex de ambas as adrenais é consideravelmente espessado. Neoplasias funcionais da adrenal são a causa menos freqüente da síndrome do excesso de cortisol nos cães semelhante à síndrome de Cushing (10 a 15% dos casos). Muitos dos sinais e lesões do hiperadrenocorticismo que ocorrem naturalmente podem ser induzidos pela administração diária e prolongada de grandes doses de corticosteróides para o tratamento de outras doenças. Para distinguirem-se os mecanismos patogênicos que podem resultar na síndrome do excesso de cortisol, devem-se avaliar os níveis

10 Glândulas Adrenais 316 de cortisol plasmático em estado basal (repouso) e em resposta à dexametasona (dose alta ou baixa) e à estimulação de ACTH exógeno. Achados clínicos e lesões Apetite e ingestão de alimentos são freqüentemente aumentados, como resultado direto do hiperadrenocortisolismo ou pelo envolvimento do centro do apetite no hipotálamo por um grande tumor hipofisário. Os músculos abdominais e das extremidades tornam-se fracos e atrofiados, com uma gradual distensão abdominal, lordose e tremores musculares, e o animal mantémse com os membros abertos. A hepatomegalia devida ao aumento da deposição de gordura e glicogênio pode contribuir para que o abdome se torne distendido e freqüentemente pendular. A astenia muscular e a debilidade são o resultado do catabolismo aumentado de proteínas estruturais, combinado com a diminuição da síntese proteica sob influência de um excesso crônico de cortisol. As lesões cutâneas ocorrem freqüentemente em cães com hiperadrenocorticismo e são inicialmente observadas em pontos de apoio (por exemplo, pescoço, flancos, atrás das orelhas e sobre proeminências ósseas). Estas lesões disseminam-se bilateral e simetricamente para envolver uma porção significante da superfície corporal. Há atrofia da epiderme e do aparelho pilossebáceo, combinada à perda de colágeno e elastina na derme e subcútis. A pele apresenta textura fina e a maioria dos folículos pilosos são inativos. A epiderme é marcadamente delgada e consiste de apenas 1 a 2 camadas. Entretanto, o estrato córneo é consideravelmente espessado, devido ao acúmulo de múltiplas camadas de ceratina na superfície; estes agregados de ceratina podem-se tornar extensos e aparecer como grandes placas envolvidas. A mineralização cutânea é uma lesão característica em cães ( 30 a 40%) com hipercortisolismo. Embora a deposição mineral possa ocorrer em qualquer região da pele, a linha média dorsal, o abdome ventral e a região inguinal são afetados mais freqüentemente. Numerosos cristais minerais são depositados ao longo das fibras de colágeno e elastina na derme e subcútis externa, e podem protrair através da epiderme delgada e atrófica. A epiderme permanece intacta nos casos menos severos e parece irregularmente elevada pelos depósitos minerais firmes, opacos e brancos. Uma estreita margem de hiperemia e uma inflamação granulomatosa por corpo estranho freqüentemente rodeiam as áreas de mineralização. Os depósitos minerais ocorrem apesar de os níveis sangüíneos de cálcio e fósforo estarem normais, provavelmente devido à ação da gliconeogênese e do catabolismo proteico de cortisol. Mineralização severa também ocorre em vários outros tecidos do corpo, mais freqüentemente nos pulmões e às vezes na musculatura esquelética ativa e na parede do estômago. Além dos adenomas corticotróficos (secretores de ACTH) na hipófise, o excesso de cortisol pode resultar de um tumor no córtex adrenal. Adenomas do córtex adrenal são mais freqüentemente observados em cães idosos e esporadicamente em eqüinos, bovinos e ovinos. Adenomas corticais são bem definidos, geralmente são nódulos únicos em uma glândula adrenal, mas podem ser bilaterais. Grandes adenomas corticais são amarelos a vermelhos, distorcem o contorno externo da glândula afetada e são parcial ou completamente encapsulados. O parênquima cortical adjacente é comprimido e o tumor pode-se estender para a medula. Carcinomas do córtex adrenal ocorrem menos freqüentemente que os adenomas e têm sido relatados mais freqüentemente em bovinos e cães adultos a idosos, sem aparente prevalência racial ou sexual. Os carcinomas adrenais são maiores que os adenomas e mais provavelmente são bilaterais. Em cães, eles são compostos de um tecido amarelo-avermelhado, friável e pintalgado, que incorpora a glândula adrenal afetada. Eles freqüentemente são fixos em sua localização devido à extensa invasão dos tecidos ao redor e dentro da veia cava

11 Glândulas Adrenais 317 posterior (formando um grande trombo de células tumorais). Os carcinomas podem atingir tamanhos consideráveis em bovinos (até 10cm ou mais de diâmetro), apresentar múltiplas áreas de mineralização ou ossificação, e geralmente obliterar completamente a adrenal afetada. Alguns carcinomas e adenomas do córtex adrenal em cães são funcionais e secretam excesso de cortisol. Eles podem comprimir órgãos adjacentes e invadir a aorta ou a veia cava posterior, levando a hemorragia intra-abdominal e metástase em locais distantes (por exemplo, fígado, rins, linfonodos mesentéricos e pulmões). Adenomas e carcinomas corticais funcionais estão associados com atrofia profunda do córtex contralateral, devido à inibição hipofisária da secreção de ACTH, pelos níveis sangüíneos elevados de cortisol. A medula adrenal torna-se expandida e é relativamente mais proeminente devido à perda do parênquima cortical. Diagnóstico Vários procedimentos laboratoriais acham-se facilmente disponíveis para auxiliar no diagnóstico do hipercortisolismo. A involução do tecido linfóide resulta numa significante linfopenia. Existe uma destruição intravascular de eosinófilos e seqüestro de eosinófilos circulantes no pulmão e baço, que leva a uma eosinopenia. Em muitos cães, a contagem total de leucócitos é moderadamente elevada e a porcentagem de neutrófilos é aumentada. Em virtude do prolongamento da vida dos neutrófilos na circulação, o núcleo pode tornar-se hipersegmentado. Cães com hiperadrenocorticismo normalmente apresentam concentrações sérica normais de sódio, potássio e cloro, embora um achado consistente seja a excreção de grandes volumes de urina diluída com baixa densidade específica ( 1.007). Uma vez que o excesso de cortisol estimula a síntese e libera uma isoenzima de fosfatase alcalina, níveis muito elevados desta última são observados com freqüência. A glicose sangüínea é moderadamente elevada e ocasionalmente desenvolve-se uma acentuada hiperglicemia. A concentração sérica de colesterol pode elevar-se para 250 a 400mg/dL. O teste mais direto e sensível para diagnosticar e elucidar a patogenia é a mensuração dos níveis de cortisol plasmático pelo uso de técnicas precisas e sensíveis de radioimunoanálise. Os níveis de cortisol em repouso em cães normais variam de 1 a 5µg/dL; entretanto, como os níveis basais em cães com excesso de cortisol freqüentemente estão abaixo deste limite, os testes da estimulação e supressão são essenciais para se fazer um diagnóstico preciso. Se o córtex adrenal está hiperplásico ou tem neoplasias benignas que permanecem sob controle trófico, ocorre um aumento marcante dos níveis de cortisol plasmático dentro de 90min após a administração de ACTH. Outro teste diagnóstico é o teste da supressão pela dexametasona em combinação com a estimulação com ACTH. Em cães normais e naqueles com hiperplasia idiopática cortical adrenal, o cortisol plasmático é reduzido para <1µg/dL, 8h após a injeção IM de 0,01mg/kg de peso corporal de dexametasona. A supressão apenas parcial do cortisol plasmático ocorre em cães com hiperplasia cortical adrenal, associada a tumores funcionais hipofisários após a administração de dexametasona; nenhuma supressão significativa dos níveis de cortisol plasmático ocorre em cães com tumores funcionais do córtex adrenal. Uma alta dose de dexametasona no teste da supressão (1mg/kg, IM) pode ser benéfica na diferenciação dos casos questionáveis de excesso de cortisol, causados por tumores funcionais hipofisários em cães, daqueles causados por um tumor do córtex adrenal. Os níveis de cortisol, na maioria dos cães com tumores hipofisários, tornam-se deprimidos com esta dose mais alta de dexametasona, ao passo que não há depressão em cães com tumores funcionais do córtex adrenal. Tratamento Cães com hiperadrenocorticismo confirmado por laboratório podem ser tratados medicinal ou cirurgicamente. Cães com a síndrome do excesso de cortisol causada por uma hiperplasia cortical difusa (adenoma corticotrófico da

12 Glândulas Adrenais 318 hipófise ou hiperplasia adrenal idiopática) podem ser tratados pela administração oral de mitotano (o,p DDD). O programa de tratamento recomendado envolve a administração inicial de 50mg/kg/dia por 5 a 10 dias. Se o cão apresenta polidipsia, a monitoração do consumo de água é útil na regulação da dosagem. Quando o consumo de água diminui acentuadamente, a administração diária da droga é interrompida, e a dose de manutenção de 50mg/kg é administrada uma vez por semana para prevenir a recidiva dos sinais clínicos. Existe uma considerável variação na sensibilidade individual ao mitotano em cães; os proprietários devem ser prevenidos quanto à possibilidade do desenvolvimento de um hipoadrenocorticismo evidente após vários meses do tratamento de forma que eles estejam alerta para sinais sugestivos, como vômito e diarréia. Alguns cães requerem aumento gradual das doses do medicamento para a manutenção da remissão clínica adequada, mas outros parecem tornar-se progressivamente mais sensíveis à administração prolongada. Deste modo, os cães devem ser rigorosamente monitorados durante a terapia. O uso da determinação do cortisol basal em combinação com a estimulação do ACTH é útil para estabelecer se uma quantidade suficiente de células secretoras de cortisol foi destruída pela droga. Os sinais clínicos do excesso de cortisol são rapidamente revertidos em cães tratados com o mitotano. A redução do consumo de água, da freqüência de micção e do apetite são as respostas iniciais à terapia. O vigor muscular e a atividade física aumentam dentro de poucas semanas e um recrescimento piloso substancial ocorre usualmente em 1 a 3 meses. Os níveis de cortisol plasmático declinam progressivamente. O aumento exagerado de corticosteróides plasmáticos, como resposta à estimulação pelo ACTH em cães com hiperplasia do córtex adrenal, é eliminado após o tratamento com mitotano. As doses semanais de mitotano devem ser continuadas por toda a vida do cão para prevenir a recidiva dos distúrbios funcionais e lesões decorrentes do hipercortisolismo. Se as doses intermitentes de mitotano forem descontinuadas, pequenas porções de células corticais viáveis se regenerarão e os distúrbios funcionais e as alterações bioquímicas retornarão. Os efeitos colaterais do mitotano nas doses recomendadas são usualmente suaves. Sinais clínicos de irritação gastrointestinal, incluindo vômito e anorexia, são observados em alguns cães. Distúrbios no SNC, hipoglicemia suave e aumento moderado dos níveis séricos de fosfatase alcalina têm sido observados. Se ocorrem sinais como depressão ou ataxia, a dose diária dividida em 2 partes iguais, administradas a intervalos de 8 a 12h, geralmente alivia estes efeitos colaterais. Os níveis de mitotano que são efetivamente citotóxicos para o córtex adrenal hiperplásico não destruirão adenomas e carcinomas do córtex adrenal funcional em cães. Doses mais elevadas da droga são tóxicas para o parênquima de vários órgãos. Quando existem evidências de um tumor no córtex adrenal, o tratamento recomendado é a remoção da glândula afetada. À cirurgia, ambas as glândulas devem ser observadas para eliminar a possibilidade de tumores bilaterais. O manejo médico cuidadoso antes, durante e depois da cirurgia é de grande importância. Mesmo que uma adrenalectomia unilateral seja realizada, o cão terá uma insuficiência funcional do córtex adrenal após a cirurgia devido à atrofia prolongada do córtex adrenal da glândula contralateral adrenal. Um corticosteróide com alta atividade mineralocorticóide (como o acetato de desoxicorticosterona [DOCA]) e a prednisolona são administrados por 24 a 48h antes da cirurgia. Durante a cirurgia, a administração EV de succinato sódico de prednisolona, dissolvido em 5% de dextrose e 0,9% de solução salina, deve ser realizada. Após a cirurgia, os níveis séricos de sódio e potássio são cuidadosamente monitorados e o DOCA é mantido, se necessário, para preservar a proporção sódio:potássio. O cão deve ser rigorosamente monitorado contra o choque pós-cirúrgico e tratado apropriadamente

13 Glândulas Adrenais 319 com cortisol ou prednisolona. O uso contínuo de glicocorticóides ou mineralocorticóides provavelmente não é necessário no estágio pós-cirúrgico agudo, a menos que o paciente tenha sofrido adrenalectomia bilateral. Hipoadrenocorticismo (Doença de Addison) Uma deficiência em hormônios adrenocorticais tem sido comumente observada em cães jovens e de meia-idade e ocasionalmente em cavalos. A causa da insuficiência primária adrenocortical usualmente não é conhecida, embora a maioria dos casos provavelmente resulte de um processo auto-imune. Outras causas podem ser a destruição da glândula adrenal por doenças granulomatosas tumores metastáticos, hemorragia, infarto ou superdosagem de mitotano. Achados clínicos Muitos dos distúrbios funcionais da insuficiência adrenal crônica não são altamente específicos e incluem episódios recorrentes de gastroenterite, uma perda lenta e progressiva da condição corporal e deficiência para responder apropriadamente ao estresse. Embora o hipoadrenocorticismo ocorra em cães de qualquer raça, sexo ou idade, a insuficiência adrenocortical idiopática ocorre mais freqüentemente em adultos jovens. Isto pode estar relacionado à sua suspeita patogênica imunomediada. Uma redução na secreção de aldosterona, o principal mineralocorticóide, resulta em alterações marcantes nos níveis séricos de potássio, sódio e cloro. A excreção renal de potássio é reduzida, o que resulta em progressivo aumento nos níveis séricos de potássio, e uma quantidade menor de sódio e cloro é reabsorvida pelos túbulos renais, o que leva ao declínio dos seus níveis sangüíneos. A hipercalemia severa causa uma arritmia cardíaca com alterações no ECG. Em alguns cães, desenvolvese uma bradicardia pronunciada (freqüência cardíaca 50/min), que não é responsiva a exercícios e predispõe a fraqueza ou colapso circulatório após mínimo esforço. Embora o desenvolvimento dos sinais clínicos freqüentemente seja insidioso e não seja facilmente perceptível, ele geralmente leva ao colapso circulatório agudo e evidência de insuficiência renal. Uma progressiva diminuição no volume sangüíneo contribui para hipotensão, fraqueza e miocardia. O colapso circulatório periférico pode resultar da hemoconcentração progressiva. O aumento da excreção de água pelos rins, devido à diminuição da reabsorção de sódio e cloro, resulta em desidratação progressiva e hemoconcentração. Êmese, diarréia e anorexia são comuns e contribuem para a deterioração do animal. A perda de peso é freqüentemente severa. Uma produção diminuída de glicocorticóides resulta em vários distúrbios funcionais característicos. Gliconeogênese diminuída e aumento da sensibilidade à insulina contribuem para o desenvolvimento de uma hipoglicemia moderada. A hiperpigmentação da pele ocorre em alguns cães devido à perda de feedback negativo da hipófise e ao aumento da liberação de ACTH (e possivelmente de hormônio estimulante de melanócitos). Os níveis de cortisol plasmático em cães com hipoadrenocorticismo variam de 0,1 a 1,5µg/dL e ocorre pequeno ou nenhum aumento nos níveis de cortisol sangüíneo após a administração de ACTH. Lesões A lesão mais freqüentemente observada em cães com hipoadrenocorticismo é a atrofia adrenocortical idiopática bilateral, na qual todas as camadas do córtex estão acentuadamente reduzidas em espessura. O córtex adrenal é reduzido para um décimo ou menos de sua espessura normal e consiste primariamente da cápsula adrenal. A medula adrenal é relativamente mais proeminente e, com a cápsula, compõe o tamanho da glândula adrenal remanescente. Todas as 3 zonas do córtex adrenal estão envolvidas, incluindo a zona glomerulosa (a qual não está sob controle do ACTH), mas não têm sido observadas lesões hipofisárias evidentes em cães com atrofia idiopática do córtex adrenal.

14 Glândulas Adrenais 320 Uma lesão hipofisária destrutiva, que leva à diminuição na secreção de ACTH é caracterizada por atrofia severa das 2 zonas corticais internas da glândula adrenal; a zona glomerulosa permanece intacta. Diagnóstico O diagnóstico requer avaliação definitiva da função adrenal. Depois de se obter uma amostra sangüínea basal, 1u de gel de ACTH/lb de peso corporal é administrado IM e uma segunda amostra sangüínea é obtida 1 a 2h mais tarde. Os cães afetados podem apresentar níveis de cortisol baixos e há uma pequena resposta à administração de ACTH. É possível completar este teste na maioria dos animais antes de a reposição da terapia hormonal ser iniciada. Um diagnóstico preliminar e o tratamento da doença de Addison baseiam-se na história e na presença de anormalidades laboratoriais de suporte, embora inespecíficas. Estas incluem hiponatremia, hipercalemia, proporção de sódio:potássio < 25:1, azotemia, acidose leve e anemia normocítica normocrômica. Ocasionalmente, uma leve hipoglicemia pode estar presente. A hipercalemia resulta em alterações no ECG evidenciadas por uma elevação da onda T, um achatamento ou ausência da onda P, um prolongamento do intervalo PR e um alargamento do complexo QRS. Fibrilação ventricular ou assístole pode ocorrer com níveis de potássio > 11mEq/L. O diagnóstico diferencial inclui distúrbios gastrointestinais primários, insuficiência renal, pancreatite aguda e ingestão de toxinas. Tratamento Uma crise adrenal é uma emergência médica aguda. Introduz-se um cateter EV e inicia-se a infusão de solução salina a 0,9%. Se o cão está hipoglicêmico e não desidratado, a solução salina pode incluir dextrose a 5%. Se o animal está desidratado, dextrose a 50% (0,45mL/lb [1mL/kg]) pode ser dada separadamente por um período de 10min. Se o animal está hipotenso, fluidos devem ser dados na dose de 20 a 40mL/kg/h nas primeiras 1 a 2h. A produção de urina deve ser monitorada para se ter certeza de que o cão não está anúrico. Os fluidos devem ser mantidos na dose de 50 a 60mL/kg/dia até os eletrólitos sangüíneos, a uréia e a hidratação retornarem ao normal. Succinato sódico de prednisolona 4,4 a 22mg/kg de peso corporal ou dexametasona 2,2 a 4,4mg/kg de peso corporal devem ser administrados por via EV tão logo seja possível e a administração de prednisolona ou prednisona 1mg/kg IM em 2 vezes ao dia deve ser continuada por vários dias. A dose deverá ser então reduzida para 0,25 a 0,5mg/kg em 2 vezes ao dia. Os principais sinais relatados são desequilíbrios eletrolíticos, perdas hídricas e problemas circulatórios resultantes. Portanto, é essencial que o acetato de desoxicorticosterona (DOCA) mineralocorticóide, 0,22 a 0,44mg/kg, seja dado por via IM no início do curso da terapia e continuado diariamente. Os eletrólitos deverão ser monitorados para prevenir o desenvolvimento de hipocalemia devida à administração de mineralocorticóide. Em casos de hipercalemia severa não responsiva, a glicose a 10% na dose de 4,4 a 11mL/kg pode ser administrada, por 30 a 60min numa infusão de solução salina para aumentar a atividade do potássio intracelular. Insulina regular, 0,28 a 1,1u/kg IM, pode ser administrada para aumentar o uso da glicose e do potássio, mas deverá ser administrada com 20mL (EV) de glicose a 10%/unidade de insulina a fim de evitar hipoglicemia. Em pacientes severamente doentes, a acidose pode ser tratada pela reposição de 25% do déficit calculado ou administrando-se 2,2mEq/kg de bicarbonato de sódio EV nas primeiras 6h. O tratamento da doença de Addison crônica é menos intensivo e pode requerer apenas tratamento com DOCA e prednisolona. Se a insuficiência adrenal for secundária à rápida retirada da terapia com glicocorticóides, o tratamento esteróide deverá ser reiniciado e removido em doses decrescentes após o que não será necessário tratamento adicional. Para terapia de manutenção a longo prazo, o acetato de fludrocortisona mineralocorticóide, por VO, é administrado na dose de 0,1 a 0,5mg/dia, dependendo do

15 tamanho do cão. Eletrólitos séricos deverão ser monitorados semanalmente até que a dose adequada seja determinada. Comprimidos de sal (NaCl) (1 a 5g) deverão ser dados 1 vez por dia. Alguns cães requerem também tratamento oral com glicocorticóide diariamente, até o animal mostrar uma aparência melhor. A dose de acetato de cortisona é 1 a 2mg/kg de peso corporal e de prednisolona, 0,2 a 0,4mg/kg. Cães com hipoadrenocorticismo crônico devem ser reexaminados a cada 3 a 6 meses. O tratamento em cavalos com a doença deve seguir a mesma orientação: reposição agressiva de fluidos, esteróides e glicose, se necessário, na crise adrenal. Terapia de suporte e repouso são indicados nos casos de doença crônica de Addison. MEDULA ADRENAL Pâncreas 321 A medula adrenal, embora aparentemente não seja essencial à vida, tem um papel importante na resposta ao estresse ou à hipoglicemia. Ela secreta adrenalina e noradrenalina, a qual aumenta o rendimento cardíaco, eleva a pressão e a glicose sangüíneas e reduz a atividade GI. Feocromocitomas podem-se desenvolver em animais domésticos, mais freqüentemente em bovinos e cães. Estes secretam adrenalina e/ou noradrenalina e têm causado aumento da taxa cardíaca, edema e aumento do coração nos poucos casos relatados. Outros tumores, como neuroblastomas e ganglioneuromas, podem-se desenvolver na medula a partir de células do sistema nervoso simpático. Tumores podem-se desenvolver em qualquer outro local, seja por invasão direta, seja por invasão metastática (ver também pág. 347). PÂNCREAS A função endócrina do pâncreas é realizada por pequenos grupos de células (ilhotas de Langerhans), que são completamente circundadas por células acinares (exócrinas) que produzem enzimas digestivas. Existe uma estreita relação entre as porções endócrina e exócrina do pâncreas (ver pág. 144) durante o desenvolvimento. Evidências sugerem que as ilhotas, as células acinares e os dutos se desenvolvem a partir de uma célula precursora multipotencial. Ilhotas pancreáticas de animais normais contêm células α, β e δ, cada uma das quais sintetiza um único hormônio polipeptídeo. Células β são células secretórias predominantes e sintetizam insulina; as células α são menos numerosas que as β e secretam glucagon, e as células δ secretam somatostatina. Células F estão presentes nas ilhotas dos processos uncinados de cães, mas não em todas as espécies animais. As ilhotas pancreáticas funcionam como órgãos microendócrinos discretos, e estão embutidas por todo o pâncreas com uma característica padrão de interrelação celular para garantir um equilíbrio hormonal apropriado. Em algumas espécies, as células β secretoras de insulina, que representam 60 a 70% da população das ilhotas, estão localizadas em uma massa central relativamente homogênea. As células α produtoras de glucagon estão primariamente localizadas na periferia da ilhota num invólucro externo. As células δ secretoras de somatostatina estão entremeadas entre a camada externa das células α e o núcleo interno das células β. Vasos aferentes e nervos entram na ilhota nesta região tricelular periférica. A íntima relação anatômica das células α, β e δ nesta região cortical heterogênea pode funcionar como um sensor de glicose local, permitindo uma

16 Pâncreas 322 produção coordenada de insulina e glucagon em resposta às flutuações de glicose sangüínea. Junções firmes especializadas entre as membranas das células endócrinas adjacentes tendem a separar o espaço intercelular e podem permitir à somatostatina exercer um controle local direto ( parácrino ) na secreção de glucagon pelas células α. A insulina é formada inicialmente como uma única cadeia polipeptídea de 81 a 86 resíduos de aminoácidos. Este pró-hormônio (proinsulina) contém as cadeias A e B da molécula de insulina, mais um peptídeo de conexão. A proinsulina é convertida enzimaticamente a insulina antes do armazenamento em grânulos secretórios limitados pela membrana, os quais são estocados até que haja um estímulo apropriado para secreção. O maior estímulo fisiológico para a liberação de insulina das células β é a glicose. Existem glicorreceptores específicos na membrana plasmática das células β que se unem à glicose. Um nível apropriado de íon de cálcio no fluido extracelular é um pré-requisito para a secreção de insulina. Em alguns distúrbios hipocalcêmicos (por exemplo, hipocalcemia da parturiente em vacas), a secreção de insulina pode ser inibida pelo baixo nível de cálcio no fluido extracelular e isto pode resultar em hiperglicemia. Embora a alteração na concentração de glicose no fluido extracelular seja o estímulo fisiológico principal para a liberação de insulina, outros açúcares (frutose, manose, ribose), aminoácidos (leucina, arginina), hormônios (glucagon, secretina), drogas (sulfoniluréia, teofilina), ácidos graxos de cadeia curta e corpos cetônicos também podem estimular a secreção de insulina sob certas condições. As células β pancreáticas têm a propriedade singular de serem capazes de responder a um estímulo fisiológico específico com a liberação do hormônio estocado de forma modulada, em vez de liberar todo o hormônio estocado de uma vez. A insulina afeta, direta ou indiretamente, a função de todos os órgãos do corpo. Tecidos especialmente responsivos à insulina incluem o esqueleto, a musculatura cardíaca, o tecido adiposo, os fibroblastos, o fígado, os leucócitos, as glândulas mamárias, a cartilagem, o osso, a pele, a aorta, a hipófise e os nervos periféricos. A principal função da insulina é estimular as reações anabólicas que envolvem carboidratos, gorduras, proteínas e ácidos nucléicos. Ela catalisa a formação de macromoléculas usadas na estrutura celular, estoca energia e regula muitas funções celulares. O fígado, as células adiposas e os músculos são os 3 principais sítios de insulina. Em geral, a insulina aumenta a transferência da glicose e de certos outros monossacarídios, alguns aminoácidos, ácidos graxos, íons de magnésio e potássio através da membrana plasmática das células-alvo; eleva a oxidação de glicose e a glicogênese; estimula a lipogênese e a formação de ATP, DNA e RNA. A insulina também diminui a taxa de lipólise, proteólise, cetogênese e gliconeogênese. O glucagon é secretado em resposta à redução da glicemia. Ele promove a mobilização do estoque de nutrientes geradores de energia pelo aumento da glicogenólise, gliconeogênese e lipólise. Em concentrações fisiológicas, o glucagon aumenta a gliconeogênese e a glicogenólise hepática, elevando desse modo a glicemia. A insulina e o glucagon agem em conjunto para manter a concentração de glicose nos fluidos extracelulares dentro de limites relativamente estreitos. Um sensor de glicose existente nas ilhotas pancreáticas controla quantidades relativas de insulina e glucagon secretadas pelas células α e β. O glucagon controla a liberação de glicose pelo fígado para o espaço extracelular, e a insulina controla o transporte de glicose do espaço extracelular para tecidos sensíveis à insulina, como a gordura, o músculo e o fígado.

17 DIABETES MELITO Pâncreas 323 É um distúrbio crônico do metabolismo de carboidratos devido a uma deficiência relativa ou absoluta de insulina. O diabetes melito é uma endocrinopatia comum em cães (incidência relatada de 1:200). A maioria dos casos de diabetes espontâneo ocorre em cães adultos, cerca de duas vezes mais freqüentes em fêmeas que em machos. A incidência parece ser maior em certos cães de pequeno porte, como poodles miniaturas, dachschunds, schnauzers, terriers cairn e beagles, mas qualquer raça pode ser afetada. Etiologia e patogenia Os mecanismos patogênicos responsáveis pela menor disponibilidade de insulina são múltiplos, mas geralmente ocorre destruição das ilhotas secundariamente à pancreatite severa ou por degeneração seletiva das células da ilhota. Em cães, as ilhotas pancreáticas quase sempre são destruídas secundariamente a uma doença inflamatória do pâncreas exócrino. Pancreatite recidivante crônica com perda progressiva de células exócrinas e endócrinas e sua substituição por tecido conjuntivo fibroso é uma causa freqüente de diabetes melito; o pâncreas torna-se firme, multinodular, e freqüentemente com áreas dispersas de hemorragia e necrose. Posteriormente no curso da doença, uma tênue banda fibrosa ou nódulo próximo ao duodeno e estômago pode ser a única coisa que restou do pâncreas. Infiltrações seletivas das ilhotas com amilóide, glicogênio e colágeno com destruição das células da ilhota são causas menos freqüentes de diabetes melito em cães que em gatos. Em outros casos, várias células β estão diminuídas, vacuolizadas, e, se o processo for crônico, é difícil de se achar as ilhotas. Resistência à insulina e diabetes melito secundário também são observados em muitos cães com hiperadrenocorticismo e a administração crônica de glicocorticóides ou progestogênio pode predispor ao diabetes melito. A obesidade também é um fator predisponente à resistência à insulina em cães e gatos. Gatos com diabetes melito geralmente apresentam lesões degenerativas específicas localizadas seletivamente nas ilhotas de Langerhans, enquanto a porção remanescente do pâncreas parece estar normal. A deposição seletiva de amilóide nas ilhotas, com alterações degenerativas nas células α e β, é a lesão pancreática mais comum em gatos com diabetes; entretanto, depósitos de amilóide dispersos nas ilhotas pancreáticas ocorrem em muitos gatos sem o desenvolvimento dos sinais clínicos de diabetes melito. Outra lesão comum das ilhotas em gatos é a degeneração vacuolar hidrópica das células α e β. A área citoplasmática das células β é expandida pela acumulação maciça de glicogênio, o qual desloca as organelas secretórias para a periferia das células β. Esta lesão seletiva das ilhotas tem sido observada em gatos resistentes a grandes doses de insulina exógena. Degeneração vacuolar com acúmulo de glicogênio em gatos parece se desenvolver nas células β como resposta a uma superestimulação crônica (exaustão) devido à resistência à insulina. Gatos obesos são particularmente propensos a este fenômeno. A infecção com certos vírus pode causar lesão seletiva na ilhota ou pancreatite, e tem sido implicada como responsável em certos casos pelo rápido desenvolvimento de diabetes melito. A degeneração seletiva e a necrose das células β são acompanhadas pela infiltração de linfócitos e macrófagos nas ilhotas. Estresse, obesidade e administração de corticosteróides ou progestogênios podem aumentar a severidade dos sinais clínicos. Achados clínicos O início do diabetes é freqüentemente insidioso e o curso clínico é crônico. Os sinais freqüentemente associados com diabetes melito em cães incluem polidipsia, poliúria, aumento do consumo alimentar mas com perda de peso, catarata bilateral e fraqueza. Os distúrbios no metabolismo hídrico desenvolvem-se primariamente devido a uma diurese osmótica. Em cães com hiperglicemia persis-

18 Pâncreas 324 tente, os rins são incapazes de reabsorver toda a glicose filtrada e conseqüentemente ocorre glicosúria e produção excessiva de urina. Animais diabéticos têm resistência diminuída a infecções bacterianas ou fúngicas e freqüentemente desenvolvem infecções crônicas ou recidivantes, como cistite supurativa, prostatite, broncopneumonia e dermatite. Esta suscetibilidade aumentada à infecção pode ser em parte devida às funções microbicidas, fagocíticas e quimiotáticas diminuídas, com diminuição da aderência de leucócitos polimorfonucleares. Evidências radiográficas de cistite enfisematosa (rara) são sugestivas de diabetes melito devido a infecções por microrganismos fermentadores de glicose, como Proteus sp, Aerobacter aerogenes e Escherichia coli, o que resulta em formação de gás na parede e lúmen da bexiga. O enfisema também pode-se desenvolver na parede da vesícula biliar em cães diabéticos. A hepatomegalia devida ao acúmulo de lipídios é comum em cães diabéticos. O fígado gorduroso resulta do aumento da mobilização de gordura do tecido adiposo. Células hepáticas individuais ficam muito aumentadas pelo acúmulo de múltiplas gotículas de lipídios neutros. A catarata se desenvolve freqüentemente em animais com diabetes melito pouco controlado. A opacidade lenticular aparece inicialmente ao longo das linhas de sutura das fibras da lente e possui um formato estelar (asteróide). A formação da catarata em animais diabéticos ocorre pela deposição única de sorbitol pela qual a glicose é metabolizada nas lentes, o que leva ao edema das últimas e à ruptura da transmissão normal da luz. Outras lesões extrapancreáticas associadas com o diabetes melito como insuficiência renal crônica, cegueira e gangrena das extremidades são resultado de microangiopatia crônica com espessamento das membranas das bases capilares. Estas lesões ocorrem em cães e gatos mas raramente possuem importância clínica. A completa expressão dos complexos distúrbios metabólicos no diabetes melito parece ser o resultado de anormalidade biormonal. Embora uma deficiência relativa ou absoluta da ação da insulina em resposta ao aumento da concentração extracelular de glicose tenha sido reconhecida como o maior fator patogênico, a importância de um aumento absoluto ou relativo da secreção de glucagon tem sido avaliada mais recentemente. A hiperglucagonemia no diabetes pode ser o resultado de um aumento na secreção de glucagon pancreático, enteroglucagon ou de ambos. O aumento do glucagon sangüíneo parece contribuir para o desenvolvimento de uma hiperglicemia endógena severa pela mobilização hepática de depósitos de glicose e para o desenvolvimento de cetoacidose pelo aumento da oxidação de ácidos graxos no fígado. A maior conseqüência glicorregulatória da deficiência de insulina é a entrada reduzida de glicose nos tecidos dependentes de insulina (por exemplo, gordura e musculatura) junto com um aumento na produção de glicose hepática, resultando em marcante hiperglicemia. Diagnóstico O diabetes melito é diagnosticado clinicamente pelo achado de hiperglicemia por jejum, glicosúria e freqüentemente uma cetonemia num animal com sinais clínicos típicos. O valor normal do açúcar sangüíneo em cães em jejum é de 75 a 120mg/dL. Níveis de açúcar sangüíneo consistentemente > 120mg/dL em animais em jejum estão presentes no diabetes melito, e níveis > 500mg/dL têm sido relatados. Tratamento O sucesso a longo prazo depende do entendimento e da cooperação do proprietário. O diabetes moderado é incomumente reconhecido mas pode ser controlado por uma combinação de redução de peso e uma dieta rica em carboidratos complexos e fibra. Fêmeas intactas devem ser castradas. Uma pesquisa deve ser feita com relação às drogas ou às doenças que predispõem ao diabetes. Se a dieta e a redução no peso não controlarem a doença, devem-se

19 administrar protamina-zinco e insulina ultralente, NPH ou lente, ajustando-se a dose até que a doença esteja sob controle e a urina contenha apenas traços intermediários de açúcar. As doses de manutenção são de 0,5 a 1u/kg/dia. Aproximadamente 25% das calorias diárias totais devem ser dadas no momento da administração de insulina, e os 75% restantes devem ser dados 1 a 2h antes do efeito máximo da insulina. Se a insulina administrada resultar em hipoglicemia, 5 a 20g de glicose devem ser dados por via oral ou parenteral, e a dose diária de insulina deve ser reduzida. Agentes hipoglicêmicos orais raramente têm valor no tratamento do diabetes melito canino devido à presença de alterações degenerativas nas células β. A cetoacidose é uma séria complicação do diabetes melito e deve ser considerada como uma emergência médica. Os objetivos da terapia incluem: correção da desidratação pela administração endovenosa de fluidos, como solução de cloreto de sódio a 0,9% ou lactato de Ringer; redução da hiperglicemia e cetose pela administração de insulina de zinco cristalino (regular); manutenção cuidadosa dos níveis de eletrólitos séricos, especialmente do potássio, por meio da administração suplementar de soluções eletrolíticas apropriadas; e identificação e tratamento das doenças de base e suas complicações, como pancreatite aguda ou infecções. Numerosos métodos de controle da terapia com insulina têm sido usados no tratamento do diabetes melito cetoacidótico. Um deles é um regime de insulina intermitente, no qual 0,2u/kg de insulina regular são administradas IM como dose inicial, seguido pela administração de 0,1u/kg de hora em hora. Se a glicemia for < 250mg/dL, a insulina deve ser injetada por via subcutânea, numa dosagem entre 0,1 e 0,4u/kg a cada 4 a 6h, monitorando-se cuidadosamente a glicemia a cada 1 a 2h. Durante o tratamento agressivo com insulina, a glicemia pode cair rapidamente e requerer a adição de dextrose a 2,5 a 5% aos fluidos EV. Quando a terapia com insulina for instituída, a glicemia deve ser verificada freqüentemente até que a dose de manutenção adequada seja determinada. Se o animal estiver em terapia de manutenção e a condição for estável, ele deve ser avaliado 2 ou 3 vezes por ano. TUMORES FUNCIONAIS DAS CÉLULAS DA ILHOTA Pâncreas 325 O mais freqüente tumor dessas células é um carcinoma derivado das células β que secretam insulina. Estas neoplasias com freqüência são endocrinologicamente ativas e secretam insulina imprópria para a glicemia, o que leva à hipoglicemia. Outros tumores pancreáticos parecem ser derivados de células multipotenciais do epitélio de dutos, com diferenciação em um dos vários outros tipos celulares das ilhotas pancreáticas, que não secretam insulina. Neoplasias das células β das ilhotas pancreáticas são observadas mais freqüentemente em cães com 5 a 12 anos de idade. Também ocorrem em bovinos idosos e podem estar associadas a convulsões periódicas. Achados clínicos As alterações clínicas observadas com tumores funcionais de células β resultam da excessiva secreção de insulina, o que leva a um aumento da taxa de transferência de glicose do fluido extracelular para os tecidos corporais causando conseqüentemente severa hipoglicemia. Os sinais clínicos são um reflexo da hipoglicemia e não são específicos para hiperinsulinismo associado a neoplasias de células β. Os sinais iniciais incluem fraqueza posterior, fadiga após exercício, espasmos e fraqueza musculares generalizados, ataxia, confusão mental, e alterações no temperamento. Os cães são facilmente excitáveis e há períodos intermitentes de excitabilidade e repouso. Convulsões clonicotônicas periódicas ocorrem posteriormente na doença e aumentam progressivamente em freqüência e intensidade.

20 Pâncreas 326 Os distúrbios causados por neoplasias funcionais das células β são caracteristicamente episódicos e ocorrem inicialmente num amplo espaço de tempo, mas tornam-se mais freqüentes e prolongados com o progresso da doença. Os ataques hipoglicêmicos podem ser precipitados por exercícios físicos (aumento da utilização de glicose) ou jejum (diminuição da disponibilidade), assim como pela ingestão de alimento (estimulação da liberação de insulina). A administração de glicose alivia rapidamente os sintomas. A predominância de sinais clínicos associados ao SNC demonstra a dependência primária do cérebro no metabolismo da glicose para energia. Quando o cérebro não é suprido com glicose, a oxidação cerebral diminui e aparecem manifestações de anorexia. Como os cães com tumores funcionais nas células das ilhotas apresentam sintomas compatíveis com doença primária do SNC, eles podem ser diagnosticados erroneamente como portadores de epilepsia idiopática, tumores cerebrais, ou outra doença neurológica orgânica. Repetidos episódios de hipoglicemia prolongada e severa podem resultar em degeneração neuronal irreversível por todo o cérebro. A inabilidade neurológica permanente provavelmente leva ao coma terminal, ausência de resposta à glicose e eventual morte de alguns cães. Lesões Adenocarcinomas de ilhotas pancreáticas, chamados de insulinomas, geralmente são nódulos únicos, amarelos a vermelho-escuros, esféricos, pequenos (1 a 3cm) e visíveis a partir da superfície serosa. São similares em consistência mas ligeiramente mais firmes que o parênquima pancreático circundante. Adenocarcinomas funcionais de células da ilhota ocorrem como nódulos únicos ou, ocasionalmente, como nódulos múltiplos no mesmo lobo ou em lobos diferentes do pâncreas. Uma fina camada de tecido conjuntivo fibroso separa a neoplasia do parênquima adjacente. Adenocarcinomas de células da ilhota freqüentemente metastatizam para os linfonodos regionais e/ou o fígado, antes do diagnóstico. Adenomas benignos verdadeiros das células da ilhota são raros. Diagnóstico Uma determinação da glicemia deve ser feita em cães idosos com história de convulsões periódicas. O achado de hipoglicemia em jejum ( 60mg/dL) em cães de meia-idade a idosos é um forte indício para um provável insulinoma. Concentrações séricas de insulina no momento da hipoglicemia são tipicamente > 30µu/mL. O diagnóstico diferencial inclui hipoadrenocorticismo, insuficiência hepática, grandes neoplasias extrapancreáticas, sepse, policitemia, superdosagem de insulina e erro laboratorial. Excluir outras causas de hipoglicemia e cirurgia exploratória são as medidas freqüentemente mais efetivas para se confirmar o diagnóstico. Tratamento Embora adenocarcinomas de células β sejam geralmente únicos em cães, o pâncreas inteiro deve ser examinado cuidadosamente com relação à existência de múltiplos tumores. A complexa excisão de adenocarcinomas solitários das células da ilhota melhora a hipoglicemia e os sinais neurológicos associados, a menos que haja alterações irreversíveis no SNC ou que metástases não visualizadas estejam presentes. Ainda que o potencial de malignidade dos insulinomas seja alto, pode-se prolongar a sobrevivência (> 1 ano) em muitos cães pelo debulking de todos os tumores visíveis na cirurgia. Cães com tumores inoperáveis podem ser controlados razoavelmente bem com múltiplas alimentações/dia e pela administração de glicocorticóide (0,5 a 1mg/kg/dia). A droga diazóxido (20 a 80mg/kg/dia, 3 vezes ao dia) também pode aliviar os sinais clínicos em alguns cães. TUMORES SECRETORES DE GASTRINA DAS CÉLULAS NÃO β DA ILHOTA Estes tumores pancreáticos foram relatados em humanos, cães e um gato. A hipersecreção de gastrina em humanos resulta na bem documentada síndrome de