ASPECTOS CLÍNICOS DA SÍNDROME DE CUSHING EM CÃES - REVISÃO DE LITERATURA

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1 1 UNIVERSIDADE FEDERAL RURAL DO SEMI-ÁRIDO BARBARA VARELA G. M. DOS REIS ASPECTOS CLÍNICOS DA SÍNDROME DE CUSHING EM CÃES - REVISÃO DE LITERATURA RECIFE - PE 2009

2 2 BARBARA VARELA GRANJA MARCONDES DOS REIS ASPECTOS CLÍNICOS DA SÍNDROME DE CUSHING EM CÃES - REVISÃO DE LITERATURA Monografia apresentada à Universidade Federal Rural do Semi-Árido (UFERSA), como requisito parcial para obtenção do título de especialista em Clínica Médica de Pequenos Animais. Orientador: Msc. Marco Antônio Granja Barbosa- UFRPE RECIFE - PE 2009

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5 5 Dedico este trabalho primeiramente a Deus, por tornar viável todas as coisas; Aos animais, que são a essência do meu ser. Obrigada

6 6 Agradecimentos Aos meus pais, por toda a força e credibilidade que me deram; Ao meu Orientador, Marco Antonio, por toda ajuda e amizade; Ao meu amor Aloíso, pelo carinho e paciência, além dos fins de semana sem minha presença; Aos meus cães, Felipe e Robinho, que tantas vezes os fiz volutários nas aulas práticas; A todos meus colegas de turma, por tornarem o fim de semana mais leve; Á minha amiga Mariana, que estava sempre comigo durante as aulas, me fazendo companhia e me emprestando seu ombro amigo sempre que eu precisava.

7 7 1. Resumo O Hiperadrenocortiscismo ou Síndrome de Cushing Canina (SCC) é um distúrbio associado a taxas excessivas de glicocorticóides endógenos ou exógenos, caracterizada por poliúria e polidipsia; polifagia; alopécia simétrica bilateral; pele adelgaçada e hipotônica; deposição de cálcio na pele, comedões e redução da musculatura esquelética. A classificação fisiopatológica nas causas de SCC inclui a hiperplasia adrenocortical devido a tumor pituitário produtor de ACTH em excesso, ou o excesso de ACTH resultando de distúrbio hipotalâmico; e doença adrenal devido a carcinoma ou adenoma adrenocortical, e ainda causas iatrogênicas como excessiva administração de ACTH ou glicocorticóides. Pelos efeitos do excesso de glicocorticóides, os cães com SCC refletem a disfunção de vários órgãos-sistemas. O diagnóstico definitivo baseia-se na história, achados do exame físico, hemograma, urinálise, bioquímica sérica, radiografia, biopsia de pele e teste de função adrenal. PALAVRAS CHAVE: hiperadrenocorticismo, glicocorticóides, endocrinologia.

8 8 ABSTRACT The Hiperadrenocorticism or Sindrome of Cushing is a disturbation associated to excessive rates of endogene or exogene glicocorticoides, which are characterized by poluria and polidpsia, thin and hypotonic skin; calcium deposition in the skin; piodermatitis and skeleton muscle reduction. The physiopathologic classification of the SCS causes includes the hyperplasia adrenocotitical due a primary which produces an excess of ACTH, the excess of ACTH resulting in hypotaliminc disturbe; an adrenal illness due a carcinoma or adrenocortical a denoma and also iatrogenic causes like an excessive dosing of ACTH or glicotocoids. As a consequence of the effects of excess of glicocorticoids, the dogs with SCC show a disfunction or many organ-systems. The definitive diagnosis is based in the history, results of physical examination, hemogram, urilnalise, seric biochemistry, radiography, skin biopsy and test of the adrenal function. KEY WORDS: Hiperadrenocorticism, glicocorticoids, endocrinology.

9 9 SUMÁRIO RESUMO INTRODUÇÃO REVISÃO DA LITERATURA 2.1 HISTÓRICO GLÂNDULA ADRENAL CONSIDERAÇÕES ANATÔMICAS FISIOLÓGICAS E HISTOLÓGICAS Mineralocorticóides Glicocorticóides Hormônios sexuais Classificação fisiopatológica FISIOPATOLOGIA: Regulação da secreção de glicocorticoide HIPERADRENOCORTICISMO DEPENDENTE DA HIPÓFISE: Controle hipofisário e retroalimentação Efeito do excesso de glicocorticóides na função hipofisária TUMORES ADRENAIS HIPERADRENOCORTICISMO IATROGÊNICO ANAMNESE INCIDÊNCIA DIAGNÓSTICO SINAIS CLÍNICOS E SUAS ESPECIFICAÇÔES Poliúria e polidipsia...22

10 Polifagia Distensão abdominal Sintomas cutâneos Sintomas respiratórios Sintomas neurológicos Hipertensão Hepatomegalia Atrofia testicular e anestro Síndrome de degeneração retinal adquirida repentina (SDRAR) COMPLICAÇÕES ASSOCIADAS AO HIPERADRENOCORTICISMO Pielonefrite e cálculos urinários Pancreatite Diabetes melitos Tromboembolismo pulmonar Macrotumor hipofisário e sinais no SNC PROGNÓSTICO TRATAMENTO Tratamento cirúrgico Tratamento com Mitotane DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL CONCLUSÕES REFERÊNCIAS...37

11 11 1. INTRODUÇÃO O hiperadrenocorticismo (HAC) ou síndrome de Cushing, é uma distúrbio associado às altas taxas de glicocorticóides no organismo. Por ser uma das endocrinopatias mais comuns nos cães, mas muito rara nos gatos, é necessário que os clínicos dêem atenção a esta afecção de uma forma especial, pois esta patologia não só tem como causa anormalidades primárias, como distúbios glandulares, e secundárias, como a presença de tumores, mas também pode ser causada de forma iatrogênica, com administração excessiva de glicocorticóides. O presente trabalho tem por objetivo descrever os sintomas da síndrome de Cushing, para que os colegas veterinários possam ter mais uma fonte de informação sobre a doença.

12 12 2. REVISÃO DA LITERATURA 2.1 HISTÓRICO Em 1932, o Dr Havey Cushing descreveu 12 humanos com um distúrbio que sugeriu ser o resultado do basofilismo hipofisário. Um estudo cuidadoso desses e de outros indivíduos diagnosticados anos antes, sugere que existam causas múltiplas para esta síndrome, com os excessos crônicos na concentração de cortisol sérico representado o denominador final comum em todas as doenças ( FELDMAN, 1997). 2.2 CONSIDERAÇÕES ANATÔMICAS, HISTOLOGICAS E FISIOLÓGICAS As glândulas adrenais, ou glândulas supra-renais, são pequenos órgãos situados sobre ou perto dos pólos craniais dos rins, são altamente vascularizados, e nos mamíferos nota-se um córtex e uma medula bem diferenciados. O córtex da adrenal é necessário para a vida, porque seus hormônios influenciam numerosos processos somáticos essenciais. Embora numerosos hormônios esteróides tenham sido isolados dos tecidos corticais, eles podem ser facilmente agrupados em : mineralocorticóides, glicocorticóides e hormônios sexuais (BANKS, 1991) Mineralocorticóides Os mineralocorticóides exercem uma influencia sobre eletrólitos do FEC, especialmente sódio e potássio. O mineralocorticóide mais importante é a aldosterona, que tem como atividade mais importante o aumento da reabsorção tubular renal de Na+, todavia, outros corticóides tem atividade mineralocorticóide (corticosterona, cortisol, desoxicorticosterona).

13 13 Numerosos efeitos secundários estão relacionados com este mecanismo de conservação de Na+ sob a influência da aldosterona. A reabsorção de Na+ está relacionada a excreção de K+ e de H+. Podem resultar na depleção de potássio e uma ligeira alcalose metabólica. A redução dos níveis de K+ pode gerar fraqueza muscular, paralisia muscular, e arritmias cardíacas. A alcalose metabólica que resulta da aldosterona geralmente é transitória, sendo corrigidas pelo mecanismo de regulação ácido/básico. O aumento da retenção de Na+ também eleva a retenção de água, causando aumento do FEC e do volume sanguíneo, associado à polidipsia. O volume de fluido elevado aumenta o trabalho que deve ser realizado pelo coração. A poliúria também ocorre, para compensar o aumento no volume de líquido. Embora a síndrome de cushing possa manifestar efeitos associados com a secreção excessiva de aldosterona, os efeitos primários são manifestados pelo excesso de glicocorticóides. A abordagem quimioterápica da síndrome de cushing, se não for cuidadosamente controlada, pode gerar hipoadrenocorticismo (BANKS., 1991) Glicocorticóides Os Glicocorticóides são secretados da córtex adrenal, e o mais importante é o cortisol, que é transportado para o sangue ligado a uma globulina plasmática, a transcortina ou globulina receptora de corticosteróide (CBG), tem diversos efeitos sobre os tecidos corporais. O cortisol causa elevação da glicose circulante (hiperglicemia), e a diminuição periférica da glicose. A gliconeogênese e a glicogênese complementam a elevação da liberação da glicose hepática. O cortisol é diabetogênico. Ainda que os glicocorticóides estimulem a síntese de proteínas hepáticas, a síntese de proteínas em outro tecido é inibida. A ação do cortisol no metabolismo lipídico não é bem conhecida. Embora o cortisol seja lipolítico e cause o aumento da liberação de ácidos graxos livres do tecido adiposo, as quantidades excessivas do hormônio resultam na deposição excessiva de lipídios. A estimulação da insulina liberada pelo cortisol pode ser responsável pelo aumento da deposição de lipídios, já que a insulina promove a lipogênese e o aumento do tecido adiposo (BANKS., 1991). As propriedades antiinflamatórias dos glicocorticóides são funções significantes. Estes hormônios estabilizam as membranas lisossômicas, diminuem a síntese de colágeno,

14 14 aumentam a degradação de colágeno e inibem a proliferação de fibroblastos. Os glicocorticóides exercem numerosos outros efeitos sobre o organismo, relacionados com a redução da síntese de proteína periférica- depressão da imunocompetência, atraso na cicatrização de feridas, osteopenia quantitativas. Úlceras gástricas podem resultar do excesso de glicocorticóides. Os glicocorticóides liberados em resposta ao estresse ajudam a manter o volume do FEC e diminuem a vasodilatação associada ao choque. O cortisol e as drogas assemelhadas exercem influência sobre o estado mental. A depressão mental associada com a insuficiência de glicocorticóides pode evoluir para a euforia depois da administração destes. O cortisol também possui ação permissiva que complementam o funcionamento de outros hormônios (TSH, glucagon, catecolaminas). Os glicocorticóides também apresentam propriedades antialérgicas, prevenindo liberação de histamina associada à reação de hipersensibilidade tipo I (BANKS, 1991) Hormônios sexuais O único hormônio sexual produzido em qualquer quantidade sob circunstancias normais é um andrógeno moderadamente ativo, chamado diidroepiandrosterona. Esta substância pode ser metabolizada para outros hormônios sexuais (testosterona e estradiol) (BANKS, 1991) Classificação fisiopatológica O hiperadrenocorticismo (HAC) ou síndrome de Cushing, é uma distúrbio associado ao excesso de glicocorticóides endógenos ou exógenos (SCOTT et al., 1996). É uma das endocrinopatias mais comuns nos cães (OLIVEIRA., 2004), mas muito rara nos gatos (HOENING et al., 1991).e se refere ao conjunto de anormalidades clínicas e químicas que resultam da exposição crônica a concentrações excessivas de glicocorticóides. Os níveis elevados de cortisol sérico causam os sinais clínicos, mas a anormalidade primária pode estar

15 15 nas glândulas adrenais ou hipófise, ou o distúrbio pode ter sido causado de forma iatrogênica pela administração de glicocorticóides (FELDMAN et al., 1997). Uma classificação fisiopatológica das causas de síndrome de cushing canina envolve um tumor pituitário que sintetiza e secreta ACTH em excesso, com hiperplasia adrenocortical secundária; hiperplasia pituitária e, secundariamente, hiperplasia adrenocortical resultante de excessos na secreção do hormônio liberador da corticotropina (CRH), causados por um distúbio hipotalâmico; excessos primários no cortisol adrenal, autonomamente secretados por carcinoma ou adenoma adrenocortical, excessiva de ACTH (raras) ou do excesso de medicamentos com glicocorticóides (comum) (FELDMAN et al., 1997). No hiperadrenocorticismo hipófise-dependente, responsável por aproximadamente 85% dos casos, um tumor hipofisário secreta ACTH, que por sua vez estimula a secreção de cortisol pelas glândulas adrenais. Nos casos de tumores adrenais, que correspondem a 15% dos casos, ocorre a secreção do cortisol independentemente do estímulo pelo ACTH. Metade dos tumores são benignos. (ETTINGER., 1997). A exposição crônica ao excesso de cortisol, frequentemente resulta no desenvolvimento da combinação clássica de lesões e sinais clínicos, incluindo: poliúria, polidipsia, polifagia, aumento de volume abdominal e obesidade, hepatomegalia, alopecia simétrica bilateral poupando a cabeça e extremidades distais, hiperpigmentação cutânea, pelagem fina, infecções cutâneas, respiração ofegante, fraqueza muscular, letargia e, em machos, atrofia testicular compatível com hiperadrenocorticismo dependente da hipófise. (FELDMAN et al., 1997). Nem todos os cães com HAC apresentam os mesmos sintomas. Os animais com esta enfermidade apresentam-se com alguns sinais clínicos associados, dependendo de cada indivíduo. Os sintomas são seqüelas da combinação de efeitos gliconeogênicos, lipolíticos, do catabolismo protéico, antiinflamatórios e imunossupressivos dos hormônios glicocorticóides sobre os diversos sistemas do organismo (FELDMAN et al., 1997). O HAC não tratado pode trazer diversas seqüelas aos pacientes, como a diabetes Melitus, hepatopatias, infecções, alterações cardíacas e musculo esqueléticas, aumento do catabolismos e dermatopatias (ZERBE et al., 1993). A maioria dos cães com síndrome de Cushing apresentam sinais que progridem lentamente e não são alarmantes para o proprietário, que os confunde com sinais de envelhecimento, até que se tornem graves. Os sinais são as seqüelas dos efeitos combinados

16 16 gliconeogênicos, imunossupressores, antiinflamatórios, catabólicos protéicos e lipolíticos dos glicocorticóides em vários sistemas orgânicos. Hiperadrenocorticismo hipófise-dependente: As causas incluem micro ou macroadenomas hipofisários, que sintetizam e secretam excesso de ACTH. Excessos crônicos na secreção de ACTH resultam em excesso de secreção de cortisol e, eventualmente, em hiperplasia adrenocortical secundária. A inibição normal por feedback da secreção de ACTH por níveis fisiológicos de cortisol não ocorre. Além dos efeitos sistêmicos do excesso de glicocorticóides, eles inibem outras funções hipofisárias e hipotalâmicas, resultando em hipotireoidismo secundário reversível (por inibição da secreção do TSH tirotropina), anestro nas fêmeas ou atrofia testicular nos machos (por inibição do FSH - hormônio folículo estimulante e LH - hormônio luteinizante) e baixa estatura em cães em crescimento (inibição do GH hormônio do crescimento) (BANKS, 1991) 2.3 FISIOPATOLOGIA Regulação da secreção de glicocorticóide O hipotálamo controla a secreção de ACTH pela hipófise anterior via CRH, um polipeptídeo que contem 41 resíduos de aminoácidos. O ACTH, por sua vez, exerce controle sobre a secreção adrenocortical de cortisol. O ACTH é um hormônio peptídico com 39 aminoácidos processando a partir de uma grande molécula precursora, a propriomelanocortina. O cortisol, em parte, completa o ciclo, acometendo o controle exercido pelos hormônios hipotalâmico e hipofisario. Os principais hormônios seretados pelo córtex adrenal são o cortisol e a aldosterona. Histologicamente, o córtex da adrenal é composto por três zonas. A mais externa, a zona glomerulosa, produz aldosterona e é deficiente na atividade de 17α-hidroxilase, tornando a zona incapaz de sintetizar o cortisol ou androgênios. A célula glomerulosa tem capacidade para desidrogenar a 18-hidroxicorticosterona, permitindo a síntese de aldosterona (TYRRELL et al., 1991).

17 17 A secreção de aldosterona é regulada primariamente pelas concentrações de renina, angiotensina e potássio sérico. A zona fasciculada, do meio, é a mais espessa das três camadas corticais. Esta zona, juntamente com a mais estreita, a zona reticular, mais interna, produz cortisol e uma quantidade menor de androgênios. Células dentro dessas duas camadas do córtex adrenal tem atividade da 17α-hidroxilase e podem sintetizar a 17α-hidropregnenolona e a 17α-hidroprogenterona, precursora do cortisol. Estas zonas são reguladas primariamente pelo ACTH, o qual age estimulando a conversão do colesterol em pregnenolona, a etapa limitante da esteroidogênese adrenal (TYRRELL et al., 1991). 2.4 HIPERADRENOCORTICISMO DEPENDENTE DA HIPÓFISE Controle hipofisário e retroalimentação Em indivíduos normais, a secreção de ACTH parece ao acaso e episódica. Entretanto, esta aparência é enganosa, por causa das refinadas funções do ACTH em manter as concentrações plasmáticas de cortisol nos níveis necessários para a homeostase. A anormalidade mais comum no ADH é que a freqüência e amplitude de explosões de ACTH secretor são cronicamente excessivas. Excessos crônicos na secreção de ACTH resultam em excesso de secreção de cortisol, e, eventualmente, em hiperplasia adrenocortical. A maioria dos cães e gatos com hiperadrenocorticismo possui concentrações plasmáticas de cortisol dentro da variação normal em certos momentos. Esses animais, entretanto, são expostos a mais cortisol numa base total diária do que o normal (PETERSON et al., 1982) Efeito do excesso de glicocorticóides na função hipofisária Além dos efeitos sistêmicos do excesso de glicocorticóide, eles inibem outras funções hipofisária e hipotalâmica, incluindo a tirotropina (TSH), o hormônio do crescimento (GH) e a liberação da gonadotropina (LH e FSH). A inibição da secreção desses hormônios tróficos, resulta em hipotireoidismo reversível secundário (TSH), falha no ciclo das fêmeas, ou atrofia

18 18 testicular nos machos (FSH e LH) e baixa estatura nos cãezinhos em crescimento (GH) (ETTINGER., 1997). 2.5 TUMORES ADRENAIS Em cerca de 15% dos cães com síndrome de Cushing de ocorrência natural, tumores adrenocorticais primários, tanto adenomas quanto carcinomas, desenvolvem-se de forma autônoma e secretam quantidades excessivas de cortisol independente do controle hipofisário. Assim, os produtos esteróides desses tumores suprimem o CRH hipotalâmico e as concentrações plasmáticas de ACTH circulante. O resultado desta resposta crônica negativa é a atrofia cortical da adrenal não-comprometida e a atrofia de todas as células normais da adrenal comprometida. Absolutamente, todos estes tumores respondem ao ACTH exógeno, mas não são responsivos à dexametasona. Não há características consistentes que ajudem a distinguir cães ou gatos com adenomas na função adrenal a partir desses carcinomas adrenais (REUSCH., 1991). Foram diagnosticados casos raros de cães com tumores adrenocorticais funcionais bilaterais (FORD et al., 1993). 2.6 HIPERADRENOCORTICISMO IATROGÊNICO É o resultado da administração excessiva de glicocorticóides, geralmente usado no controle de doenças alérgicas ou imunomediadas. A administração crônica de glicocorticóides em excesso inibe o CRH e o ACTH, provocando atrofia adrenocortical bilateral (OLIVEIRA, 2004). Nestes casos, ocorre hipoplasia bilateral uma vez que as glândulas adrenais estão em desuso, pois o cortisol exógeno inibe a produção de ACTH (FELDMAN., 1999; NICHOLS., 1998).

19 ANAMNESE A maioria dos cães com síndrome de Cushing apresenta sinais que progridem lentamente e não são alarmantes para os proprietários. Raramente se acredita que os cães com esta síndrome estão crítica ou mesmo seriamente doentes. Por exemplo, é raro que estes cães tenham anorexia, perda de peso, vômito, diarréia, dor, convulsão ou hemorragia. Portanto é provável que a maioria dos cães com síndrome de Cushing terá sinais clínicos óbvios no momento em que o proprietário perceber que o problema existe (OLIVEIRA., 2004). A exposição crônica ao excesso de cortisol frequentemente resulta no desenvolvimento de uma combinação clássica de sinais clínicos drásticos e lesões. Estes sinais são incidiosos no início, e progressivos. Eles incluem polidipsia, poliúria, polifagia, aumento de volume abdominal (ou obesidade), alopecia (poupando a cabeça e extremidades distais), pelagem fina, falha no crescimento do pêlo, pioderma, respiração ofegante, hepatomegalia, fraqueza muscular, letargia, calcinose cutânea, atrofia testicular, anestro nas fêmeas, intolerância ao calor, acne (infecção da pele, comedões), e hiperpigmentação cutânea. Deve-se lembrar que, nem todos os animais com a sídrome desenvolvem os mesmos sinais. Os sinais são as seqüelas dos efeitos combinados gliconeogênicos, imunossupressores, antiinflamatórios, catabólicos protéicos e lipolíticos dos glicorticoides em vários sistemas orgânicos (FELDMAN et al., 1997). Como essas modificações são totalmente graduais no início e o cliente acredita que sejam resultado de simples envelhecimento apenas quando os sinais se tornam intoleráveis ou graves procura-se ajuda veterinária (FELDMAN et al., 1997). A síndrome de Cushing é mais comumente diagnosticada em cães com 6 a 8 anos de idade e mais velhos. Diagnosticamos poucos cães com hiperadrenocorticismo durante os primeiros 6 a 9 meses de vida. Os sinais nestes cães jovens são ganho de peso e retardo no crescimento (FELDMAN et al., 1997).

20 INCIDÊNCIA Segundo Feldman (1997), os cães com HAC geralmente têm mais de 6 anos de idade, sendo que 75% deles tem mais de 9 anos de idade e a idade média é de 11 anos. Já Reusch (2006), relata que a Síndrome de Cushing é uma enfermidade que acomete principalmente cães de meia idade a idosos (média de idade de 10 anos). Raças como Poodle, Dachshund, Terrier Breeds, Boxer, Staffordshire Bull Terrier, Beagle tem uma maior predisposição, e em gatos não foram observados predisposições raciais (HERRTAGE, 2001; REUSCH, 2006). Tumor adrenocortical tem uma maior incidência em cães de grande porte que o HDP. Nelson(2003) descreve que 75% dos cães com HDP pesam menos de 20 kg, e aproximadamente 45% a 50% dos cães com tumores adrenocorticais funcionais pesam mais de 20kg. Aparentemente não há predisposição sexual (NELSON, 2003), no entanto,segundo Feldman (1997), 55% a 60% dos cães com hiperadrenocorticismo oriundo da hipófise e 60 a 65% dos cães com tumores funcionais são fêmeas. 2.9 Diagnóstico Deve-se realizar uma avaliação completa em qualquer cão com suspeita de Hiperadrenocorticismo, que deve incluir o hemograma completo, painel bioquímico Sérico, urinálise com cultura bacteriana, testes endócrinos e se possível, ultra-sonografia abdominal (NELSON, 2001). Nichols et al. (1998) relata a necessidade de uma boa anamnese, principalmente sobre tratamento recente com glicocorticóides exógenos. Para distinguirem-se os mecanismos patogênicos que podem resultar na síndrome do excesso de cortisol, devem-se avaliar os níveis de cortisol plasmático em estado basal (repouso) e em resposta à dexametasona (dose baixa) e a estimulação de ACTH exógeno (FRASER et al., 1991) Teste de supressão por baixa dose de dexametasona O teste da supressão com baixa dose de dexametasona é o método de escolha para confimar o diagnóstico de hipoadrenocorticismo canino espontâneo (SCOTT et al, 1996). Para realizar o teste, devem-se coletar amostras plasmáticas ou séricas para a determinação de

21 21 cortisol antes, e 4 e 8 horas após da administração IV ou IM de 0,01 à 0,015 mg/kg de dexametasona (NEIGER, 2005; NICHOLS et al., 1998). A dexametasona é utilizada porque além de não interferir nos radioimunoensaios usados para medir as concentrações sanguíneas de cortisol (NELSON, 2003), ela também é eliminada rapidamente em cães com hiperadrenocorticismo, dentro de um período de 3 a 4 horas. Em cães sadios, a dexametasona administrada em pequenas doses inibe a secreção de ACTH pela hipófise, que por sua vez, diminui a secreção de cortisol endógeno dentro de 2 a 3 horas, sendo que esses hormônios permanecem suprimidos por horas (FELDMAN, 1997). Cães com HDP após a administração baixa de dexametasona há uma supressão variável da concentração plasmática de cortisol, no entanto, essa supressão não ocorre mais de 8 horas da administração da dexametasona (NELSON, 2003). Nichols et AL, acrescentam que as concentrações séricas de cortisol na maioria dos cães com hiperadrenocorticismo permanecem acima de 1µg/dL durante o período de 8 horas do teste, diferente do que ocorre em cães saudáveis. Cães com tumores adrenocorticais funcionais secretam cortisol autonomamente, o que suprime a secreção endógena de ACTH. Portanto, estes tumores funcionam independentes do controle do ACTH (NELSON, 2003), sendo assim, a dexametasona não teria efeito demonstrável na concentração plasmática de cortisol (FELDMAN, 1998) Teste de estimulação com ACTH O teste de estimulação com o hormônio adrenocorticotrópico (ACTH) tem sido o mais utilizado para testes de triagem relativamente confiável, simples e seguro na avaliação diagnóstica dos cães com hiperadrenocorticismo (NELSON, 2003). O teste auxilia na diferenciação entre o hiperadrenocorticismo espontâneo do iatrogênico, e ainda é útil na monitorização do tratamento com adrenocorticolítico. (MOONEY, 2003), porém tem a desvantagem de que não há diferenciação do hiperadrenocorticismo hipófise-dependente de um tumor adrenocortical (HERTAGE,2002). Dois protocolos são usados com a estimulação de ACTH: amostra de cortisol sérico colhido antes e 2 horas após a injeção IM de 2,2 UI/Kg de ACTH gel, ou colhe-se amostras de cortisol plasmático antes e uma horas após a injeção IV de 0,25 mg de ACTH sintético (cortrosyn ) (SCOTT et al., 1996).

22 22 Nelson (2003), explica que se pode utilizar quatro variações de valores de interpretação do teste. Os valores plasmáticos de cortisol pós-administração de ACTH que se encontram entre 6-17µg/dl estão dentro da variação normal de referência; valores de 5µg/dl e menores são sugestivos de hiperadrenocorticismo iatrogênico ou hiperadrenocorticismo espontâneo; valores entre 18 e 24 µg/dl são considerados limítrofes para hiperadrenocorticismo espontâneo; e valores maiores de 24µg/dl são consistentes com hiperadrenocorticismo de ocorrência natural. Alguns cães coom carcinoma apresentam resposta de cortisol extremamente acentuada ao ACTH(maior que 50µg/dl) (NICHOLS et al., 1998) 2.10 SINAIS CLÍNICOS E SUAS ESPECIFICAÇÕES: Os cães com hiperadrenocorticismo geralmente desenvolvem sinais clínicos que refletem a disfunção de muitos sistemas orgânicos, embora em alguns cães possa predominar somente um sinal clínico (NICHOLS et al., 1998). Os principais sinais clínicos incluem polidipsia, poliúria, polifagia, aumento abdominal, alopecia, piodermites, fraqueza muscular e letargia (NEIGER, 2005) Poliúria e polidipsia A poliúria e polidipsia são observadas na maioria dos casos. Isso ocorre devido os glicocorticóides reduzirem a reabsorção tubular de água através do aumento da filtração glomerular e do fluxo sanguíneo renal e através da inibição do hormônio antidiurético (ADH) nos túbulos. Algumas vezes observam-se infecções do trato urinário inferior a partir do excesso de cortisol e seus sinais associados de polaciúria, hematúria e estrangúria (NICHOLS et al., 1998) Polifagia A polifagia é o consumo de alimento além da necessidade calórica normal. Fome, saciedade e comportamento de comer são controlados principalmente por regiões específicas

23 23 do SNC, porém, muitos fatores interferem na função destas áreas. Assim, a polifagia pode ser classificada por primária (anormalidade no SNC) ou secundária (problema sistêmico que acomete o SNC). O comportamento de comer é controlado pelo hipotálamo. O núcleo lateral do hipotálamo representa o centro da alimentação, visto que a estimulação destas áreas faz com que o animal coma, e sua destruição causa anorexia grave fatal. O centro da alimentação parece estar constantemente ativo, a menos que seja inibido pelo centro da saciedade -no período pós-prandial, por exemplo. Fatores neurais e não neurais desempenham papel na regulação. Fatores não neurais, como concentração sérica de glicose, aminoácidos ou metabólitos lipídicos reduzidas, resultam em fome devido à estimulação dos centros neurais. O apetite e ingestão de alimentos são frequentemente aumentados, como resultado direto do hiperadrenocortisolismo, ou pelo envolvimento do centro do apetite no hipotálamo por um grande tumor hipofisário (FRASER et al., 1991) Distensão abdominal O perfil abdominal barrigudo ou penduloso em casos de hiperadrenocorticismo é o sintoma clássico em seres humanos, estando presente em 90 a 95% dos cães afetados. Acredita-se que este seja o resultado cumulativo de vário fatores: o aumento do peso do conteúdo abdominal, juntamente com o decréscimo do vigor muscular. Parte do peso maior do conteúdo abdominal se deve à redistribuição de tecido adiposo de diversas áreas de reserva para o abdômen (FELDMAN et al., 1997). Quando o peso da gordura abdominal é acrescentado às dimensões e peso do fígado (efeito do cortisol), a bexiga cronicamente repleta e dilatada, e a depleção muscular resultante diretamente do excesso de cortisol, resultará em abdome penduloso. O catabolismos protéico é responsável pela depleção muscular. Os músculos enfraquecidos pelos efeitos dos glicocorticóides, simplesmente não podem evitar a protuberância do ventre (FELDMAN et al.,1997).

24 Sintomas cutâneos De início, os cães que possuem Síndrome de Cushing apresentam mudanças mais comuns na pelagem, perdendo o brilho e aspecto saudável (SCOTT et al.,1996), e o pêlo torna-se facilmente depilável (MULLER et al., 1985). Com o passar do tempo, os pêlos perdem-se, e o animal passa a ter alopecia e hipotricose. Na maioria dos casos, a perda de pêlo é simétrica, bilateral e envolve o tronco, poupando a cabeça e extremidades distais (SCOTT et al., 1996). A alopecia simétrica bilateral é menos pronunciada em cães de pelagem curta, e nestes animais a alopecia aparece mais frequentemente de maneira espessa e falhada (MULLER et al., 1985). A mudança na cor da pelagem pode ser observada como sinal cutâneo inicial em alguns cães. Os pêlos pretos tornam-se claros ou cor de ferrugem e os pêlos marrons clareiam para marrom claro ou loiro. Esta mudança na pigmentação pode envolver todo o comprimento da haste do pêlo ou apenas porções distais. No último caso, a mudança da cor do pêlo parece devido ao descoloramento pelo sol porque os pêlos não crescem na velocidade normal. A mudança na cor uniforme parece ser mediada por hormônios sexuais. A mudança na cor da pelagem com outros poucos sinais de HAC é indicativa de um desequilíbrio do hormônio sexual gonadal ou de neoplasia adrenal, especialmente adenocarcinomas (SCOTT et al., 1996). A hiperpigmentação cutânea difusa é também um sinal freqüente. Histologicamente há um aumento no número de melanócitos encontrados no extrato córneo, epiderme basal, e derme. A hiperpigmentação pode ser encontrada em causas adrenais ou pituitárias da síndrome de Cushing (FELDMAN et al., 1997). A calcinose cutânea pode ser vista em até 40% dos pacientes, mas a incidência nos casos precoces é baixa. Ocorre mais comumente sobre a parte dorsal do pescoço, na nádega ou na região axilar inguinal. As lesões precoces são firmes, de pápulas à placas dérmicas esbranquiçadas. Com o tempo, a pele subjacente fica avermelhada, ulcera-se, e formam-se crostas. As lesões antigas podem parecer piodermites ou dermatites piotraumáticas e frequentemente são pruriginosas. Outras causas de prurido no HAC são a piodermite bacteriana, dermatite por malassezia, seborréia e demodicose (SCOTT et al., 1996). Flebectasias cutâneas são vistas em até 40% dos cães com HAC, especialmente no

25 25 ventre e região medial das coxas. Estas lesões vasculares são maculares, papulares e eritematosas, com até 6mm de diâmetro. Escaras de pressão (úlceras de decúbito) são comuns em cães grandes com HAC (SCOTT et al., 1996). Outros sinais cutâneos incluem pele fina e hipotônica (assemelha-se com desidratação, tendendo a formar vincos), contusões (petéquias e equimoses), seborréia (seca ou oleosa), comêdos (folículos pilosos preenchidos com queratina e debris usualmente pretos), cicatrizaçao deficiente de feridas, piodermite bacteriana e estrias. A demodiciose pode ser secundária, confundindo o problema em mais de 5% dos casos (SCOTT et al., 1996). As infecções de pele vista no HAC ocorrem principalmente em áreas hipotricóticas e alopécicas. Tipicamente, a infecção é folicular, mas pústulas grandes, superficiais nãofoliculares (impetigo bolhoso) com mínima inflamação podem ser vistas. As infecções nestes cães respondem mal ao tratamento ou recidivam imediatamente após suspensão do mesmo. Nos casos em que a resposta aos antibióticos seja má, múltiplos raspados profundos de pele devem ser feitos para checar se existe demodicose (SCOTT et al., 1996) Sintomas respiratórios Complicações respiratórias no HAC incluem respiração ofegante, broncopneumonia, mineralização e fibrose distrófica e tromboembolismo pulmonar (SCOTT et al., 1996). Cães com HAC frequentemente apresentam uma respiração curta com rápido período de descanço. Estes animais têm aumento de depósito de gordura sobre o tórax, perda da musculatura e fraqueza dos músculos envolvidos na respiração. O aumento da gordura abdominal e hepatomegalia, promovem um acentuado distúrbio no mecanismo da respiração (FELDMAN et al., 1997). O tromboembolismo é um sinal presente em cães com síndrome de Cushing. Cães com tromboembolismo pulmonar podem apresentar sinais crônicos ou desenvolver uma angústia respiratória (FELDMAN et al., 1997). A mineralização distrófica de tecidos moles é uma característica importante encontrada em cães com HAC. O exato mecanismo da mineralização pulmonar não é conhecido, mas a lata concentração plasmática de cortisol pode alterar o colágeno, e causar um efeito catabólico sobre esta proteína, o que resulta na ligação de cálcio à matriz orgânica da proteína alterada (BERRY., 2000). O estado ofegante excessivo é muito comum e pode se dever a redução da complacência pulmonar, hipertensão pulmonar ou aos efeitos diretos do

26 26 cortisol no centro respiratório (NICHOLS et al, 1998) Sintomas neurológicos Cães com HDP podem desenvolver sinais neurológicos devido ao crescimento ou expansão do tumor para o hipotálamo e tálamo. O sinal neurológico mais comum é atitude lenta, apática. Os outros sinais do macroadenoma hipofisário incluem inapetência, deambulação, ataxia, pressão da cabeça, andar em círculos, alterações comportamentais, ataques epiléticos e estupor. Na ocorrência grave do hipotálamo, as anormalidades relacionadas à disfunção do sistema nervoso autônomo se desenvolvem, incluindo adipsia, freqüência cardíaca irregulares e sonolência (NELSON, 2003) Hipertensão arterial e impactos cardíacos A hipertensão, que significa pressão sanguínea sistêmica alta, pode ser secundária a outras doenças (geralmente renais, adrenais ou tireóideas). A regulação da pressão sanguínea sistêmica envolve relações complexas entre os sistemas adrenérgicos, renal, endócrino e vascular. A pressão sanguínea sistêmica é proporcional ao debito cardíaco e a resistência periférica total; o debito cardíaco depende da freqüência cardíaca e do volume sistólico e esta relacionado com a água corporal total. Um aumento no cloreto de sódio intracelular resulta em um aumento do Ca++ citosólico, acentuando o tônus arteriolar e aumentando a sensibilidade aos vasopressores (angiotensina II, catecolaminas). Os esteróides aumentam a retenção de NaCl e angiotensinogênio. A ativação do sistema renina- angiotensina aldosterona (RAA) eleva a pressão sistêmica por aumentar tanto o volume sistólico como a resistência periférica total. A angiotensina II é um vasoconstritor potente (aumentando a resistensia periférica total) e a aldosterona causa retenção renal de NaCl ( aumentando o volume sanguineo e a resistencia vascular periférica). Em um estado de hipertesao, o rim excreta mais NaCl e água (diurese de pressão) (LITTMAN., 1988). O aumento da resistência vascular periférica pode induzir hipertrofia ventricular esquerda, à medida que o músculo cardíaco se esforça para superar a pós- carga excessiva (LITTMAN., 1997).

27 27 Mais de 50% dos cães com síndrome de Cushing são hipertensos no teste aleatório de pressão sanguínea. Os cães normais possuem pressão sanguínea sistólica, diastólica e média de cerca de 150, 90 e 105mmHg, respectivamente. Os cães com síndrome de cushing possuem pressão sanguínea média de 162, 116 e 135mmHg, respectivamente (ORTEGA et al., 1996). Fatores múltiplos tem sido implicados no desenvolvimento da hipertensão, incluindo a secreção excessiva de renina, aumento da suscetibilidade às catecolaminas e agonistas adrenérgicas, redução de prostaglandinas vaminas agonistas adrenérgicas, redução de prostaglandinas vasodilatadoras e secreção aumentada de mineralocorticóides. A hipertensão tende a se resolver de acordo com o sucesso do tratamento da síndrome de cushing. A Cegueira induzida pela hipertensão pode ser decorrente de hemorragia intra-ocular ou deslocamento da retina (LITTMAN et al., 1988). A hipertensão pode exacerbar a hipertrofia ventricular esquerda ou a insuficiência cardíaca congestiva. A sobrecarga mecânica imposta cronicamente pela hipertensão arterial sistêmica determina uma adaptação miocárdica que resulta em aumento da massa ventricular. Esse aumento persistente da pós-carga ventricular determina expansão da massa mitocondrial, multiplicação em paralelo do numero de miofibrilas, com conseqüente aumento da espessura individual dos miócitos, aumento de deposição da matriz extracelular e redução do estresse parietal, tal previsto na lei de Laplace (BRISTOW., 1999). Também pode causar glomerulopatias, as quais podem conduzir a perda protéica renal. Dos cães com síndrome de Cushing, 75% possuem relação proteína-creatinina urinária maior do que 1,0, com média de 2,3 (o normal é <1,0) (ORTEGA et al., 1996). Específicamente, proteínas importantes na coagulação podem ser perdidas, as quais poderiam predispor o paciente com a síndrome ao tromboembolismo Hepatomegalia O fígado com volume aumentado é típico do hiperadrenocorticismo, contribuindo para o aumento de volume abdominal. O fígado fica tipicamente tumefato, grande, pálido e friável. A hepatomegalia é facilmente palpável por causa da fraqueza dos músculos abdominais. O fígado pode estar tão grande em alguns casos que o veterinário pode suspeitar de um grande tumor no abdome ou de ascite.

28 Atrofia testicular e anestro Os efeitos da retroalimentação negativa do hipercortisolismo resultam na diminuição da secreção da gonadotropina hipofisária, causando atrofia testicular, libido diminuída e concentração plasmática de testosterona diminuídas no macho. Nas fêmeas, os efeitos da retroalimentação negativa do hipercorticolismo resultam em anestro prolongado e, em menor número de cadelas, hipertrofia do clitóris Síndrome de degeneração retinal adquirida repentina (SDRAR) A SRDAR é um distúbio de etiologia desconhecida que causa cegueira repentina e permanente em cães adultos. É caracterizada por degeneração não inflamatória e perda dos fotorreceptores retinais. Surgeriu-se uma associação entre a SDRAR e hiperadrenocorticismo (MATTSON et al., 1992) COMPLICAÇÕES CLÍNICAS ASSOCIADAS COM O HIPERADRENOCORTICISMO Pielonefrite e cálculos urinários Infecções do trato urinário são comuns nos cães com síndrome de Cushing e, deste modo, infecções podem ascender para os rins. Resistencia diminuída para infecções pode resultar da inibição induzida pelo glicocorticóide na migração de neutrófilos e macrófagos para áreas de infecção do trato urinário, mas diminui a sucetibilidade para pielonefrite (LULICH., 1995). Cerca de 5% a 10% dos cães com síndrome de Cushing possuem cálculos urinários contendo cálcio.os glicocorticóides aumentam a excreção de cálcio, a qual pode resultar em

29 29 formação de cálculo. A incidência aumentada de infecção também contribui para os cálculos. A disúria, um sinal causado pela urolitíase, pode não ser obvia, porque o excesso de glicocorticóide interfere na resposta inflamatória. Segundo Nichols, (1994) os urólitos de oxalato de cálcio e fosfato de cálcio são mais frequentemente encontrados nos casos de hiperadrenocorticismo, em função dos corticóides aumentarem a excreção urinária de cálcio. No entanto, a presença de infecção urinária e de cristais de fosfato triplo no sedimento, não descarta a ocorrência de urólitos de estruvita, os quais também são radiopacos ao exame radiográfico, e precipitam muitas vezes Ph alcalino, que acontece nas cistites (FELDMAN, 1997) Pancreatite Foram descritos cães portadores da síndrome de cushing como sendo predispostos a pancreatite. Estes cães comumente comem restos e possuem hiperlipidemis, hipercolesterolemia, infecção e assim por diante, entretanto a pancreatite não é comum (LULICH., 1995) Diabete melito O diabete melito é uma doença sem complicação para o diagnóstico no cão e no gato. O hiperadrenocorticismo não é tão facilmente diagnosticado, mas o quadro clínico da síndrome de cushing é notável, fazendo com que o diagnostico na maioria dos cães não seja complicado. É fácil perceber quando um cão com síndrome de cushing desenvolve diabete melito, por causa do aumento repentino da sede, da produção de urina, e da glicose na urina. Entretanto, um dilema maior ocorre quando se tenta determinar se um cão ou gato com diabete melito estabelecido possui Cushing. O maior indício usado pelos clínicos é a presença da resistência à insulina. A resistência, entretanto, é um fenômeno subjetivo, que possui uma grande quantidade de diagnósticos diferentes. O diagnóstico do cão hiperadrenocortico e diabético é mais provável se o animal possuir perda de pelo bilateral simétrica, calcinose

30 30 cutânea, distensão abdominal, baixo teor de nitrogênio na uréia sangínea e creatinina, com densidade urinária menor do que 1,012 e adrenomegalia na ultra-sonografia abdominal, além de necessidades inesperadamente elevadas de insulina exógena Tromboembolismo Pulmonar O tromboembolismo pulmonar é uma complicação potencial do hiperadrenocorticismo, bem como de vários outros distúrbios. Na Síndrome de Cushing, a síndrome é sem dúvida relatada para o estado hipercoagulável. Estase venosa e lesão do epitélio vascular são conhecidas por induzir a distúrbios tromboembólicos (LARUE; MURTAUGH., 1990). Na síndrome de Cushing, podem ser relatadas tendências embólicas para a perda glomerular de proteínas que diminui a antitrombina III e ou aumenta os fatores V, VIII, IX e X, o fibrinogênio e o plasminogenio (FELDMAN et al., 1986). Fatores adicionais de predisposição incluem obesidade, hipertensão, hematócrito aumentado, sepse, e períodos prolongados de decúbito (LARUE & MURTAUGH., 1990). O prognóstico para esta condição é de reservado à grave. A recidiva, se ocorrer, em geral necessita no mínimo de 7 a 10 dias antes que os cães possam ser removidos do suporte de oxigênio com segurança. Desta forma, o tratamento pode ser caro e não é promissor Macrotumor hipofisário e sinais no SNC Ocasionalmente, tumores hipofisários nos cães com HDH crescem a um tamanho que excede 1 cm de diâmetro. Tal massa, se presente no momento do diagnóstico ou anos após o início do tratamento, pode causar sinais clínicos decorrentes da expansão dorsal e da compressão do hipotálamo; da invaginação do pedículo hipofisário, o qual conecta o hipotálamo com a hipófise; ou da dilatação da cavidade infundibular e do terceiro ventrículo. Os sinais clínicos apresentados pelos cães com macrotumor frequentemente refletem tanto os efeitos endócrinos do tumor (sinais de síndrome de cushing, na hipótese da terapia não ter

31 31 sido iniciada) quanto aqueles causados por sua expansão. (DUESBERG et al., 1995; KIPPERMAN et al., 1992). Quando os sinais neurológicos começam a ser identificados, eles quase sempre são sutis -óbvios para o proprietário, mas não para o veterinário. Os sinais iniciais comuns são: o animal parece indiferente e tem pouco apetite. Esses sinais podem progredir para anorexia, inquietação, perda do interesse por atividades normais domésticas e episódios curtos de desorientação. Os sinais mais definitivos, porém mais tardios incluem atividade mental alterada (obnubilação e letargia), ataxia e andar sem rumo. Alguns desses cães podem ser diagnosticados como cegos por engano, pois seu embotamento mental resulta em respostas inadequadas ao estímulo visual (reflexo de ameaça ausente). O diagnóstico específico antes da morte do animal é feito com resultados de varreduras por TC e IRM PROGNÓSTICO O prognóstico de um cão com hiperadrenocorticismo hipófise-dependente depende, em parte, da idade e saúde geral do cão e do compromisso do proprietário com tratamento. A expectativa média de cães acometidos com HDP é de aproximadamente 30 meses. Já cães que sobrevivem após um mês da adrenalectomia (cão com hiperadrenocorticismo por tumor adrenocortical), tem uma expectativa média de vida de aproximadamente 36 meses. Cães com adenoma ou adenocarcinoma que não tenham feito metástase têm um prognóstico muito mais favorável que o que já houve metástase (NELSON., 2003) TRATAMENTO O conhecimento da causa do HAC é ideal para se estabelecer o tratamento, mas não é vital, mesmo porque a causa não é identificada em alguns casos. As opções médicas e cirúrgicas e as expectativas devem ser discutidas com o proprietário. (FELDMAN et al, 1997) Tratamento cirúrgico Uma vez diagnosticado o HAC e a presença de um tumor de adrenal, deve-se localizar o tumor e procurar possíveis metástaes. O ultrassom é a melhor forma para a localização do

32 32 tumor e identificação de metástases abdominais. A cirurgia abdominal não deve ser considerada sem a realização de RX torácico, e US abdominal (FELDMAN, 1997). A secreção autônoma de cortisol pelo tumor adrenocortical causa uma diminuição da secreção de ACTH da hipófise, resultando em uma significante atrofia da zona reticular e fasciculada da adrenal não afetada. A supressão do ACTH endógeno pelo tumor também pode causar atrofia na zona glomerulosa, que sintetiza aldosterona, podendo ser esperado um hipoadrenocorticismo agudo após a cirurgia de remoção do tumor. Assim que o tumor é identificado e retirado, realiza-se a infusão de dexametasona IV na dose de 0,1mg/Kg, por um período de 6 horas. Esta dose deve ser repetida duas a quatro vezes ao dia, por via subcutânea. Após período de recuperação da cirurgia, 48 à 72 horas após, deve-se ser substituída a administração parenteral de dexametazona por prednisolona na dose de 0,5mg/Kg (VO) duas vezes ao dia (BID), durante dois dias, com redução gradual na dose durante 2 a 3 meses (FELDMAN et al, 1997). A concentração de sódio e potássio deve ser monitorada após a cirurgia, sendo que concentrações abaixo de 138 meq/l de sódio ou concentrações de potássio maiores que 5,5 meq/l podem indicar a necessidade de terapia com mineralocorticóides (FELDMAN et al, 1997). O prognóstico para casos cirúrgicos é reservado, devido ao grande número de complicações pós cirúrgicas, comomá cicatrização, imunossupressão, tromboembolismo. Apesar disso, cerca de 80% dos cães submetidos a cirurgia, sobrevivem após período de recuperação que é de aproximadamente 30 dias (FELDMAN et al, 1997) Tratamento com Mitotane O mitotane ou p DDD (Lisodren ) é a melhor forma de tratamento para o HAC espontâneo. È uma potente droga adrenocorticolítica com efeito citotóxico no córtex adrenal, causando necrose seletiva na zona fasciculada e reticular da adrenal (PETERSON et al, 2000). Um protocolo específico e monitorização da terapia com Mitotane são recomendados, e o tratamento é realizado em duas fases, a terapia de indução e a terapia de manutenção (BEHREND et al, 1998). A terapia de indução começa com a administração de mitotane na dose de 50 mg/kg dividida em duas vezes ao dia (25mg/Kg/BID). A administração deve ser interrompida quando o cão demonstrar qualquer redução no apetite, o consumo de água for menor que 60

33 33 ml/kg por dia, houver emese, diarréia ou apatia significando o final da terapia de indução, interrompendo a terapia até que se avalie o resultado do teste de estimulação com ACTH, que deve estar compatível com hipoadrenocorticismo. Uma boa resposta no teste é indicada por uma concentração plasmática de cortisol pré e pós ACTH menor que 5 gr/dl. Se o cão apresentar uma resposta do teste de estimulação normal ou exagerada após 8 a 9 dias de terapia, a medicação diária deve ser mantida por mais 3 a 7 dias. A resposta do teste de estimulação deverá ser checada a cada 7-10 dias até a concentração plasmática de cortisol pós ACTH atingir valores menores que 5g/dL (FELDMAN et al, 1997). PETERSON (2000), afirma que a suplementação de glicocorticóides durante a fase de indução reduz a prevalência dos efeitos adversos relacionados com a rápida diminuição do cortisol plasmático no início do tratamento. Contudo, o uso dos glicocorticóides durante esta fase pode causar uma maior dificuldade em determinar quando parar com a dose diária de indução com Mitotane. A terapia de manutenção deve ser iniciada ao término da terapia de indução, que é identificada pelos sinais clínicos e pelo teste de estimulação do ACTH. Em cães com HDP, o Mitotane não afeta a hipófise anormal, portanto, persiste a secreção excessiva de ACTH. Falhas na terapia causam um novo crescimento das adrenais com retorno dos sinais clínicos de HAC (FELDMAN ET AL, 1997). Cães que responde à terapia de indução com Mitotane em até 9 dias ou que apresentam concentração plasmática de cortisol pós estimulação com ACTH entre 1 e 4 g/dl, devem ser tratados com a terapia de manutenção com Mitotane, na dose de 25 mg/kg a cada 7 dias. Cães que respondem a terapia após 10 dias, ou que apresentam concentração plasmática de cortisol pós estimulação com ACTH maior que 4g/dL devem receber 50 mg/kg a cada 7 dias. Sempre que possível, as dosagens devem ser divididas em 4 a 7 dias da semana. Quando a concentração plasmática de cortisol após estimulação com ACTH estiver menor que 1g/dL, se o cão exibir sinais de apatia e anorexia, a terapia com Mitotane deve ser interrompida transitoriamente e a dose reduzida (FELDMAN et al,1997). A estimulação com ACTH deve ser realizado 1 a 3 meses após o início da terapia de manutenção. Se o resultado da concentração plasmática for de 4 a 5 g/dl, a dosagem de mitotane deve ser aumentada, e se estiver além de 22g/dL, a terapia com Mitotane deverá ser diária, assim como na fase de indução (FELDMAN et al, 1997).