ARTIGO CIENTÍFICO. Aplicabilidade da Sequência de Difusão no Diagnóstico do Câncer de Próstata

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1 CURSO DE PÓS GRADUAÇÃO EM ANATOMIA FUNCIONAL E CLINICA ARTIGO CIENTÍFICO Aplicabilidade da Sequência de Difusão no Diagnóstico do Câncer de Próstata Rafael Aguillar Amaral

2 Aplicabilidade da sequência de Difusão no diagnóstico do câncer de próstata. RESUMO O adenocarcinoma prostático é o segundo tumor em incidência e mortalidade dentre as neoplasias malignas masculinas. O estudo por imagem por Ressonância Magnética (RM) na próstata, principalmente na detecção e estadiamento tumorais, vem sendo amplamente utilizado devido ao seu excelente contraste de partes moles onde é o padrão ouro. A sequência de Difusão por Ressonância Magnética (DWI) é capaz de mensurar as propriedades de difusão da água no reduzido espaço extracelular onde o aumento das células malignas restringe a movimentação da água por conta da sua densidade celular. A difusão pode ser adquirida unidirecional (anisotrópica) ou não (isotrópica). Concomitantemente com outros tipos de sequências (T2, espectroscopia, T1- Gd) é utilizada: na identificação da área acometida pelo câncer, através da comparação do coeficiente aparente de difusão (ADC) com diferentes tipos de b; orientação para nova biópsia ou pré-biópsia em pacientes com PSA elevado; investigação de recidiva pósoperatória e pós-radioterápica; sinais de extensão tumoral extraprostática e invasão de vesículas seminais ou vesícula urinária; diferenciação entre lesões malignas e benignas. Neste artigo é feita uma revisão da literatura sobre a aplicabilidade da DWI na RM da próstata no processo de diagnóstico do adenocarcinoma. Palavras chaves: próstata, sequencia de difusão, carcinoma. INTRODUÇÃO No Brasil, as estimativas, para o ano de 2011 apontam para a ocorrência de casos novos de câncer. Os métodos de rastreamento disponíveis atualmente, como o PSA, não mostraram, até o momento, sucesso em reduzir a mortalidade, além de levarem a muitas cirurgias desnecessárias, causando prejuízos tanto financeiros quanto em qualidade de vida. (1) A ressonância magnética (RM) vem sendo utilizada como um excelente método de diagnóstico por imagem devido a sua excelência no contraste de partes moles. Com o avanço tecnológico, tanto de hardware como de software, foi possível expandir a utilização de novas técnicas de imagem tais como as imagens pós-contraste ponderadas em T1, espectroscopia e difusão (DWI) (2,3). A DWI é capaz de mensurar as propriedades de difusão da água no reduzido espaço extracelular onde o aumento das células malignas restringe a movimentação da água por conta da sua densidade celular (6). A difusão pode ser adquirida unidirecional (anisotrópica) ou não (isotrópica). Concomitantemente com outros tipos de sequências (T2, espectroscopia, T1-

3 Gd) (2,3) é utilizada na identificação da área acometida pelo câncer, através da comparação do coeficiente aparente de difusão (ADC) com diferentes tipos de b; na orientação para nova biópsia ou pré-biópsia em pacientes com PSA elevado; na investigação de recidiva pósoperatória e pós-radioterápica; nos sinais de extensão tumoral extraprostática e invasão de vesículas seminais ou vesícula urinária; e na diferenciação entre lesões malignas e benignas. Já está sendo firmada a eficácia da sequencia DWI no uso concomitante com outras sequencias a fim de apresentar um melhor diagnóstico e com isso dar ao paciente uma melhora de vida. Neste artigo é feita uma revisão da literatura sobre a aplicabilidade da DWI na RM da próstata no processo de diagnóstico do adenocarcinoma. 2. ANATOMIA DA PRÓSTATA Com o tamanho aproximado de uma noz, é constituída dois terços glandulares e um terço fibromuscular. A próstata é um órgão pélvico ímpar situado inferiormente à bexiga e atravessado em toda a sua extensão pela uretra. É a maior glândula acessória do sistema reprodutivo masculino. Pode ser separada em lobos mais o ístimo, porém, alguns autores, principalmente urologistas e ultra-sonografistas, dividem a próstata em zonas periféricas e central ( interna), onde a zona central é comparável ao lobo médio. Em cada lobo há quatro lóbulos, definidos pela organização dos ductos e do tecido conjuntivo. (4,5) As zonas transicional, central e periuretral, dificilmente diferenciadas por métodos de imagem, são, em conjunto, denominadas glândula central. O limite entre a zona periférica e a glândula central é denominado cápsula cirúrgica, e a camada fibromuscular descontínua que recobre a glândula, cápsula prostática (Figura 1). (2)

4 Figura 1. Correlação entre a imagem de RM ponderada em T2 (A) e macroscopia da peça cirúrgica (B). (2) 3. APLICABILIDADE DA DIFUSÃO 3.1 Valores de b Alguns modelos comerciais de 1,5T permitem valores de até 3,000 s/mm 2. Para valores muito altos, os ruídos nas imagens aumentam e a SNR diminui, fazendo-se necessário estabelecer um limite para que esse b tenha um valor clínico ideal. Kitajima et al e Souza et al fizeram estudos para avaliar qual seriam os melhores valores para b, sendo que no primeiro o objetivo do estudo foi determinar valores máximos para b e o segundo determinar quais valores do ADC podem distinguir nódulos malignos.

5 Figura 2. Imagem ponderada em Difusão. A,B. Imagem ponderada em difusão em região de interesse (setas) com valores de b de 0 s/mm 2 (A) e 1,000 s/mm 2 (B) C. Mapa de coeficiente aparente de difusão (ADC) D. Escala logarítmica da intensidade de sinal na DWI plotada contra valores de b. A intensidade de sinal da região de interesse (setas em A-C) são 1,412 a.u. com valores de b= 0 s/mm 2 e 186 a.u. para b= 1,000 s/mm 2. Portanto, o ADC é 2,027x10-3 s/mm 2. (3) Em seu estudo, Kitajima et al concluíram que os valores do ADC decaíram em tecidos malignos e nos tecidos normais quando usado um valor muito alto para b. Já com valores maiores que b=2,000 s/mm 2, podem ocorrer enganos na interpretação da imagem por conta de dois motivos básicos: saber se o ADC é realmente pequeno ou se a má interpretação foi causada pelo baixo RSR. Contudo, pode-se utilizar um TE mais curto e um NEX maior, lembrando que isso aumentará o tempo de exame podendo ocorrer a movimentação do paciente e a conseqüente degradação da imagem (Figura 5). Todavia, o estudo demonstrou que os valores mais altos possuem uma pequena vantagem, esperando-se que com o aparecimento de novas tecnologias estas dificuldades sejam superadas. (7). Já Souza et al, conseguiram determinar um limite de corte para a diferenciação nódulos benignos de malignos na Zona periférica da próstata com um valor de 1.6x10-3 para o mapa de ADC, obtendo 86,7% de sensibilidade e 72,2% de especificidade. Estes resultados demonstraram que os valores para tecidos malignos são menores do que em tecidos não malignos. (9)

6 Figura 3. (a) Imagem ponderada em T2, (b) Difusão (DWI) (b=1000 s/mm 2 ), (c) DWI (b=2000 s/mm 2 ) típica de câncer de próstata na porção esquerda da zona periférica (seta), representação dos valores de ADC e RSR nesta lesão maligna (ADC 1000 = 0,80x10-3 s/mm 2 ; RSR 1000 = 46,7; ADC 2000 = 0,59x 10-3 s/mm 2 ; RSR 2000 = 36,7). (8) 4. Detecção e localização O mapa de ADC demonstra uma diferença no contraste quando comparado com a sequência T2 (Figura 6). A maior parte dos cânceres tem sua origem na zona periférica e apresentam um hiposinal em T2 (2). Contudo, com a aquisição de um mapa de ADC, há um aumento na sensibilidade e especificidade, quando comparado com a sequência T2 sozinha. Os valores para o mapa do ADC podem ser usados como uma referência para a diferenciação dos tecidos. O tamanho do tumor exerce forte influencia na detecção, onde: tumores pequenos podem não compor a parte da amostra a ser biopsada; e ainda dificulta a detecção na RM. O tamanho também está relacionado com o quão disseminado o tumor poderá estar. (8) A DWI Pode ser utilizada como uma ferramenta de prognóstico, onde regiões com valores muito baixos podem indicar regiões para biópsias antes de uma possível biópsia guiada por ultrasom em pacientes com PSA elevado e biópsias negativas. (10-13) Um ponto para se destacar é a experiência do observador. Segundo Lim et al, descreveram em seu estudo; que observadores com níveis de experiência alta ou intermediária obtiveram melhores resultados do que os de baixa experiência, pois a interpretação do mapa de ADC é subjetiva para cada observador, gerando uma variabilidade. Para diminuir tal variabilidade de interpretação é importante determinar um padrão para servir como linha de corte (método avançado de exibição quantitativa). Como o

7 mapa de ADC pode sofrer diversas influências, tantas físicas quanto fisiológicas, não deve ser utilizado como substituição as imagens T2, e sim como um complemento. (13) 5. COMBINAÇÃO COM OUTRAS SEQUÊNCIAS Pós- contraste Tanto a DWI quanto as imagens T1 pós-contraste (T1- Gd) possuem a habilidade de distinguir os tecidos sadios dos cancerígenos. Na T1-Gd, Tumores, notadamente na zona periférica, demonstram realce mais rápido, intenso e fugaz que os tecidos normais, principalmente por apresentarem vasos neoformados com maior permeabilidade. A combinação de pico de realce precoce (wash-in) e a presença de clareamento (wash-out) são fortemente sugestivas de CaP (figura7). Já a DWI, através do mapa de ADC demonstra essas áreas com hiposinal. (2,14) Figura 6. Paciente com câncer de próstata: maligno e em zona periférica (ZP, seta preta) identificado em região com hiposinal em T2 convencional (a), baixa intensidade de sinal na glândula central (GC, cabeça de seta) e hipersinal na ZP (seta branca) claramente identificado. Regiões de interesse onde aparece delineado o nódulo maligno, GC e ZP normal (b). O nódulo maligno é visto como um área de difusão restrita no ADC (c, seta). (9)

8 Figura 5. Imagem de RM ponderada em T1 no plano axial, após a injeção de contraste paramagnético, demonstrando lesão com realce precoce na ZP direita. Gráfico perfusional: pico de realce precoce (wash-in) seguido de wash-out na área tumoral (linha roxa) e realce progressivo e persistente na ZP normal a esquerda (linha verde). (2) Estudos comparativos entre as sequências DWI, T1 pós-contraste e ambas em associação tem sido realizados em diversas modalidades, campos magnéticos e configurações (figura 8). O resultado obtido por Iwazawa et al demonstrou que a DWI possui superioridade, tendo uma maior acurácia e especificidade e a combinação de ambas não garante uma melhora siguinificativa dos resultados. Contudo, o autor e colaboradores ressalvam que tal sequência não deve ser excluída por conta de suas características e auxílio no estudo da próstata. Cabe ainda salientar que o estudo foi realizado com um aparelho de 1,5 T e bobina de arranjo de fase, e, sendo assim, poderia obter resultados diferentes em um aparelho de 3T ou bobinas endoretais. A DWI não detectou apenas 4,1% das lesões cancerígenas quando utilizada exclusivamente e as lesões da glândula central foram identificadas em ambas as sequências. Tendo em vista que os tecidos da glândula central são mais suscetíveis ao reforço dado pelo gadolíneo e, por conta disso, a diferenciação entre tais tecidos tende a se tornar difícil. Todavia, a DWI apresenta contraste suficiente para tal diferenciação. Kozlowski et al obteveram resultado semelhante com apenas 3 erros de 177 biópsias negativas. Cabe acrescentar a importância dessa melhora onde a combinação de ambas as técnicas apresenta uma ótima sensibilidade, enquanto que

9 separadas oferecem ótima especificidade, providenciando uma gama de opções para o planejamento do tratamento do paciente. (15-16) Existe ainda uma questão a ser considerada: a hipótese de o gadolíneo não permear os tecidos glandulares prostáticos ou seus ductos. Segundo Noworoslki et al, os tecidos glanduloductais e ductoestromais possuem estruturas basilares diferentes. Os diversos tipos de tecidos não cancerígenos possuem diferentes formações glandulares e ductais. Os tecidos da zona periférica saudável e os da hiperplasia prostática benigna (HPB) são altamente constituídos por glândulas e ductos, visto que a HPB estromal e a glândula central são mais estromais do que ductais. Assim, segundo o estudo, o comportamento do gadolíneo e da DWI fortalecem a hipótese de que o gadolíneo não permeia os ductos e a glândula mas podem se difundir em glândulas e ductos cancerígenos. A combinação de ambas as técnicas pode diferenciar entre grandes concentrações de tecidos ductais e estromais das de baixas concentrações garantindo uma ótima avaliação da agressividade do câncer. (14) 6. CONCLUSÃO Por ser realizada em tempos relativamente curtos e não fazer uso de meio de contraste, torna-se uma ferramental muito útil e deve ser somada aos protocolos de rotina a fim de assegurar uma maior qualidade nos métodos de diagnóstico por imagem no que diz respeito ao câncer de próstata. Tendo o seu uso concomitantemente com outros tipos de sequências (T2, espectroscopia, T1- Gd) é utilizada: na identificação da área acometida pelo câncer, através da comparação do coeficiente aparente de difusão (ADC) com diferentes tipos de b; orientação para nova biópsia ou pré-biópsia em pacientes com PSA elevado; investigação de recidiva pósoperatória e pós-radioterápica; sinais de extensão tumoral extraprostática e invasão de vesículas seminais ou vesícula urinária; diferenciação entre lesões malignas e benignas; avaliação para metástases ósseas. Assim, a DWI demonstra ser uma sequência que deve ser estabelecida, porém novos estudos devem ser realizados afim de firmar seu desempenho no diagnóstico do

10 câncer de próstata. AGRADECIMENTOS Agradeço aos professores Homero, Leandro e Arthur pelas orientações e minha família pelo apoio a conclusão do curso. REFERÊNCIAS 1. Instituto Nacional de Câncer/ Ministério da Saúde. Estimativa 2010: incidência de câncer no Brasil. Rio de Janeiro: INCA; Baroni RH, Novis MI, Caiado AHM, Cerri LMO, Leite CC, Cerri GG. Ressonância magnética da próstata: uma visão geral para o radiologista. Radiol Bras. 2009;42: Kim JK, Jang YJ, Cho G. Multidiscilpinary functional MR imaging for prostate cancer. Korean J Radiol. 2009; 10(6): Dangelo JG, Fattini CA. Anatomia Humana Básica. Atheneu MOORE, Keith L., DALLEY, Arthur F., Anatomia orientada para a Clínica. Guanabara Koogan (2006). 6. Lemaitre L, Rouvière O, Penna-Renard R,et al. MRI du câncer de La prostate: um changement de paradigme. J Radiol 2008;89: Brown MA, Semelka RC. MRI: Principles and Applications. Wiley-Liss; 3 o edição; Kitajima K, Kaji Y, Kuroda K, SugimuraK, High b-value Difusion-Weighted Imaging in Normal and Malignant Peripheral Zone Tissue of the Prostate: Effect os Signal-to- Noise Ratio, Magn Reson Med Sci. 2008; 7: Souza, NM de, Reinsberg SA, Scurr ED, et al. Magnetic resonance imaging in prostate cancer: the value of apparent diffusion coefficients for identifying malignant nodules. The British Journal of Radiology. 2007;80: Haider MA, Kwast TH van der, Tanguay J, et al. Combined T2-Weighted and Diffusion-Weighted MRI for Localization of Prostate Cancer. AJR. 2007; 189: Yağci AB, Özari N, Aybek Z, Düzcan E. The value of diffusion-weighted MRI for prostate cancer detection and localization. DIR. 2010; 1: Mazaheri Y, Hricak H, Fine SW, et al. Prostate Tumor Volume Measurement with Combined T2-weighted Imaging and Diffusion-weighted MR: Correlation with Pathologic Tumor Volume. Radiology. 2009;252: Lim HK, Kim JK, Kim KA, et al. Prostate Cancer: Apparent Diffusion Coefficient Map with T2- weighted Images for Detection A Multireader Study. Radiology. 2009; 250: Noworolski, SM, Vigneron DB, Chen AP, et al. Combined Dynamic Contrast-Enhanced MRI and Diffusion Imaging to Distinguish Between Glandular and Stromal Prostatic Tissues. Magn Reson Imaging. 2008; 26: Iwazawa J, Mitani T, Sassa S, Ohue S, et al. Prostate câncer detection with MRI: is dynamic contrast-enhanced imaging necessary in addition to diffusion-weighted imaging? DIR published on line 22 september Kozlowski P, Chang SD, Meng R, et al. Combined prostate Difussion Tensor Imaging and Dinamic Contrast Enhanced MRI at 3T quantitative correlation with biopsy. MRI. 2010; 28:

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