Artigo Original. de Patologia Renal da Universidade Federal de São Paulo, SP

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1 Artigo Original Alterações Renais em Diabetes Mellitus do Tipo 2: Descrição da Histologia em Estudo de Necrópsia Renal Disease in Type 2 Diabetes Mellitus: A Renal Histological Description in Autopsies Etel dos Santos Fernández 1, Altair Jacob Mocelin 2, Vinicius Daher A. Delfino 2, Anuar Michel Matni 2, Aline Reis Stefanini 3, Alda Losi Guembarovski 3, Luis Antonio R. Moura 4 1 Prefeitura Municipal de Londrina; 2 Serviço de Nefrologia; 3 Serviço de Patologia do Hospital Universitário; 4 Serviço de Patologia Renal da Universidade Federal de São Paulo, SP Apresentado como monografia para obtenção do certificado de Mestre em Medicina na Universidade Estadual de Londrina, em 2007, sob o título Alterações Renais em Diabetes Mellitus tipo 2. RESUMO Introdução: As alterações histológicas renais encontráveis no paciente com Diabetes Mellitus do tipo 2 (DM2) ainda não estão bem estabelecidas, como o foram aquelas do diabetes tipo l. Acreditamos que esse fato se deve, em parte, à indicação de biópsia renal em DM2 que se restringe aos casos com manifestações clínicas atípicas, como proteinúria nefrótica, função renal comprometida sem retinopatia ou rápida progressão para insuficiência renal. Objetivos: Descrever as alterações da histologia renal presentes em pacientes diabéticos tipo 2 submetidos à necrópsia após óbito por qualquer causa. Métodos: Análise histológica renal pela microscopia comum de 61 rins de humanos diabéticos necropsiados num período de dez anos (janeiro de 1994 a janeiro de 2004), no Hospital Universitário em Londrina-PR. Resultados: Dos 61 casos analisados, a glomeruloesclerose diabética clássica, com proliferação nodular, se fez presente em tão somente 49,2%, encontrando-se doença glomerular superimposta à glomeruloesclerose diabética em 6,6%, alterações crônicas com predomínio vascular em 13,1% e outra doença glomerular isolada em 31,1%. Discussão: À semelhança de nossos resultados, em três outros estudos também nos rins obtidos por necrópsias em DM2 houve predomínio da nefroesclerose diabética, por vezes associada a outras patologias renais. Em nosso material de estudo, 44,2% dos casos apresentavam lesão não diabética composta por outra glomerulopatia em 31,1% e nefroesclerose hipertensiva em 13,1%. Conclusões: A análise histológica de rins de pacientes com DM2, obtida por necrópsia, encontra-se em consonância com os dados da literatura mundial. A biópsia renal em diabéticos com nefropatia certamente permitirá reconhecer, nesse contexto, patologias eventualmente curáveis. Descritores: Diabetes Mellitus tipo 2. Autópsia. Nefropatias diabéticas. ABSTRACT Background: The structural lesions associated with the signs and symptoms of renal disease in type 2 diabetes mellitus are not as well defined as those of type 1; the literature refers to findings other than the typical glomerulosclerosis, but the true prevalence of lesions remains to be established. In general, there is a restrictive biopsy policy in the diabetic patient, indicated only in the presence of heavy proteinuria or renal dysfunction with the absence of retinal changes. Methods: in the department of pathology of our University Hospital we examined by light microscopy the renal tissue of 61 diabetic type 2 patients who died from different causes to assess the presence and type of renal changes. Results: 30/61 (49.2%) of the patients had classical diabetic glomerulosclerosis; concomitant diabetic lesion and glomerulonephritis was present in 6.6%;isolated glomerulonephritis in 31.1% and predominant vascular damage in 1.,1%. Discussion: In our study as well as in three other published studies regarding renal autopsy findings of type 2 diabetic patients, almost half of the cases presented a non- classic diabetic glomerular lesion and was represented by hypertensive nephrosclerosis or a potentially curable glomerulonephritis. Conclusions: Our findings with respect to the autopsied diabetic type 2 renal histology are in accordance with the medical literature. Prospectively unrestricted kidney biopsy of type 2 diabetic patients should be stimulated to establish the causes of the renal dysfunction and find treatable lesions, thus enabling us to prevent deterioration is some cases. Keywords: Diabetes Mellitus type 2. Autopsy. Diabetic Nephropathies. Glomerulonephritis Recebido em 06/08/07 / Aprovado em 30/08/07 Endereço para correspondência: Etel dos Santos Fernández Av. Bandeirantes 901 sala , Londrina, PR Tel: etel@londrina.net

2 J Bras Nefrol Volume 29 - nº 4 - Dezembro de INTRODUÇÃO Inicialmente referido como causa menos comum de uremia, o diabetes mellitus ocupa, atualmente, o primeiro lugar como fonte de doentes renais terminais para reposição funcional, seja por diálise ou por transplante, mais freqüente do que a nefrite e a hipertensão arterial 1,2. De acordo com a Japan Dialysis Treatment Society, 1998, a causa mais freqüente de insuficiência renal terminal é o diabetes mellitus (35,7%), seguida de glomerulonefrite crônica (35%) 1 ; a mesma prevalência também é observada nos Estados Unidos, onde aproximadamente 40% dos renais crônicos têm como doença-base o diabetes 2,3. Segundo Wild e colaboradores, o número total de pessoas com diabetes mellitus tipo 2 (DM2) aumentará de 171 milhões em 2000 para 366 milhões em Neste mesmo artigo, estima-se para o Brasil um aumento de 4,6 para 11,3 milhões de brasileiros com diabetes, entre anos de idade 4. Como complicação ao longo de anos de diabetes, a nefropatia diabética acomete aproximadamente 40% dessa população, com alterações predominantemente glomerulares, proteinúria nefrótica, dislipidemia, edema, hipertensão arterial e queda progressiva da filtração glomerular, até a necessidade de terapia renal substitutiva 5-7. Por vezes, o paciente com DM2 está predominantemente hipertenso, azotêmico, com pequena proteinúria - abaixo de 1.000mg nas 24h - sugerindo que as lesões glomerulares presentes sejam atípicas, provavelmente parte de processo aterosclerótico avançado ou processo inflamatório, sem a glomeruloesclerose clássica tão bem descrita no diabético tipo 1 por Kimmelstiel e Wilson 8. No entanto, nem sempre há concomitância da expansão mesangial e a glomeruloesclerose, reforçando a idéia de que haja algum fator patogênico diferente entre ambas 9,10. Em 1993, Gambara e colaboradores descreveram 36% das biópsias com glomerulopatia diabética clássica, 30% com alterações predominantemente vasculares e 32% com glomeruloesclerose diabética associada a outras lesões não relacionadas ao diabetes em 52 pacientes DM2 11. A possibilidade de haver concomitância de Nefropatia Diabética (ND) com outra patologia potencialmente tratável tem levado pesquisadores a discutir os indicadores de biópsias renais para DM2. No entanto, não há uniformidade quanto aos resultados obtidos. A real freqüência de doença renal outra que não a ND é difícil de ser avaliada. Estudos publicados nos últimos anos a descrevem entre 18% a 81% 12,13 ; fatores étnicos e geográficos e a pequena casuística de alguns artigos podem explicar a discrepância de resultados. As biópsias realizadas em pacientes DM2 podem ter como viés os critérios adotados de maneira não uniforme pelos diferentes centros de tratamento da patologia renal, como bem observaram Mazzucco e colaboradores, numa análise de 393 biópsias separadas por critérios de indicação 14. A disponibilidade de uma amostra não selecionada de indivíduos diabéticos do tipo 2, obtida após óbito por qualquer causa, poderia contribuir com informações sobre a prevalência e natureza de eventuais danos histológicos renais e anormalidades laboratoriais que acompanham o diabetes. OBJETIVO Descrever as alterações renais de diabéticos do tipo 2 submetidos à necrópsia no Hospital Universitário de Londrina-PR, comparando com a descrição vigente na literatura. MÉTODOS Estudo descritivo, retrospectivo, da histologia renal de 61 pacientes DM2, submetidos à necrópsia independente da causa mortis, entre janeiro de 1994 e janeiro de 2004, no Hospital Universitário da Universidade Estadual de Londrina - PR. Nesse período, foram realizadas necrópsias, sendo 72 de portadores de DM2. Foram excluídos oito casos por não apresentarem dados clínico-laboratoriais suficientes, um foi excluído por estar sob investigação judicial e outros dois casos não apresentavam condições de leitura histológica. Por meio de revisão de prontuários médicos, obtiveramse informações sobre: idade, sexo, cor, tempo conhecido de DM2, de hipertensão arterial e resultados laboratoriais dos exames de sangue e urina, como creatinina, hemoglobina, hematúria e proteinúria. As peças renais, mantidas em solução aquosa de formol a 4%, foram submetidas a cortes de 3?m para exame histológico nas colorações com Hematoxilina e Eosina, Ácido Periódico de Schiff, Gomory, Prata, Picro-Sirius. A glomeruloesclerose, fibrose intersticial, atrofia tubular e hialinose arteriolar foram avaliadas semiquantitativamente por meio de uma versão modificada da classificação de Banff para transplante renal 15,16 e adaptada por Olson 17 assim descrita: Classe 1: Nefropatia diabética caracterizada por hipertrofia glomerular, alargamento mesangial (nodular ou difuso), espessamento da parede capilar glomerular, evidência de lesões exsudativas ou depósitos de fibrina (material hialino empilhado no lado interno da membrana basal glomerular) e a presença de microaneurismas dos capilares glomerulares (Figura 1). Classe 2: Caracterizada por severas alterações isquêmicas, afetando glomérulo associado à marcada arteriosclerose e arterioloesclerose e dano tubulointersticial crônico, não se encontrando glomeruloesclerose nodular ou difusa com hialinose ou sendo um achado ocasional (Figura 2). Classe 3a. Outra doença glomerular superimposta a uma glomeruloesclerose diabética bem estabelecida Classe 3b. Doença glomerular sem ou com mínimas lesões de nefropatia diabética (Figura 3).

3 232 Alterações Renais em Diabetes Mellitus do Tipo 2 ANÁLISES ESTATÍSTICAS Figura 1. Glomeruloesclerose nodular (Kimmestiel-Wilson) Classe 1. PAS; 40X. Na avaliação de nossos resultados, utilizamos estatística descritiva: média, desvio padrão, mediana, quartis e valores mínimo-máximo. As variáveis qualitativas foram analisadas com o teste de qui-quadrado ou exato de Fisher quando ocorreram freqüências esperadas menores do que cinco em mais de 20% das caselas. As variáveis quantitativas foram analisadas com o teste de Mann-Whitney devido ao pequeno tamanho da amostra e ao fato de a maioria das variáveis não aderir à distribuição normal (Teste de Shapiro-Wilk). Os testes foram realizados em nível de significância de 5% e analisados no programa SAS (SAS Institute Inc. Cary, N.C.). RESULTADOS A tabela 1 lista as características clínicas e laboratoriais, evidenciando média de idade de 58,7 ± 12,6 anos (µ±dp), com distribuição equilibrada entre os sexos (31M / 30F). Houve predomínio da cor branca (44 casos). Tabela 1. Dados Epidemiológicos e clínico-laboratoriais de 61 diabéticos do tipo 2 submetidos à necropsia no Hospital Universitário de Londrina-PR, no período de janeiro de 1994 a janeiro de Figura 2. Lesão predominantemente vascular com espessamento intimal, glomérulos pouco comprometidos. (Classe 2). PAS; 40X. Características Valores Idade anos Média + DP Extremos 58,7+ 12, Sexo - nº (72,1) (14,8) (9,8) (3,3) Causas de óbito - nº (%) Infecção Cardiovascular Outras (47,5) (29,5) (23,0) Hipertensão - nº (%) Sim Não Ignorado (54,1) (37,7) (8,2) Fumo - nº (%) Sim Não Ignorado (23,0) (67,2) (9,8) Tempo de diabetes - anos Figura 3. Classe 3b. Glomérulos com pouco comprometimento apresentando lesão túbulo-intersticial. Hematoxilina-eosina; 40X. 31Mas / 30 Fem Cor - nº (%) Branca Parda Negra Amarela 6 (1-24)* Creatinina (mg/dl) 1,78 (0,6-8,0)* Hemoglobina (g/dl) 11,3(5,4-17,7)* * mediana (extremos)

4 J Bras Nefrol Volume 29 - nº 4 - Dezembro de A mediana do tempo de diabetes foi de 6 anos, com até 24 anos de doença. A infecção foi a causa mais freqüente de óbitos (47,4%), seguida pela causa cardiovascular (29,5%). O tabagismo foi encontrado em 14 casos (23%), e 33 casos tinham o diagnóstico de hipertensão arterial sistêmica (54,1%). A creatinina sanguínea média foi de 2,39 ± 1,68mg/dL (µ±dp) com extremos entre 0,6 e 8,0mg/dL. Trinta e seis casos (59%) apresentavam anemia (hemoglobina menor que 12g/dL). Dos 34 casos cuja proteinúria pode ser pesquisada, quatro não apresentavam qualquer grau de perda protéica, e, em somente um caso, proteinúria maciça (4+). Em relação à histologia renal, como pode ser observado na tabela 2, a maioria dos casos foi vista como Classe 1 (49,2%), seguido por 19 casos da Classe 3b (31,1%). A presença de qualquer manifestação de ND se fez em 68,8% dos casos. Analisando separadamente a classe 3b e comparando-a com as outras classes agregadas, pode-se constatar que os pacientes com tempo maior que cinco anos de DM2 apresentavam predomínio de ND isolada ou superimposta a outra nefropatia (p=0,0423) (Tabela 3). Nenhuma outra variável estudada foi determinante para este achado. DISCUSSÃO No Serviço de Patologia do HU, houve significativa redução no número de necrópsias após a necessidade de consentimento familiar para realização das mesmas. Na China, em estudo realizado em dois centros distintos, durante cinco anos (1994 a 1999), das necrópsias, foram identificados 436 pacientes com DM2 (8,2%) e, destes, somente 351 peças estavam em condições de análise histológica 18. Também entre 1987 e 1989, na Alemanha, foram analisadas 210 necrópsias em DM2, obtidas em um único centro 19. As informações contidas em prontuários médicos não foram esclarecedoras em sua maioria, devido a nãouniformidade na elaboração dos mesmos. Dados como cor e tempo de doença de base necessitaram de pesquisa Tabela 2. Classificação histológica das 61 peças renais de pacientes diabéticos tipo 2 Classe 1 Classe 2 Classe 3 A B n (%) 30 (49,2 %) 8 (13,1%) 4 (6,6 %) 19 (31,1%) Classe 1. glomeruloesclerose diabética; Classe 2. alterações crônicas com predomínio vascular; classe 3a. doença glomerular superimposta a glomeruloesclerose diabética; Classe 3b. outra doença também em outras fontes complementares, dificultando e até impedindo a confirmação de alguns dados. Segundo a American Diabetes Association (ADA), a maior causa de mortalidade para indivíduos com DM2 é a Doença Cardiovascular 20. Neste estudo, a infecção foi a causa mais freqüente de óbitos (47,5%), seguida pela causa cardiovascular (29,5 %). A creatinina, embora oscilasse entre 0,6mg/dl e 8,0mg/dl, por vezes não refletiu a realidade, uma vez que quatro casos foram submetidos a tratamento dialítico. A média de idade de 58,7 anos implica a existência de alterações histológicas compatíveis com o envelhecimento; mesmo assim, a média de idade foi inferior a de estudos realizados em outros centros Este problema é minimizado entre os índios Pima, comunidade indígena no Arizona (Estados Unidos da América) que apresenta a maior incidência de DM2 no mundo, com ocorrência do surgimento da doença preferentemente na terceira e quarta décadas de vida 21,22. A freqüência de doença renal superimposta à glomeruloesclerose diabética foi 18% em estudo dinamarquês 23, enquanto, na Índia, prevalecia a ND isolada (81%) 13. Neste estudo, 68,8% dos casos apresentavam manifestações de ND. Ritz e Stefanski em 1996, em artigo de revisão, estimam que aproximadamente 20% dos pacientes com DM2 apresentam doença renal não diabética na fase terminal 6. Nestes indivíduos, a indicação de biópsia renal somente quando a apresentação da nefropatia não é típica é passível de críticas 14,24. Sob nosso conhecimento, há três estudos de necrópsias publicados até a presente data 18,19,23, todos com evidente predomínio da glomeruloesclerose diabética. Waldherr (1992) encontrou 166/210 necrópsias com glomeruloesclerose, sendo difusa em 129 e nodular em 37. Na China, das 351 necrópsias analisadas durante seis anos, encontraram-se 37,6% de glomeruloesclerose nodular típica e 35% de outras nefropatias. Já Olsen, em 1996, após analisar DM2 com proteinúria, encontrou 29/33 (87,8%) de nefroesclerose diabética. A necessidade de biópsia renal também foi discutida em estudo desenvolvido por Christensen e colaboradores para estabelecer causas de albuminúria em pacientes diabéticos tipo 2 sem retinopatia 25, corroborando a idéia de que as alterações clínico-laboratoriais podem não refletir o dano renal típico do DM2, o que, segundo alguns autores, justifica a realização de biópsias renais 24. A identificação de tipos histológicos potencialmente tratáveis, como a glomerulonefrite de lesões mínimas, crioglobulinemia, glomeruloesclerose focal e algumas formas de nefropatia por IgA, pode retardar a progressão de insuficiência renal em pacientes diabéticos.

5 234 Alterações Renais em Diabetes Mellitus do Tipo 2 Estudos prospectivos com biópsias renais em DM2, com qualquer grau de envolvimento renal, deveriam ser desenvolvidos com intuito de reconhecer a causa da lesão renal e identificar processos potencialmente tratáveis, prevenindo e retardando a perda da função renal. CONCLUSÃO Esta análise da histologia renal em pacientes com DM2 não selecionados apresenta informações compatíveis com a literatura mundial, mostrando a presença de aproximadamente 69% de alterações renais que podem ser atribuídas ao DM2. Cabe ressaltar que, em 1/3 dos pacientes, o diagnóstico renal correto pode redirecionar a conduta terapêutica. REFERÊNCIAS 1. Japanese Society for Dialysis Therapy: Report of the annual statistical survey of the Japanese Society for Dialysis Therapy in Tokyo, JSDT, The United States Renal Data System : USRDS Annual Data Report. Bethesda, National Institutes of Health, National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, Amos AF, McCarty DJ, Zimmet P. The rising global burden of diabetes and its complications: Estimates and projections to the year Diabetic Med 1997;14(Suppl 5):S7-S Wild S, Roglic G, Green A, Sicree R, King H. Global prevalence of diabetes estimates for the year 2000 and projections for Diabetes Care 2004;27: Ismail N, Becker B, Strzelczyk P, Ritz E. Renal disease and hypertension in non-insulin-dependent diabetes mellitus. Kidney Int 1999;55: Ritz E, Stefanski A. Diabetic nephropathy in type 2 diabetes. Am J kidney Dis 1996;27: Gross JL, Azevedo MJ, Silveiro SP, Canani LH, Caramori ML, Zelmanovitz T. Diabetic nephropathy: diagnosis, prevention and treatment. Diabetes Care 2005;28: Kimmestiel P, Wilson C. Intercapillary lesions in the glomeruli of the kidney. Am J Pathol 1936;12: Harris RD, Steffes MW, Bilous RW, et al. Global glomerular sclerosis and glomerular arteriolar hyalinosis in insulin dependent diabetes. Kidney Int 1991;40: Amoah E, Glickman J, Malchoff C, Sturgill B, Kaiser D, Bolton W. Clinical identification of nondiabetic renal disease in diabetic patients with type I and II disease presenting with renal dysfunction. Am J Nephrol 1988;8: Gambara V, Mecca G, Remuzzi G, Bertani T. Heterogeneous nature of renal lesions in type II diabetes. J Am Nephrol 1993;3: Wirta O, Helin H, Mustonen J, Kuittinen E, Savela T, Pasternack A. Renal findings and glomerular pathology in diabetic subjects. Nephron 2000; 84: John GT, Date A, Korula A, Jeyaseelan L, Shastry JC, Jacob CK. Nondiabetic renal disease in non-insulin-dependent diabetics in a south Indian hospital. Nephron 1994;67: Mazzucco G, Bertani T, Fortunato M, Bernardi M, Leutner M, Boldorini R, Monga G. Different patterns of renal damage in type 2 diabetes mellitus: a multicentric study on 393 biopsies. Am J Kidney Dis 2002;39: Solez K et al. International standardization of criteria for the histologic diagnosis of renal allograff rejection: The Banff working classification of kidney transplant pathology. Kidney Int 1993;44: White KE, Bilous RW. Type 2 diabetic patients with nephropathy show structural-functional relationships that are similar to type 2 disease. J Am Soc Nephrol 2000;11: Olson JL. Diabetes mellitus, in Jennette SC, Olson JL, Schwartz MM, Silva FG (eds): Heptinstall s Pathology of the Kidney (ed. 5). Philadelphia, PA, Lippincott-Raven, 1998, pp Zhao H-L, Lai FMM, Tong PCY, Tomlinson B, Chan JCN. Clinicopathologic characteristics of nodular glomerulosclerosis in chinese patients with type 2 diabetes. Am J Kidney Dis 2004;44: Waldherr R, Ilkenlans C, Ritz E. How frequent is glomerulosclerosis in diabetes mellitus type II. Clin Nephrol 1992; 37: American Diabetes Association: Standards of medical care in diabetes Diabetes Care 2006; 29 (Suppl 1):S Nelson RG, Bennet PH, Beck GJ, Tan M, Knowler WC, Mitch WE, Hirschman GH. Development and progression of renal disease in Pima Indians with non-insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1996;335: Pavkov ME, Knowler WC, Bennett PH, Looker HC, Krakoff J, Nelson RG. Increasing incidence of proteinuria and declining incidence of end-stage renal disease in diabetic Pima Indians. Kidney Int 2006;70: Olsen S, Mogensen CE. How often is NIDDM complicated with non-diabetic renal disease? An analysis of renal biopsies and the literature. Diabetologia 1996;39: Mazzucco G, Bertani T, Fortunato M, Fop F, Monga M. The prognostic value of renal biopsy in type 2 diabetes mellitus patients affected by diabetic glomerulosclerosis. J Nephrol 2005;18: Christensen PK, Larsen S, Horn T, Olsen S, Parving HH. Causes of albuminuria in patients with type 2 diabetes without diabetic retinopathy. Kidney Int 2000;58: