Qualidade de vida em oncologia

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1 Qualidade de vida em doentes oncológicos da cabeça e pescoço tratados no Instituto Português de Oncologia do Porto: comparação de instrumentos de medida AUGUSTA SILVEIRA CLÁUDIA RIBEIRO JOAQUIM GONÇALVES ALEXANDRA OLIVEIRA ISABEL SILVA CARLOS LOPES EURICO MONTEIRO FRANCISCO PIMENTEL A avaliação da Qualidade de Vida (QdV) dos doentes oncológicos da cabeça e pescoço não é prática comum em Portugal. No presente estudo comparam-se dois dos questionários mais usados de Qualidade de Vida específicos para Oncologia já validados para Portugal: o questionário QLQ- C30 e o seu módulo específico para doentes oncológicos da cabeça e pescoço-qlq-h&n35, da European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) e o questionário Functional Assessment of Cancer Therapy-Head & Neck (FACT-H&N), que inclui o Functional Assessment of Augusta Silveira é médica dentista, docente da Universidade Fernando Pessoa Faculdade das Ciências da Saúde. Cláudia Ribeiro é médica dentista, docente da Universidade Católica Portuguesa. Joaquim Gonçalves é docente do Instituto Politécnico do Cávado e do Ave. Alexandra Oliveira é psicóloga clínica. Isabel Silva é psicóloga, docente da Universidade Fernando Pessoa Faculdade das Ciências Humanas. Carlos Lopes é professor catedrático de Anatomia Patológica do Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar. Eurico Monteiro é médico, director do Serviço de ORL do Instituto Português de Oncologia do Porto de Francisco Gentil, docente da Universidade Fernando Pessoa Faculdade das Ciências da Saúde. Francisco Pimentel é médico oncologista e presidente do conselho de administração do Hospital de Aveiro. Entregue em Novembro de 2008 Cancer Therapy General (FACT-G). Consequentemente, este estudo tem como objectivo avaliar o nível de concordância entre os questionários FACT-H&N e o EORTC QLQ-C30 e o seu módulo específico para doentes oncológicos da cabeça e pescoço EORTC QLQ-H&N35. Cento e dois doentes oncológicos da cabeça e pescoço, com uma idade média de 59,4 anos (DP = 12,1, Mínimo: 22; Máximo: 90) do Instituto Português de Oncologia do Porto (IPOPFG, EPE) responderam aos questionários QLQ-C30, QLQ-H&N35 e FACT-H&N. Da amostra, 83,3% são homens e 16,7% mulheres. Todos os doentes inquiridos aceitaram participar no estudo. Avaliou-se o nível de concordância entre os questionários FACT-H&N e o EORTC QLQ-C30 e o seu módulo específico para doentes oncológicos da cabeça e pescoço EORTC QLQ-H&N35. A correlação de Pearson e a de Spearman foram usadas para esta análise. A consistência interna foi avaliada através do coeficiente acpne de Cronbach. A concordância entre o FACT-G total score e QLQ-C30 total score foi de r = 0,80 e ICC = 0.82 e a concordância entre o FACT-H&N total score e o QLQ-H&N 35 total score foi de r = 0,73 e ICC = 0,70. O alpha de Cronbach foi para o FACT-G total score de 0,76, para o QLQ-C30 total score de 0,87, para o FACT-H&N total score de 0,79 e para o QLQ-H&N35 total score de 0,90. Os resultados do presente estudo corroboram as características psicométricas descritas na literatura. Ambos são bons instrumentos de avaliação da QdV e a sua selecção deverá ter em conta a simplicidade da administração e da interpretação dos resultados. Palavras-chave: qualidade de vida; doentes oncológicos da cabeça e pescoço; EORTC QLQ-C30; FACT H&N. VOLUME TEMÁTICO: 8,

2 1. Introdução O conceito de «Qualidade de Vida QdV» usa-se em diferentes contextos e situações, estendendo-se a quase todos os sectores da sociedade. A percepção que um indivíduo tem sobre o seu lugar na vida, dependente da sua cultura e valores define a Qualidade de Vida (QdV) individual. Quando aplicada num contexto de Saúde define-se como: Qualidade de Vida Relacionada Com a Saúde (QdVRS) (Pimentel, 2006). Actualmente os indicadores de QdVRS são usados em estratégias de gestão da saúde, por gestores, economistas e analistas políticos e empresas farmacêuticas utilizando a Organização Mundial de Saúde (OMS) medidas da QdV em alguns dos seus departamentos (Schottenfeld e Fraumeni, 1996). A QdVRS é hoje um objectivo em Medicina, usada em estudos epidemiológicos, ensaios clínicos, na prática médica, em estudos económicos de saúde, planeamento de medidas e estratégias de gestão de saúde e comparação das mesmas (Stewart e Kleihues, 2003). A avaliação da QdVRS é dinâmica e requer reavaliações periódicas (Gouveia-Sobrinho, Carvalho e Franzi, 2001), deverá fazer-se por rotina, de forma objectiva e quantitativa. Inclui todas as áreas de vida e da experiência individual, tendo em conta o impacto da doença e o seu tratamento (Weymuller et al., 2000). Para tal é importante a selecção de um instrumento de medida com boas características psicométricas, prático de administrar e de quantificar, que não aumente o tempo de consulta e que possua carácter multidimensional. Os métodos de investigação utilizados em oncologia permitem analisar o processo oncológico nas suas vertentes fisiopatológica e clínica, entrando também em domínios tão vastos como os psicológicos, sociais, económicos e organizacionais (Meneses, 2005; Pimentel, 2006). O presente estudo tem por objectivo a comparação de dois dos maiores questionários de Qualidade de Vida específicos para Oncologia já validados para Portugal. 2. Qualidade de vida: teorias e práticas Estudos preliminares indicam que a implementação da avaliação da QdVRS dos doentes em Portugal é contestada e colocada em dúvida por diferentes factores que envolvem instituições de saúde, profissionais de saúde e doentes (Rodrigues, Moss e Tuomainen, 1998). As razões incluem: falta de familiaridade com os estudos relevantes na área; ausência de sensibilidade; falta de tempo; relutância em aceitar que a percepção do doente sobre os seus resultados é tão importante como a do médico (Caçador et al., 2001), dificuldade em quantificar parâmetros subjectivos, dificuldade em converter o conhecimento tácito em conhecimento explícito (Rodrigues, Moss e Tuomainen, 1998); inexistência de aplicações informáticas amigáveis; inexistência de infra-estruturas nos serviços das instituições de saúde que permitam avaliação da QdVRS por rotina. Assim, esta avaliação por rotina implica a proposta de um modelo e estabelecimento de um protocolo de intervenção que passa pela Gestão do Conhecimento. A análise da problemática e a especificação de processos permitirá identificar e especificar requisitos com base na análise logística, com vista ao planeamento de actividades e tendo por fim o desenho de software e desenvolvimento de um sistema capaz de gerir o conhecimento obtido a partir da avaliação de QdVRS. Os questionários devem ser respondidos e cotados antes da consulta. Os resultados, que devem permanecer confidenciais e anónimos, se puderem ser traduzidos graficamente, permitem uma leitura fácil da auto- -percepção do doente. Desta forma, a avaliação da QdVRS converte-se num instrumento de diagnóstico, que identifica os problemas do doente, alerta para sinais e sintomas que possam não ser percebidos, facilita a comunicação entre o clínico e o doente e apoia a decisão terapêutica, em suma, facilita a consulta. Em analogia, o clínico poderá avaliar a evolução do estado do seu doente comparando duas ou mais avaliações em tempos diferentes (Bottomleya et al., 2002). Estudos preliminares em doentes oncológicos concluem que a utilização de software adequado à avaliação da QdVRS, à recolha e processamento dos dados permite a obtenção de auto-resposta aos questionários, independente do entrevistador, a cotação automática dos questionários, a criação da base de dados e a análise estatística dos resultados, favorecendo a avaliação clínica por rotina da QdVRS (Pimentel, 2006; Silveira, 2007). Adicionalmente, a tradução gráfica de resultados favorece uma análise rápida da QdVRS do doente pelo clínico, transformando-se esta avaliação num instrumento de diagnóstico a utilizar por rotina na prática clínica (Pimentel, 2006; Silveira, 2007). 3. Objectivos O presente estudo tem por objectivo a comparação de dois dos maiores questionários de Qualidade de Vida específicos para Oncologia já validados para Portugal: o questionário EORTC QLQ-C30 e o seu módulo específico para doentes oncológicos da cabeça e pescoço-eortc QLQ-H&N35, da European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) e o questionário FACT-H&N, que inclui o FACT-G. 60 REVISTA PORTUGUESA DE SAÚDE PÚBLICA

3 4. Método 4.1. Participantes Participaram neste estudo, 102 doentes oncológicos da cabeça e pescoço do Serviço de ORL do Instituto Português de Oncologia Francisco Gentil do Porto (IPOPFG, EPE) com consulta de follow-up ou com primeira consulta agendada. Todos os doentes inquiridos aceitaram participar no estudo. Consultaram-se processos clínicos para registo de variáveis sócio- -demográficas e clínicas e registou-se o índice de Karnofsky Material Utilizou-se a versão portuguesa publicada e validada de instrumentos específicos para avaliação da QdV em doentes oncológicos da cabeça e pescoço. O QLQ-C30 (versão 3) da EORTC e o seu módulo específico para cabeça e pescoço: QLQ-H&N35 e o FACT-H&N (versão 4). As escalas FACIT, que incluem o questionário FACT-H&N, são desenvolvidas para auto-administração aos doentes podendo igualmente ser aplicadas por entrevista, por entrevistadores devidamente preparados que não interfiram na resposta do doente. A equivalência técnica das duas formas de aplicação dos questionários tem sido demonstrada na literatura. Esta equivalência permite ter acesso ao impacto das doenças crónicas e seus tratamentos em doentes com diferente background FACT-G O questionário FACT-H&N (versão 4), multidimensional, inclui 5 subescalas, com um número de itens, que avaliam: bem-estar físico (7 itens), bem-estar social/familiar (7 itens), bem-estar emocional (6 itens), bem-estar funcional (7 itens), preocupações adicionais-subescala cabeça e pescoço (12 itens). Os dados obtidos correspondem ao estado do doente durante a última semana Quality of Life Questionnaire (QLQ-C30) O QLQ-C30 (versão3) incorpora 5 escalas funcionais (física, desempenho, cognitiva, emocional e social), 3 escalas de sintomas (fadiga, dor, náusea e vómito), o status global de saúde/escala QOL e 6 itens simples para avaliação de sintomas ou problemas adicionais (dispneia, perda de apetite, insónia, dificuldades financeiras, obstipação e diarreia) (Fayers e Bottomley, 2002; Holzner et al., 2001; Gouveia-Sobrinho, Carvalho e Franzi, 2001). À excepção das escalas funcionais e status global de saúde/escala QOL, em todas as outras escalas e itens simples, um score elevado indica pior QdV (Fayers e Bottomley, 2002; Holzner et al., 2001; Xavier, Filho e Lancelloti, 2005). O módulo específico para cabeça e pescoço da EORTC, o QLQ-H&N35 compreende 35 perguntas sobre sintomas e efeitos laterais do tratamento, função social, imagem corporal e sexualidade. Incorpora 7 escalas de sintomas (dor, deglutição, paladar e olfacto, fala, alimentação em público, contacto social e sexualidade) e 11 itens simples. Para todas as escalas e itens simples, um score elevado indica pior QdV (Kopp et al., 2000). Os dados obtidos correspondem ao estado do doente durante a última semana Procedimento Os participantes foram informados da natureza, pertinência e objectivos do estudo previamente ao preenchimento dos questionários, consentindo por escrito a sua participação. Os questionários usados para avaliação da QdVRS: EORTC QLQ-C30 e o seu módulo específico para doentes oncológicos da cabeça e pescoço-eortc QLQ-H&N35, da European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) e o questionário FACT-H&N, que inclui o FACT-G foram preenchidos e cotados de acordo com os passos descritos no manual de cada instrumento: FACT- H&N Scoring Guidelines e EORTC QLQ-C30 Scoring Manual Procedimentos estatísticos Avaliou-se o nível de concordância entre os questionários FACT-H&N e o EORTC QLQ-C30 e o seu módulo específico para doentes oncológicos da cabeça e pescoço EORTC QLQ-H&N35. A correlação de Pearson e a de Spearman foram usadas para esta análise. A consistência interna foi avaliada através do coeficiente alpha de Cronbach. 5. Resultados 5.1. Caracterização sócio-demográfica da amostra Da amostra, 83,3% são homens e 16,7% mulheres. A idade varia entre um mínimo de 22 e um máximo VOLUME TEMÁTICO: 8,

4 de 90 anos, com uma média de idades é de 59,4 anos com um desvio padrão de 12,1. Quanto aos anos de escolaridade variam entre um mínimo de 0 (iletracia), e um máximo de 16 anos, sendo a média dos anos de escolaridade de 5,0 anos (DP = 3,0). A amostra distribui-se por vários concelhos localizados maioritariamente no Norte do País. Os concelhos de residência mais frequentes são o Porto (13,7%), Braga (5,9%) e Bragança (4,9%). Dos 102 doentes oncológicos avaliados, 7 (6,9%) não têm diagnóstico do tumor primitivo, nem do tipo histológico à data do preenchimento do questionário, 77 (75,4%) doentes têm diagnóstico histológico de carcinoma espinocelular, 3 (3,0%) têm lesões displásicas pré-malignas, e 15 doentes (14,7%) apresentam outros tipos histológicos. Quanto à localização do tumor, 18 (17,6%) têm neoformação da corda vocal, 17 (16,7%) têm neoformação da laringe, 13 (12,7%) na faringe, 6 (5,9 %) têm neoplasia faringo-laríngea e 5 (4,9%) apresentam neoplasia da língua. Os restantes diagnósticos têm localizações diversas. A maioria da amostra tem um performance status elevado: 42 doentes (41,2%) têm um índice de Karnofsky de 90% e 14 (13,7%), de 100%. Um doente (1%) com índice Tabela I Caracterização da amostra quanto à idade, sexo e escolaridade Doentes n = 102 Idade (anos ± DP) 59,4 ± 12,1 Sexo (%) Feminino 16,7 Masculino 83,3 Educação (anos ± DP) 5,0 ± 3,0 Figura 1 Descrição da amostra pelo performance status Count 0 Missing PERFASAT 62 REVISTA PORTUGUESA DE SAÚDE PÚBLICA

5 de 30% representa o valor mais baixo da performance status da amostra. O índice de Karnofsky não está registado em 4 doentes (3,9%). A amostra é constituída maioritariamente por fumadores. Dos 83 inquiridos (81,4%) que responderam a esta questão, 32 (31,4%) fumam até 1 maço de tabaco por dia, 20 (19,6%) fumam entre 21 e 40 cigarros diariamente, 15 (14,7%) nunca fumaram e 6 pessoas (5,9%) fumam mais de 60 cigarros diariamente, com o máximo situando-se nos 110 cigarros diários Fidelidade Para verificação da fidelidade dos questionários: EORTC QLQ-C30 (versão 3)/QLQ H&N35 e FACT-H&N (versão 4), utilizou-se o coeficiente alpha de Cronbach. O alpha de Cronbach foi para o FACT-G total score de 0,76, para o QLQ-C30 total score de 0,87,para o FACT-H&N total score de 0,79 e para o QLQ-H&N 35 total score de 0,90. Tabela II Alpha de Cronbach por escalas dos questionários EORTC QLQC30 e FACT H&N Coeficiente alpha de Cronbach Escalas QLQ C30 FACT H&N Física/bem-estar físico 0,87 0,89 Desempenho/bem-estar funcional 0,96 0,84 Cognitiva 0,27 Emocional/bem-estar emocional 0,46 0,69 Social/bem-estar social 0,89 0,71 Saúde global/escala de QdV 0,92 Fadiga 0,85 Náusea e vómito 0,79 Dor 0,85 FACT H&N 0,57 Scores totais QLQ C30 0,87 TOI 0,90 FACT-G 0,76 FACT-H&N 0,79 Tabela III Alpha de Cronbach por escalas dos questionários EORTC-QLQ H&N 35 Coeficiente Alpha de Cronbach Escalas EORTC-QLQ H&N 35 Dor 0,72 Deglutição 0,90 Paladar e olfacto 0,70 Fala 0,46 Comer em público 0,92 Contacto social 0,86 Sexualidade 0,99 Scores totais QLQ-H&N 35 0,90 VOLUME TEMÁTICO: 8,

6 A Tabela II apresenta os resultados obtidos para o coeficiente alpha de Cronbach em diferentes escalas dos dois questionários. A Tabela III apresenta o alpha de Cronbach para as escalas do questionário QLQ H&N Acordo entre os dois instrumentos de medida A concordância entre os scores totais dos questionários, foi analisada através da correlação de Pearson e a de Spearman e obtiveram-se valores de concordância entre o FACT-G total score e QLQ-C30 total score de r = 0,80 e ICC = 0,82 e a concordância entre o FACT-H&N total score e o QLQ-H&N 35 total score foi de r= 0,73 e ICC = 0, Discussão e conclusão A média de idades dos participantes está de acordo com a distribuição por idades dos tumores malignos da cabeça e pescoço do Registo Oncológico do Norte (Portugal. Instituto Português de Oncologia do Porto, 1999; Portugal. Instituto Português de Oncologia do Porto, 1998; Portugal. Instituto Português de Oncologia do Porto, 1997; Portugal. Instituto Português de Oncologia do Porto, 1996; Portugal. Instituto Português de Oncologia do Porto, 1995). Estes resultados são concordantes com o facto dos hábitos tabágicos e etílicos subtrairem entre anos de vida aos consumidores de longa data (USDHHS, 2004), em que cerca de 1/3 das mortes nos portugueses de meia- -idade são provocadas pelo tabaco. Também nos tumores malignos da cabeça e pescoço, muito associado a estes factores de risco, as taxas de incidência e de mortalidade apontam neste sentido. Verifica-se um nível de escolaridade baixo em grande parte da amostra, o que justifica as dificuldades destes indivíduos no preenchimento dos dois questionários que resultou numa administração dos instrumentos por entrevista na grande maioria dos participantes. A análise do performance status dos indivíduos incluídos neste estudo revela que na sua maioria o indíce de Karnosfsky é elevado. Estes resultados permitem discutir o papel deste indicador na avaliação da QdV, sabendo que avalia uma única dimensão e que a QdV é um conceito multidimensional. Sendo uma avaliação abreviada e insuficiente pode ser usada como um complemento e não em substituição da avaliação de QdV em várias dimensões (Radhakrishna et al., 1999). A análise da amostra quanto ao consumo diário de tabaco enquanto fumador revela que esta é constituída maioritariamente por fumadores ou ex-fumadores de grandes quantidades de tabaco, durantes longos períodos de tempo. Esta é a variável sócio-demográfica analisada que mais evidencia o papel do tabaco como o maior factor de risco dos tumores malignos da cabeça e pescoço em termos de risco atribuível (83% e 86% para tumor maligno da língua e tumor maligno da cavidade oral, respectivamente), em concordância com estudos epidemiológicos que concluíram que os fumadores têm um risco 15 vezes superior aos não- -fumadores para desenvolver tumor maligno da cabeça e pescoço (Portugal. Instituto Português de Oncologia do Porto, 1996; Stewart e Kleihues, 2003; Varzim et al., 2003; Mitchell et al., 2006). A administração dos questionários revelou-se exequível, Tabela IV Concordância entre os scores totais dos questionários avaliados Scores totais Correlação de Pearson Correlação de Spearman (r) (ICC) FACT-G total score/qlq-c30 total score 0,80 0,82 FACT-H&N total score/qlq-h&n 35 total score 0,73 0,70 64 REVISTA PORTUGUESA DE SAÚDE PÚBLICA

7 com tempos de resposta aceitáveis, com formato compreensível e facilmente aceite pelos doentes. A nomenclatura de alguns dos domínios mais importantes do QLQ-C30 e do FACT-H&N é muito similar, nomeadamente nos domínios: físico, social, emocional e funcional/desempenho. Esta concordância na nomenclatura sugere uma concordância dos aspectos avaliados, contudo encontraram-se neste estudo diferenças consideráveis entre os instrumentos, particularmente nas subescalas correspondentes. Existe, contudo, um bom grau de acordo entre os totais dos dois questionários avaliados. Assim, os resultados deste estudo sugerem que estes dois instrumentos avaliam diferentes aspectos da QdV. O questionário QLQ-C30 da EORTC dá uma visão focada em aspectos físicos e sintomáticos dos indíviduos, enquanto que o FACT-H&N dá uma visão multidimensional do conceito, numa perspectiva mais lata e abrangente dos diferentes domínios. Adicionalmente, os dados da presente investigação demonstram que uma resposta tumoral objectiva aos tratamentos nem sempre se correlaciona com uma boa QdV. As funções comprometidas são a fonação, mastigação, deglutição, respiração e alterações estéticas. Este compromisso funcional poderá afectar todas as dimensões da vida do doente. GOUVEIA-SOBRINHO, E.; CARVALHO, M.; FRANZI, S. Aspectos e tendências da avaliação da qualidade de vida de doentes com câncer da cabeça e pescoço. Revista da Sociedade Brasileira de Cancerologia. 4: 15 (2001) 1-7. HECKER, D. et al. Can we assess quality of life in patients with head and neck cancer? : a preliminary report from the American Academy of Maxillofacial Prosthetics. The Journal of Prosthetic Dentistry. 88 : 3 (2002) HOLZNER, B. et al. Quality of life measurement in oncology : a matter of the assessment instrument? European Journal of Cancer. 37 : 18 (2001) KOPP, M. et al. EORTC QLQ-C30 and FACT-BMT for the measurement of quality of life in bone marrow transplant recipients : a comparison. European Journal of Haematology. 65 : 2 (2000) MAUSNER, J.; BAHN, A. Introdução à epidemiologia. Lisboa : Fundação Calouste Gulbenkian, ISBN: MENESES, R. F. Promoção da qualidade de vida de doentes crónicos : contributos no contexto das epilepsias focais. Porto : Edições Universidade Fernando Pessoa, MITCHELL, R. et al. Fundamentos de patologia : bases patológicas das doenças. Rio de Janeiro : Elsevier Editora, ISBN X. MORTON, R. P. Studies in the quality of life of head and neck cancer patients : results of a two-year longitudinal study and a comparative cross-sectional cross-cultural survey. The Laryngoscope. 113 : 7 (2003) PIMENTEL, F. L. Qualidade de vida e oncologia. Lisboa : Editora Almedina, ISBN Português de Oncologia: Centro do Porto, Português de Oncologia : Centro do Porto, Português de Oncologia : Centro do Porto, Referências bibliográficas BEAGLEHOLE, R.; BONITA, R.; KJELLSTROM, T. Basic epidemiology. Geneva : WHO, ISBN BORGGREVEN, P. et al. Quality of life and functional status in patients with cancer of the oral cavity and oropharynx : pretreatment values of a prospective study. European Archives of Oto-Rhino-Laryngology. 264 : 6 (2007) BOTTOMLEY, A. et al. The development and utilization of the European Organisation for research and treatment of cancer quality of life group item bank. European Journal of Cancer. 38 : 12 (2002) CAÇADOR, M. et al. Quality of life on the laryngeal preservation protocol-methods of evaluation, Revista Portuguesa de Otorrinolaringologia. 42 : 4 (2001) FAYERS, P.; BOTTOMLEY, A. Quality of life research within the EORTC : the EORTC QLQC-30. European Journal of Cancer. 38 : 4 (2002) HARVARD MEDICAL SCHOOL Dossiers de Saúde da Universidade de Harvard. Visão: 476. New York : Oxford University Press, Português de Oncologia : Centro do Porto, Português de Oncologia : Centro do Porto, RADHAKRISHNA, P. M. et al. Cellular manifestations of human papillomavirus infection in the oral mucosa. Journal of Surgical Oncology. 71 : 1 (1999) RODRIGUES, C.; MOSS, M.; TUOMAINEN, H. Oral cancer in the UK : to screen or not to screen. Oral Oncology. 34 : 6 (1998) SILVEIRA, A. Qualidade de vida do doente oncológico da cabeça e pescoço do Instituto Português e Oncologia do Porto Francisco Gentil. Porto : ICBAS Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar, Tese de Mestrado. STEWART, B.; KLEIHUES, P. World cancer report. Lyon : IARC Press, ISBN: SCHOTTENFELD, D.; FRAUMENI, J. Cancer epidemiology and prevention. New York : Oxford University Press, ISBN U.S.D.H.H.S. (U.S. DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES) The health consequences of smoking : a report of the surgeon general. Atlanta: Office on Smoking and VOLUME TEMÁTICO: 8,

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