INSTITUTO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE FUNORTE / SOEBRÁS

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1 INSTITUTO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE FUNORTE / SOEBRÁS TERAPIA QUIMIOTERÁPICA E EFEITOS COLATERAIS NO TRATAMENTO DO CÂNCER DE MAMA: UMA REVISÃO BIBLIOGRÁFICA EDUARDO MARGONAR JUNIOR Cacoal-RO 2014

2 INSTITUTO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE FUNORTE / SOEBRÁS TERAPIA QUIMIOTERÁPICA E EFEITOS COLATERAIS NO TRATAMENTO DO CÂNCER DE MAMA: UMA REVISÃO BIBLIOGRÁFICA EDUARDO MARGONAR JUNIOR Monografia apresentada ao Programa de Especialização em Oncologia Clínica do ICS - FUNORTE / SOEBRÁS NÚCLEO CACOAL, como parte dos requisitos para obtenção do titulo de Especialista.. ORIENTADOR: Prof. Ms. Plínio Marinho C. Júnior Cacoal-RO 2014

3 TERAPIA QUIMIOTERÁPICA E EFEITOS COLATERAIS NO TRATAMENTO DO CÂNCER DE MAMA: UMA REVISÃO BIBLIOGRÁFICA Trabalho de Conclusão de Curso elaborado como requisito avaliativo parcial para obtenção do título de especialista em Oncologia Clínica, apresentado ao programa de pós-graduação lato senso das Faculdades Unidas do Norte de Minas FUNORTE. Data de Aprovação: / / Conceito: Banca examinadora Plínio Marinho de Carvalho Júnior Orientador Examinador 1 Examinador 2

4 Agradecimentos A Deus, pois sem ele em minha vida, nada seria possível. Aos meus irmãos Gustavo, Lina e Sýlvio e principalmente à minha mãe Marivalda, pessoa a qual me espelho muito como exemplo para ser alguém melhor, e que sempre esteve presente nos momentos bons e ruins pelos quais passei, sendo pessoas imprescindíveis ao meu crescimento e felicidade. Agradeço com muito amor, a minha esposa Joziane por atravessar ao meu lado inúmeras situações, sempre compreendendo minha ausência, ouvindo meus desabafos, sempre prestando seu apoio, motivando e apoiando em situações de dificuldade, sempre sendo positiva em suas palavras, confortando-me em momentos de insegurança, pessoa que me inspira a alcançar as forças necessárias para proporcionar o crescimento. Aos colegas de profissão que adquiri nessa jornada de Vida Profissional que pude sempre contar em momentos de apuros para proporcionar um tratamento digno aos pacientes, colegas pelos quais tenho muito apreço. Aos colegas de trabalho, do Hospital de Câncer de Barretos RO que compartilham os cuidados com os pacientes acima de tudo com amor ao próximo, em especial aos colaboradores do setor de Farmácia. Agradeço ao corpo docente do programa de Pós Graduação Ciap/Funorte, com um carinho todo especial, pois por todos os módulos pelos quais passei, levarei ensinamentos essenciais a pratica na vida profissional.

5 Dedico a minha família por me dar o suporte necessário para prosseguir nesta caminhada, me ajudando a realizar esse sonho, a minha esposa por compreender minha ausência em momentos importantes e meu amado pai in memorian.

6 Há medicamentos para todas as espécies de doenças, mas, se esses medicamentos não forem dados por mãos bondosas, que desejam amar, não será curada a mais terrível das doenças: a doença de não se sentir amado. Madre Teresa

7 RESUMO Entre os tipos de neoplasia, a maligna de mama é a de maior incidência em vários países de todo o mundo, sendo responsável anualmente por grande mortalidade. No Brasil, ela tem alta incidência, sendo o principal tipo acometido entre as mulheres. Atualmente, existem quatro linhas de tratamento para o câncer de mama, sendo dois deles tratamentos locais (a radioterapia e a cirurgia) e dois tratamentos sistêmicos (a quimioterapia e a terapia com agentes biológicos, tais como, hormônios, anticorpos ou agentes de crescimento). A quimioterapia tem papel importante na terapêutica do câncer, sendo empregada em substâncias químicas isoladas ou em combinação com o intuito de diminuir o crescimento das células cancerígenas. Entretanto tal linha de tratamento esta associada a diversos efeitos colaterais físicos tais como náuseas, vômitos, anorexia, constipação, diarréia, fadiga e mucosite, podendo levar o paciente a não reagir de forma satisfatória ao tratamento. O Presente trabalho tem por objetivo levantar produções científicas relacionadas aos efeitos colaterais tanto físicos quanto psíquicos adquiridos com o tratamento quimioterápico. Para tanto, foi realizada uma pesquisa integrativa de literatura. As buscas foram realizadas na Biblioteca Virtual de Saúde BVS e utilizados obras das bases de dados científicos LILACS e SCIELO. Foram utilizadas obras do período de 2000 a 2014 em idioma português. Foram incluídos para a análise 12 artigos, com o intuito de estabelecer os efeitos colaterais sofridos no tratamento do câncer de mama de acordo com a terapêutica utilizada em cada protocolo tratamento para este. O estudo científico proporcionou importantes conclusões, uma vez que sinalizou aspectos primordiais para a completa efetividade do tratamento, sendo que o aspecto emocional e social da paciente deve também ser reabilitado e acompanhado pela equipe interdisciplinar e um maior investimento em estudos clínicos de drogas melhoradas para minimizar os efeitos colaterais do tratamento, sendo também o diagnóstico precoce elemento importante para o emprego de doses menores e de resposta terapêutica efetiva. Palavras chave: Câncer de Mama, Quimioterapia, Efeitos Colaterais.

8 ABSTRACT The breast malignancy is most prevalent in several countries around the world and is responsible annually for large mortality. Has a high incidence in Brazil being the main type among affected women. Currently there are four lines of treatment for breast cancer, two of them local treatments, radiotherapy and surgery and two systemic treatments, chemotherapy and biological therapy with agents such as hormones, antibodies or growth agents. Chemotherapy plays an important role in cancer treatment, being used in drugs alone or in combination in order to slow the growth of cancer cells. However this line of treatment is associated with many physical side effects such as nausea, vomiting, anorexia, constipation, diarrhea, fatigue and mucositis, which may lead the patient not responding satisfactorily to treatment. The present work aims to raise scientific publications related to both physical and psychological side effects acquired with chemotherapy. For this, an integrative literature search was performed. Searches were conducted in the Virtual Health Library - VHL and used works of scientific databases LILACS and SciELO. Works of the period were used in Portuguese language. Were included for analysis 12 articles, in order to establish the side effects experienced in the treatment of breast cancer according to treatment used in each treatment protocol for this. The scientific study provided important findings, since signaled main aspects to the full effectiveness of treatment, and the emotional and social aspects of the patient should also be rehabilitated and accompanied by the interdisciplinary team and increased investment in clinical studies of improved drugs to minimize the side effects of treatment, and also early diagnosis important element for the use of lower doses and effective therapeutic response. Keywords: Breast Cancer, Chemotherapy, Side Effects.

9 LISTA DE ILUSTRAÇÕES Tabela 1 Principais tipos de Protocolos/Antineoplásicos Câncer de Mama Quadro 1 Classificação das Principais Drogas Quimioterápicas Tabela 2 Principais Classes de Fármacos Antineoplásicos Quadro 2 Principais Quimioterápicos e Efeitos Colaterais Quadro 3 Artigos Incluídos na Revisão Quadro 4 Temática e Tipo de Pesquisa dos Artigos envolvidos Quadro 5 Resultados e Avaliação Terapêutica dos Estudos... 38

10 SUMÁRIO 1-INTRODUÇÃO Justificativa OBJETIVOS Objeitivos Gerais Objetivos Específicos FUNDAMENTAÇÃO TEÓRICA Tratamentos do câncer de mama Tratamento cirúrgico do câncer de mama Radioterapia Hormonioterpia Quimioterapia Medicamentos Quimioterápicos no tratamento do câncer de mama Mecanismo de Ação Principais classes de quimioterápicos antineoplásicos Efeitos colaterais METODOLOGIA RESULTADOS CONCLUSÃO REFERÊNCIAIS... 41

11 11 1- INTRODUÇÃO O câncer é uma doença crônico-degenerativa considerada atualmente um problema de saúde pública. Vários aspectos como o diagnóstico precoce e os meios de reabilitação, física, social e psicológica são importantes no incentivo à luta contra essa doença. O impacto da hipótese diagnóstica, a confirmação da doença e do seu tratamento pode influir diretamente no estilo de vida do indivíduo (INCA 2011 p.118). Nos dias atuais, o câncer de mama representa uma grande taxa de mortalidade em mulheres de todo o mundo, e de modo geral um importante problema de saúde pública (INCA, 2004 p.55). De acordo com BIM et al, (2010), essa patologia vem atingindo progressivamente um alto e crescente número de mulheres, em faixas etárias mais baixas, tendo assim um diagnóstico prejudicado para as faixas etárias de menor incidência da patologia. Conforme ABREU & KOIFMAN (2002): No Brasil o câncer da mama feminino, que se constitui na patologia maligna mais incidente na população, tem o seu quadro agravado pelo fato do diagnóstico ainda ser estabelecido, na maioria das vezes, numa fase tardia da doença, em especial junto às classes com menor poder aquisitivo. Neste sentido a prevenção é ação indispensável para não apenas fatores que aumentam o risco de desenvolver câncer de mama, como obesidade na pósmenopausa, exposição à radiação ionizante em altas doses, exposição a pesticidas e tabagismo são passíveis de intervenção, outros fatores como sexo feminino, avanço da idade, menarca precoce, menopausa tardia, primeira gestação tardia, história de câncer de ovário ou de mama ou histórico familiar de câncer de mama não podem ser modificados THULER (2003). A maioria destes fatores encontra-se associada com um moderado aumento no risco, o que sugere que múltiplos fatores contribuem para a gênese da doença e que podem existir fatores ainda desconhecidos THULER (2003).

12 12 As modalidades terapêuticas destacadas pelo Ministério da Saúde (BRASIL, 2004) são a cirurgia e a radioterapia para o tratamento loco-regional, bem como a hormonioterapia e a quimioterapia para o tratamento sistêmico. A quimioterapia é um tratamento potencialmente curativo, capaz de destruir células tumorais, entretanto pode causar inúmeros efeitos colaterais indesejáveis. Os principais efeitos colaterais ou toxicidades do tratamento quimioterápico são alterações hematológicas, gastrointestinais, cardiotoxicidade, hepatotoxicidade, toxicidade pulmonar, neurotoxicidade, disfunção reprodutiva, toxicidade vesical e renal, alterações metabólicas, toxicidades dermatológicas, reações alérgicas e anafilaxia BONASSA (2005). Na medida em que os tratamentos para o câncer evoluem, torna-se necessário levar em consideração todos os seus efeitos, já que há tendência de aumento da expectativa de vida das pessoas. Busca-se não apenas a sobrevivência da doença, mas uma boa qualidade de vida, sendo o indivíduo capaz de manter-se ativo no trabalho, na vida social e familiar HECKTHEUER (2009).

13 JUSTIFICATIVA Dentre as neoplasias malignas, o câncer de mama tem sido o responsável pelos maiores índices de mortalidade no mundo. A Organização Mundial da Saúde (OMS) estima que por ano ocorra mais de 1 milhão de casos novos de neoplasia mamária em todo mundo, o que faz com que seja o tipo de câncer mais comum entre as mulheres. Isto ocorre geralmente devido a um diagnóstico médico tardio, poucos trabalhos de pesquisa na área, tardia decisão das mulheres de procurar ajuda médica e com frequência, inexistência da prática do autoexame das mamas SARDINAS (2009). Conforme afirmam SMELTZER & BARE (2009), não existe nenhuma causa especifica isolada para o câncer de mama. Uma combinação de fatores hormonais, genéticos e possivelmente ambientais pode levar a um risco maior risco para seu desenvolvimento. Dados do Instituto Nacional de Câncer (INCA) revelaram, para o ano de 2010, novos casos de câncer de mama com incidência de 49,27 para cada 100 mil mulheres. Neste sentido torna-se imprescindível a profilaxia para melhorar os índices de mulheres que não encontram tratamento em tempo hábil, tornando tais índices, uma crescente. A quimioterapia é um dos principais tipos de tratamento oferecido a pacientes com câncer. Sua eficácia é comprovada a cada dia e novas substâncias, protocolos e associações são constantemente desenvolvidos. Apesar desta constante evolução, estas drogas ainda representam um dos mais tóxicos grupos farmacológicos conhecidos. A elas são implicadas lesões estruturais e modificações da fisiologia e bioquímica normal do ser humano, algumas irreversíveis, que até podem se tornar o fator limitante do próprio tratamento LACERDA (2000).

14 14 A quimioterapia apresenta alguns sintomas colaterais, em diversos graus de intensidade e de acordo com a droga utilizada. As mais frequentes são a toxicidade gastrintestinais, sendo circunstâncias transitórias (INCA, 2002 p 55). Dentre os eventos adversos gastrointestinais podemos citar náuseas, vômitos, mucosite, diarréia, anorexia, estomatite, desconforto ou dor abdominal, porém os referidos pelos pacientes oncológicos como os mais estressantes e incômodos, são a náusea e o vômito GOZO et al., (2013). Os eventos adversos causados pelos quimioterápicos relacionam-se ao fato da sua inespecificidade pelas células tumorais e os efeitos citotóxicos nas células normais. Esses eventos predominam nas células que estão em constante divisão celular, como as do tecido hematopoiético, do tecido germinativo, do folículo piloso e do revestimento gastrointestinal. Apesar de aumentar a sobrevida, a quimioterapia, bem como as terapias hormonais influenciam negativamente na qualidade de vida devido a estes eventos adversos GOZO et al., (2013). Ainda sob o raciocínio do autor, todas as drogas quimioterápicas possuem potencial emetogênico, que varia de intensidade. O potencial das drogas mais utilizadas nos protocolos para tratamento do câncer de mama está descrito a seguir: ALTO (acima de 90%): ciclofosfamida ( de 1500mg/m²) e cisplatina; MODERADO (30 a 90%): ciclofosfamida ( 1500mg/m²), epirrubicina, doxorrubicina; BAIXO (10 a 30%): 5-fluouracil, paclitaxel, docetaxel, metotrexate, doxorrubicina lipossomal, gencitabina, trastuzumab. MÍNIMO (abaixo de 10%): vinorelbine. Aproximadamente 50% dos pacientes com câncer irão sentir náuseas e vômitos durante o tratamento quimioterápico, vômitos induzidos por quimioterapia podem ser prevenidos em cerca de 70 a 80% dos pacientes com o uso correto de antieméticos, porém, o controle das náuseas, é mais limitado FERNÁNDEZ- ORTEGA, (2012).

15 15 Os protocolos de tratamento farmacológico envolvem complexa polifarmácia, durante e após a quimioterapia antineoplásica, especialmente na terapia de suporte. São utilizados medicamentos antineoplásicos, antimicrobianos, antieméticos, analgésicos, entre outros, que, invariavelmente, são necessários e por isso rescritos de modo simultâneo em algum momento do tratamento (SECOLI et al, 2005).

16 OBJETIVOS 3.1. GERAL Pesquisar os benefícios e os prejuízos da associação de medicamentos no tratamento de pacientes com câncer de mama ESPECÍFICOS Estudar as principais formas de associação de medicamentos; Listar e comparar os benefícios e os prejuízos decorrentes da associação de medicamentos.

17 FUNDAMENTAÇÃO TEÓRICA O câncer de mama, dentre as neoplasias malignas, tem sido o responsável pelos maiores índices de mortalidade no mundo, tornando-se uma das grandes preocupações em saúde pública, no que diz respeito à saúde da mulher. A Sociedade Americana de Câncer estimou para o ano de 2000, aproximadamente um milhão de novos casos em todo o mundo (INCA, 2000). No Brasil, segundo dados do Ministério da Saúde, o câncer de mama representa uma das primeiras causas de óbitos em mulheres, sendo apenas superado pelas mortes provocadas por doenças cardiovasculares e causas externas (acidentes de trânsito e violência urbana). Este fato situa o câncer de mama como a terceira causa responsável pelo índice de grande mortalidade em mulheres no país, principalmente nas regiões sul e sudeste, o que indica uma mudança no perfil de mortalidade, em que as doenças crônico-degenerativas, comparadas às doenças infectocontagiosas que causavam muitas mortes até a década de 80, apresentam uma alta prevalência entre a população brasileira (INCA, 2000). No Brasil, estudos estatísticos realizam pelo Sistema de Informação sobre Mortalidade (SIM), órgão do Ministério da Saúde criado em 1975, demonstram que, no ano de 1997, foram registrados mortes provocadas por câncer de mama (INCA, 2000). A estimativa de casos novos, esperados para o ano de 2000, de mulheres com câncer de mama é de casos que serão responsáveis por óbitos. De Acordo com NETO et al. (2013) Os medicamentos mais comumente utilizados para o tratamento e profilaxia do câncer de mama são: Ciclofosfamida, Doxorrubicina, Fluoruracila, Metotrexato e Paclitaxel/Docetaxel, sendo utilizados de forma conjunta a fim de potencializar e obter uma resposta maior dos medicamentos nas células do paciente. Conforme WEISS (1995) A quimioterapia tem como objetivos:

18 18 1º - Destruição total de todas as células malignas, através da administração da mais alta dose de QT possível, simples ou combinada, agindo por diferentes mecanismos, sem gerar efeitos tóxicos superpostos. Procura-se assim evitar que a sobrevivência de uma única célula maligna possa gerar outra linhagem progênica capaz de desenvolver novo tumor. 2º - Administração por curtos períodos de tratamento específico, denominados "ciclos". Este princípio é baseado na observação de que células sãs recuperam-se mais rapidamente que as malignas após pulsoterapia máxima e a imunossupressão é menor. Conforme LACERDA (2001), Dentre as principais repercussões sistêmicas causadas pelo uso de quimioterápicos, apresentam-se causas cardiovasculares, respiratórias, gastrintestinais, hematopoiéticas, hepáticas, renais, imunológicas, neurológicas e metabólicas, descritas a seguir. Cardiovasculares As drogas com maior cardiotoxicidade são doxorrubicina, daunorrubicina, ciclofosfamida e cisplatina. A cardiomiopatia, gerada pela doxorrubicina e pela daunorrubicina, ocorre em cerca de 3% dos pacientes, é dose-dependente, afeta todas as faixas etárias e é frequentemente irreversível. A incidência não é significativa se as doses totais administradas forem menores que 200 mg/m² de superfície corporal, mas é frequente em doses acima de 550 mg/m². Alguns fatores podem aumentar a incidência, incluindo irradiação mediastinal prévia e uso concomitante de ciclofosfamida. A apresentação histopatológica é a fibrose miocárdica. A cardiomiopatia pode aparecer sob as formas aguda e grave. A isquemia miocárdica ocorre raramente, em menos de 1%, de 3 horas a uma semana após tratamento com 5-fluoruoracil. A sua etiologia é provavelmente vasoespasmo coronariano. Nos pacientes com lesões ateroscleróticas prévias, a incidência pode chegar a mais de 4,5%.

19 19 A ciclofosfamida e a cisplatina podem causar outros efeitos como irritabilidade miocárdica, isto é, aumento da incidência de disritmias na presença de drogas cardioestimulantes. Respiratórias As principais formas de lesão pulmonar são: a) Pneumonite crônica seguida de fibrose pulmonar: a principal e mais frequente; b) Lesão aguda por hipersensibilidade com presença de tosse, dispnéia e febre por várias semanas após o uso das drogas; c) Edema pulmonar não-cardiogênico; d) Complicações secundárias: atelectasias, derrame pleural e infecções. Os principais agentes implicados são a bleomicina, busulfan, ciclofosfamida, clorambucil, metotrexate, citarabina, mitomicina e carmustina. A toxicidade pulmonar pela bleomicina ocorre em 25% dos pacientes tratados. Estão mais predispostos aqueles que receberam radioterapia torácica prévia, os que já possuem doenças pulmonares, os idosos e os que foram expostos a doses cumulativas de citotóxicos, acima de 450 mg/m². O padrão histopatológico é pneumonite, seguida de fibrose pulmonar progressiva, que pode ser agravada por tabagismo e radicais superóxidos gerados por altas concentrações de oxigênio no ar inspirado. Os sintomas aparecem entre a quarta e oitava semanas de quimioterapia, e incluem hipoxemia arterial, tosse não-produtiva e taquipnéia. Cerca de 20 a 25% dos pacientes desenvolvem a forma branda, e cerca de 1% a forma grave. O diagnóstico e a monitorização da evolução clínica são feitos preferencialmente pela capacidade de difusão do monóxido de carbono. Gastrointestinais As complicações gastrointestinais incluem aumento da incidência de náuseas e vômitos, agravadas por alterações tróficas das mucosas e neuropatia autonômica, que reduz o tempo de esvaziamento gástrico, podendo aumentar o risco de regurgitação. Incluem também distúrbios hidroeletrolíticos, causados por diarréia

20 20 seguida de hiponatremia e hipopotassemia, alterações nutricionais, gerando caquexia por aumento do catabolismo, por incapacidade física de deglutição, ou obstrução gastrointestinal; há ainda alterações do equilíbrio ácido-básico. Quase todas as drogas podem causar esses efeitos adversos, mas as principais drogas implicadas são o metotrexate e 5-fluoruoracil. Hematopoiéticas A supressão medular é o mais importante efeito tóxico, causados por quase todos os quimioterápicos, exceto a bleomicina e a vincristina. Quando intensa, pode limitar a utilização clínica e o tratamento do paciente. Ocorrem linfocitopenia, graus variáveis de plaquetopenia, eritropenia e anemia hemolítica. Hepáticas Podem causar hepatoxicidade e suas implicações, como redução do metabolismo e diminuição na detoxificação hepática, indução e/ou inibição enzimática e icterícia. É acentuada com o metotrexate, ciclofosfamida, doxorrubicina, mercaptopurina, asparaginase e nitrosurea, especialmente em regimes de quimioterapia oral em baixas doses e por tempo prolongado. Renais mitomicina. As drogas mais implicadas são o metotrexate, mercaptopurina, cisplatina e A cisplatina produz as mais graves complicações renais, e frequentemente limitam o próprio ciclo de quimioterapia. Em geral, o quadro inicia-se entre 3 e 5 dias após a infusão de cisplatina, com redução da taxa de filtração glomerular, seguida de necrose tubular aguda, elevação de escórias nitrogenadas, proteinúria e hiperuricemia. Quando isto ocorre, há rápido desenvolvimento de insuficiência renal e dependência de diálise. A nefropatia por ácido úrico ocorre devido à rápida destruição de células malignas que aumenta a concentração plasmática de derivados da purina e

21 21 pirimidina, que se depositam no glomérulo renal, causando nefropatia. Reposição hídrica adequada, alcalinização da urina e administração de alopurinol antes do uso da quimioterapia reduzem a incidência desta complicação. Imunológicas A depressão medular causada pela maioria dos quimioterápicos gera aumento de infecções oportunistas. Além disso, vários dispositivos invasivos, como cateteres de longa duração e uso sistemático e indiscriminado de antibióticos, aumentam este risco. Algumas drogas possuem carga antigênica própria, como a asparaginase, e causam reações anafilatóides em 20% dos casos, com ampla liberação de histamina. Neurológicas Vários tipos de complicações neurológicas são atribuídos aos quimioterápicos. As neuropatias autonômicas e periféricas podem ocasionar hipovolemia, taquicardia, hipotensão postural e alterações da motilidade intestinal, com redução do esvaziamento gástrico, predispondo a regurgitação. As principais drogas implicadas são a vimblastina, vincristina, procarbazina e cisplatina. Algumas drogas apresentam efeito depressor do sistema nervoso central, como a vincristina, vimblastina e o Metotrexato. Outras apresentam efeito excitatório, como a procarbazida e a cloretamina, com redução do limiar de convulsões e depleção de catecolaminas, efeito semelhante aos inibidores da monoaminooxidase. O Metotrexato, quando usado por via subaracnóidea, causa grande irritação meníngea em mais de 61% dos pacientes, gerando sintomas como cefaléia, rigidez de nuca, letargia e parestesias. Algumas reações extrapiramidais podem aparecer após o uso de asparaginase.

22 22 Metabólicas As complicações mais importantes são a secreção inapropriada de ADH pela ciclofosfamida e vincristina e a hipercalcemia, associada a lesões ósseas, estrogênios e androgênios. A irrigação vesical do tratamento da cistite hemorrágica pós-quimioterapia, quando em paciente com secreção inapropriada de ADH, pode causar hiponatremia relativa por intoxicação hídrica. Deve-se evitar reposição de sódio nestes casos, já que pode causar edema cerebral. A síndrome da lise tumoral ocorre após a quimioterapia em tumores com alta taxa de crescimento, como linfoma de Burkitt, leucemia linfocítica aguda e linfoma não-hodgkin, sendo rara em tumores sólidos. Causa hiperuricemia, hiperpotassemia, hiperfosfatemia, com consequente hipocalcemia, e pode desencadear insuficiência renal aguda TIPOS DE TRATAMENTO DO CÂNCER DE MAMA As opções para tratamento do câncer de mama subdividem-se em procedimento cirúrgico, radioterapia, quimioterapia e hormonioterapia ou ainda uma combinação destes. Devem ser considerados os fatores relativos ao local da doença, estádio e acessibilidade anatômica do tumor, juntamente com aqueles relativos ao estado nutricional e o bem-estar geral do paciente. Conforme VIEIRA, et al. (2012) O tratamento para o câncer de mama deve ser realizado por uma equipe Interdisciplinar visando o tratamento integral da paciente. As modalidades terapêuticas são a cirurgia e a radioterapia para tratamento loco-regional e a quimioterapia e a hormonioterapia para tratamento sistêmico. As decisões terapêuticas são baseadas em parte no estadiamento, mas o tamanho do tumor, o tipo e o grau histológicos, o status linfonodal, os níveis dos receptores de estrogênio e progesterona no tecido tumoral, HER-2-neu, o status menopausal e as condições clinicas gerais da paciente são também imprescindíveis na instituição do tratamento adequado.

23 TRATAMENTO CIRÚRGICO DO CÂNCER DE MAMA O objetivo do tratamento cirúrgico: É promover o controle local, a mutilação mínima e a obtenção de informações a respeito da biologia do tumor e de seu prognóstico, modulando assim o tratamento adjuvante. Em termos de tratamento cirúrgico, as principais opções são: a cirurgia conservadora (quadrantectomia com dissecção axilar), que fornece excelentes resultados para tumores de até três cm de diâmetro ou que preservem a proporção tumor/mama; e a cirurgia radical (mastectomia), indicada, como regra geral, para tumores maiores que três cm de diâmetro (INCA, 2002 p. 47). Existem 2 tipos de mastectomia radical: A mastectomia radical chamada clássica, onde são retirados os dois músculos peitorais ou a radical modificada em que apenas o músculo peitoral menor é retirado. A dissecção axilar completa faz parte da técnica cirúrgica. Os resultados estéticos da quadrantectomia são bastante bons, enquanto que a mastectomia implica em comprometimento da silhueta do tórax e da autoimagem da mulher. Por isso, nessas condições, sempre que possível, deve ser feita à reconstrução plástica da mama, que oferece resultados satisfatórios (INCA, 2002 p. 47) RADIOTERAPIA A radioterapia é um recurso terapêutico largamente utilizado no câncer de mama, que se beneficia da capacidade de penetração da radiação criada pelo bombardeamento de elétrons acelerados, ou raios gama emitido pelo radium ou outro material radioativo, em um alvo, reduzindo e por vezes eliminando o tumor. A carga tumoricida é de 50 grays, aplicados através de aceleradores lineares e apresentam as seguintes indicações (INCA, 2002, p 53-55): HORMONIOTERAPIA A maioria dos casos de câncer de mama é de tumores estimulados, no seu crescimento, por hormônios, principalmente os estrogênios. Assim, uma droga

24 24 eficiente, usada com finalidade adjuvante preventiva ou no tratamento de metástase recém-implantada, é aquela que tem propriedade antiestrogênica. A mais usada nesse sentido é o tamoxifeno, um agente competidor pelos receptores estrogênicos que existem na mama e em diversos órgãos. Ele deve ser administrado na dose de 20mg por dia por um período de cinco anos, especialmente em mulheres na pósmenopausa. Outro recurso hormonioterápico são as substâncias inibidoras da enzima aromatase. (VIEIRA et al. 2012, p. 241). Essas drogas atuam melhor em mulheres que têm tumores na pósmenopausa e naquelas que responderam bem, mas temporariamente, à terapia hormonal de primeira linha, o tamoxifeno (BONADONNA et al. 1997, p.54) QUIMIOTERAPIA O primeiro relato do uso de uma droga no tratamento do câncer ocorreu em 1940, de forma absolutamente acidental. Pesquisadores testavam novas substâncias voltadas ao tratamento da tuberculose, quando observaram alguns efeitos citorredutores em pacientes portadores de neoplasias linfáticas sólidas. Com os resultados obtidos, foram elaborados, ao longo dos anos, protocolos para desenvolvimento clínico, toxicidade, desempenho e tolerância a esses agentes. O resultado desta evolução pode ser exemplificado em critérios de "cura" para algumas neoplasias e, principalmente, no aumento da sobrevida para a maioria dos pacientes. Isto tudo, porém, com um pesado custo: aumento da frequência de efeitos tóxicos, reversíveis ou não, limitação do próprio tratamento por estes efeitos, presença de doenças e infecções associadas e outras complicações ROBINSON (1996). Conforme WEISS (1995) A quimioterapia tem como objetivos: 1º - Destruição total de todas as células malignas, através da administração da mais alta dose de QT possível, simples ou combinada, agindo por diferentes mecanismos, sem gerar efeitos tóxicos superpostos. Procura-se assim evitar que a sobrevivência de uma única célula maligna possa gerar outra linhagem progênica capaz de desenvolver novo tumor;

25 25 2º - Administração por curtos períodos de tratamento específico, denominados "ciclos". Este princípio é baseado na observação de que células sãs recuperam-se mais rapidamente que as malignas após pulsoterapia máxima e a imunossupressão é menor. A quimioterapia é uma modalidade terapêutica importante para o câncer, representada pelo emprego de substâncias químicas isoladas ou em combinação. Essas drogas interferem no processo de crescimento e divisão celular, destruindo as células tumorais, mas também agredindo as células normais que possuem características semelhantes (ANJOS & ZAGO, 2006). Segundo BONASSA et al. (2005) A quimioterapia consiste no emprego de substancias químicas, isoladas ou em combinação, com o objetivo de eliminar neoplasias malignas. Existem evidencias da utilização de drogas quimioterápicas sob a forma de sais metálicos como o arsênico, o cobre e o chumbo em civilizações antigas do Egito e da Grécia. No entanto, foi somente durante a 2ª guerra que a terapia Antineoplásica passou a ser estudada sistematicamente. A partir da publicação, em 1946, dos estudos clínicos feitos com o gás mostarda e das observações sobre os efeitos do acido fólico em crianças com leucemias, verificouse avanço crescente da quimioterapia Antineoplásica. Atualmente, quimioterápicos mais ativos e menos tóxicos encontram-se disponíveis para uso na pratica clinica. Ainda sob ideologia do autor, os avanços verificados nas ultimas décadas, na área da quimioterapia antineoplásica, tem facilitado consideravelmente a aplicação de outros tipos de tratamento de câncer e permitido maior numero de curas. A quimioterapia pode ser utilizada em combinação com a cirurgia e a radioterapia. De acordo com as suas finalidades, a quimioterapia e classificada em: Curativa - Quando e utilizada com o objetivo de se conseguir a eliminação completa do tumor. Adjuvante - quando se segue a cirurgia curativa, tendo o objetivo de destruir células residuais locais ou circulantes, diminuindo a incidência de metástases a distancia.

26 26 Neoadjuvante ou prévia realizada antes do tratamento cirúrgico, quando indicada para se obter a redução parcial do tumor, visando permitir uma complementação terapêutica com a cirurgia e/ou radioterapia. Paliativa - não tem qualquer finalidade curativa, e utilizada apenas com a finalidade de melhorar a qualidade da sobrevida do paciente e aumentar a sobrevida do mesmo. Para isso, visa reduzir a massa tumoral e os sintomas relacionados MEDICAMENTOS QUIMIOTERÁPICOS NO TRATAMENTO DO CÂNCER DE MAMA Entre os tipos de neoplasia, a maligna de mama é a de maior incidência em vários países de todo o mundo, sendo responsável anualmente por grande mortalidade. No Brasil, ela tem alta incidência, sendo o principal tipo acometido entre as mulheres. Atualmente, existem quatro linhas de tratamento para o câncer de mama, sendo dois deles tratamentos locais (a radioterapia e a cirurgia) e dois tratamentos sistêmicos (a quimioterapia e a terapia com agentes biológicos, tais como, hormônios, anticorpos ou agentes de crescimento). Conforme Neto et al (2013), os medicamentos mais comumente utilizados para o tratamento e profilaxia do câncer de mama são: Doxorrubicina, Ciclofosfamida, Fluoruracila, Paclitaxel, Docetaxel e Metotrexato, Carboplatina, Sendo que a associação dos mesmos é dada em protocolos conforme estabelecido. Doxorrubicina - É um quimioterápico do grupo das antraciclinas, tem comprovada efetividade antineoplásica e é o mais utilizado no tratamento do Câncer de Mama, apesar do seu efeito cardiotóxico dose-dependente e irreversível A cardiotoxicidade pela Doxorrubicina pode se manifestar até 20 anos após a quimioterapia. Com a maior sobrevida dos pacientes com Câncer, a possibilidade de Cardiomiopatia e Insuficiência Cardíaca também aumenta (MARTINS et al 2011). Ciclofosfamida é o agente alquilante mais amplamente utilizado em oncologia, além de ser útil como terapia imunossupressora em alguns pacientes renais. Disponível para uso oral e endovenoso é ativa no tratamento de diversos tumores sólidos e hemopatias malignas. A neutropenia geralmente é grave, porém de curta duração. Outros efeitos colaterais são alopecia, náusea, vômitos e

27 27 mucosite. Quando empregada em altas doses em esquemas de preparação para transporte de medula óssea, pode causar necrose miocárdica e retenção inapropriada de sódio e água (ROMANI, 2012). Fluoruracila (5-FU) - É um antimetabólito que inibe a biossíntese do DNA e RNA. Este fármaco e outras fluoropirimidinas têm sido amplamente utilizados no tratamento de tumores malignos, especialmente colorretal, mama, cabeça e pescoço por mais de 40 anos. Os sintomas adversos iniciais durante a terapia são anorexia e náuseas; seguidas por estomatite e diarreia, sinais de advertência de que a dose suficiente foi administrada. Ocorrem alterações das mucosas ao longo de todo o trato gastrointestinal podendo conduzir a diarreia fulminante, choque e morte. Os principais efeitos tóxicos dos esquemas com doses em bólus resultam na ação mielossupressora destas drogas. Podem ocorrer, também, trombocitopenia e anemia; perda de cabelo, ocasionalmente progredindo para alopecia total, alterações ungueais, dermatite e pigmentação aumentada e atrofia da pele podem ser encontradas (TEIXEIRA et al. 2001). Paclitaxel/Docetaxel Paclitaxel é um potente antitumoral utilizado no tratamento de leucemia, tumores sólidos de mama, ovário, cérebro e pulmões. Taxanos (TXN) são drogas utilizadas para tratar vários tipos de câncer, como os de mama e pulmão. Existem 2 tipos de TXN no Brasil: Paclitaxel e Docetaxel. Os efeitos colaterais mais comuns destas drogas são neutropenia e mucosite. Apresentam modo de ação similar, mas perfil distinto de efeitos colaterais cutâneos (DONATI & CASTRO, 2011) O Quadro e Tabela a seguir, demonstram as principais drogas quimioterápicas, bem como sua classificação em grupos de ação, ainda sua associação estabelecida através de protocolos para o tratamento do câncer de mama. Tais medicamentos classificam-se nos seguintes grupos: Drogas Citotóxicas, Drogas que alteram a resposta imunológica e Hormônios.

28 28 Tabela 1 Principais tipos de Protocolos / Antineoplásicos Câncer de Mama Medicamentos/Combinações (Protocolo) Nome dos Medicamentos AC-T Doxorrubicina; Ciclofosfamida; seguido por Paclitaxel. EC (T-EC) Paclitaxel; seguido de Epirrubicina ou Ciclofosfamida. T-FEC Paclitaxel; seguido por Ciclofosfamida, Fluoruracila e Epirrubicina. T-FAC Paclitaxel; seguido por Doxorrubicina, Ciclofosfamida e Fluoruracila. AC-D Doxorrubicina; Ciclofosfamida; seguido por TC FEC Docetaxel. Docetaxel seguido por Ciclofosfamida. Fluoruracila, Epirrubicina e Ciclofosfamida FEC-T Fluoruracila, Epirrubicina e Ciclofosfamida seguido por Paclitaxel. FEC-D Fluoruracila, Epirrubicina e Ciclofosfamida FAC seguido por Docetaxel Ciclofosfamida, Doxorrubicina e Fluoruracila TAC Doxorrubicina, Docetaxel, Ciclofosfamida, CMF Filgastrim Ciclofosfamida, Metotrexato e Fluouracila TCH Docetaxel, Carboplatina, seguido por DH FEC trastuzumab Docetaxel, Trastuzumabe FONTE: Neto (2013) - Guia de Protocolos e Medicamentos para Tratamento em Oncologia e Hematologia.

29 29 Fonte: LACERDA (2001) - Quimioterapia e Anestesia - Revista Brasileira de Anestesiologia MECANISMO DE AÇÃO A quimioterapia, diferente da cirurgia e da radioterapia, e uma forma de tratamento sistêmico, ou seja, que atua em todo o corpo. Como algumas células tumorais podem se desprender do tumor primário e migrar para outros órgãos (metástases), muitas vezes a quimioterapia passa a ser a melhor forma de tratamento (SILVA, 2010).

30 30 Diversos fatores, como volume tumoral total, cinética celular e sensibilidade intrínseca, influenciam a resposta do agente antineoplásico. Essas drogas utilizadas no tratamento do câncer afetam tanto as células normais como as neoplásicas. No entanto, as diferenças existentes entre o crescimento das células malignas e os das células normais e as pequenas diferenças bioquímicas verificadas entre ambas provavelmente se combinam para produzir seus efeitos específicos (SILVA, 2010). O DNA atua como um modelador na produção de formas especificas de RNA transportador, RNA ribossômico e RNA mensageiro e, deste modo, determina a enzima a ser sintetizada pela célula. As enzimas são responsáveis pela maioria das funções celulares e a interferência nesses processos ira afetar a função e a proliferação tanto das células normais como das neoplásicas. A maioria das drogas utilizadas na quimioterapia antineoplásica interfere de algum modo nesse mecanismo celular. Foi a partir dessa definição que os quimioterápicos foram classificados conforme a sua atuação sobre o ciclo celular (SILVA, 2010): Ciclos-inespecíficos - Aqueles que atuam nas células que estão ou não no ciclo proliferativo, como, por exemplo, a mostarda nitrogenada. Ciclos-específicos - Os quimioterápicos que atuam somente nas células que se encontram em proliferação, como e o caso da ciclofosfamida. Fase-específica - Aqueles que atuam em determinadas fases do ciclo celular, como o Metotrexato (fase S), o etoposídeo (fase G2) e a vincristina (fase M). Estas classificações não são absolutas, e muitas drogas podem se encaixar entre as categorias citadas. O grande problema a ser superado e a destruição celular logarítmica limitada quando se utiliza fármacos individualmente. A fim de superar tal efeito, recorre-se frequentemente a combinações de agentes com diferentes toxicidades e mecanismos de ação. Caso os fármacos não exibam uma excessiva superposição de sua toxicidade, podem ser utilizados em doses quase integrais, podendo-se obter efeitos citotóxicos pelo menos aditivos com a poliquimioterapia. Além disso, os subclones resistentes a apenas um dos agentes podem ser potencialmente erradicados (SILVA, 2010).

31 PRINCIPAIS CLASSES DE QUIMIOTERÁPICOS ANTINEOPLÁSICOS Conforme (VIEIRA et al. 2012, p ). Os quimioterápicos antineoplásicos se classificam em varias famílias, como descrito a seguir: Alquilantes: Se ligam ao DNA de tal forma que impedem a separação dos dois filamentos de DNA na dupla hélice, fenômeno indispensável a replicação. Os agentes Alquilantes afetam a célula em todas as fases do ciclo celular de modo inespecífico e provocam múltiplas lesões nas células em divisão ou não. Raramente produzem efeito clinico ótimo sem a combinação com outros agentes faseespecíficos Antimetabólicos: Inibem enzimas envolvidas na síntese de nucleotídeos purina e pirimidina. Desta forma, afetam as células inibindo a formação de componentes essenciais do DNA e RNA, impedindo a multiplicação e função normais da célula. Inibidores da mitose: Interferem na polimerização e despolimerização das tubulinas celulares, paralisando a mitose na metáfase. A proteína tubulina forma os microtúbulos que constituem o fuso espiralar pelo qual migram os cromossomos. Desta forma, os cromossomos ficam impedidos de migrar, durante a metáfase, ocorrendo a interrupção da divisão celular. Outros agentes: Algumas drogas não podem ser classificadas em nenhuma classe de ação farmacológica, como e o caso da dacarbazina, indicada no tratamento do melanoma avançado e sarcomas de partes moles e da procarbazina, cujo mecanismo de ação ainda não foi completamente elucidado.

32 32 Tabela 2: Principais Classes de Fármacos Antineoplásicos EFEITOS COLATERAIS Alguns estudos indicam que o emprego de combinações de quimioterápicos em doses elevadas tem resultado em elevada taxa de cura e melhoria das curvas de sobrevida entre os pacientes com câncer. Esses pacientes, entretanto, estão sujeitos a apresentar complicações tardias decorrentes do tratamento. A droga quimioterápica ideal deveria erradicar as células tumorais sem danificar os tecidos normais. Entretanto, tal agente não existe e os medicamentos existentes afetam, de alguma forma, as células normais. O sucesso da quimioterapia se sustenta na maior sobrevida das células saudáveis com relação as tumorais. Os efeitos colaterais variam, conforme a droga a ser utilizada, desde os mais leves ate aqueles que trazem risco de vida, como o aparecimento de um segundo câncer, especialmente as leucemias mielóides. (VIEIRA et al. 2012, p. 241). Ainda segundo Referencial do autor, os efeitos tóxicos mais importantes são: Mielotoxicidade: A mielotoxicidade pode levar ao desenvolvimento de anemia, leucopenia e trombocitopenia, que elevam o risco para infecções e sangramentos. Tais infecções requerem hospitalização e antibióticoterapia de amplo espectro.

33 33 Alopécia: A perda de pelos ocorre particularmente com substancias como ciclofosfamida, vincristina, doxorrubicina, bleomicina e paclitaxel. As tentativas de redução da perda de pelos apesar da obtenção de sucesso relativo não são aconselháveis, pois podem reduzir a perfusão dos quimioterápicos para o couro cabeludo e abrigar células tumorais metastáticas. Mucosite: As células da mucosa possuem índice de proliferação elevado: renovam-se a cada 7 a 14 dias. A Mucosite e causada pela interferência da quimioterapia no ciclo celular das células da mucosa. Infelizmente, agentes utilizados no tratamento da Mucosite, como o gluconato de clorexidina, soluções salinas ou bicarbonatadas, possuem ação limitada. Náuseas e vômitos: ocorrem pela ação do medicamento sobre áreas especificas do sistema nervoso e podem levar o paciente a recusar-se a continuar o tratamento. Sua ocorrência e severidade são dependentes do tipo de quimioterapia, da dose e da combinação utilizadas e das características do paciente. A cisplatina e o agente mais emetogênico de que se tem conhecimento. Outros agentes com alto potencial emetogênico são a dacarbazina, as mostardas nitrogenadas, a ciclofosfamida e a carboplatina. Outros efeitos colaterais podem aparecer, como: diarreia, constipação intestinal, alterações cutâneas, alterações da sexualidade e reprodução, cistite hemorrágica, alteração de fluidos e eletrólitos e toxicidades pulmonar, hepática e neurológica. A infertilidade decorrente da utilização dos quimioterápicos e muito importante para os pacientes jovens. Estes pacientes devem ser orientados quanto ao risco de infertilidade com a utilização dos quimioterápicos. As opções para preservação da fertilidade e o congelamento de sêmen para os homens e para as mulheres existem varias opções. A principal e mais factível e a fertilização de emergência com congelamento do embrião. Outras alternativas são a utilização de análogos do GNRH durante a quimioterapia para deixar o ovário em repouso e o congelamento de tecido ovariano, que e uma opção pouco disponível e com resultados duvidosos (VIEIRA et al. 2012, p. 243).

34 34 O quadro abaixo mostra exemplos de efeitos colaterais dos quimioterápicos, conforme a época em que se manifestam após aplicação. Fonte: LACERDA (2001) - Quimioterapia e Anestesia - Revista Brasileira de Anestesiologia.

35 METODOLOGIA O desenvolvimento deste projeto dar-se-á por meio de pesquisa bibliográfica e será sistematizado. Realizada pesquisa na base de dados da Biblioteca Virtual em Saúde BVS, utilizando os termos quimioterapia and câncer and mama e filtrando por assunto principal: Protocolos de Quimioterapia e Combinada Antineoplásica, levando em consideração ainda o idioma, Português. Nestes termos resultou em um total de 30 artigos dos quais foram filtrados novamente de acordo com a disponibilidade para consulta em: texto completo e publicações realizadas no período: de 2000 a 2014, totalizando assim um quantitativo de 12 artigos disponíveis na integra para leitura e utilização dos dados nesta pesquisa bibliográfica, na busca de dados que possam evidenciar efeitos colaterais acentuados no tratamento do câncer de mama, de acordo com a terapia medicamentosa utilizada. A revisão integrativa de literatura também é um dos métodos de pesquisa utilizados na Prática Baseada em Evidências (PBE) que permite a incorporação das evidências na prática clínica (MENDES; SILVEIRA; GALVÃO, 2008). A revisão integrativa oferece à possibilidade de realizar a identificação e análise da questão de pesquisa sob o prisma de diversos especialistas e a identificação de seus múltiplos determinantes, conduzindo as reflexões relevantes para a mudança ou construção de conceitos modificadores da prática assistencial, e neste caso, contribuindo para uma assistência ética com qualidade, fornecendo subsídios aos profissionais que lidam com mulheres portadoras do câncer de mama CAMPOS, (2005).

36 RESULTADOS Através da busca no sítio da Biblioteca Virtual em Saúde - BVS, nos bancos de dados da LILACS, SCIELO obtivemos um total de 12 artigos. Após a leitura dos estudos selecionados, realizou-se o preenchimento do instrumento de coleta de dados de todos os artigos, a fim de extrair evidências científicas que tragam as respostas aos objetivos da pesquisa. QUADRO 3 Artigos Incluídos na Revisão TITULO BASE DE DADOS ANO A1 Náuseas, vômitos e qualidade de vida de LILACS 2013 mulheres com câncer de mama em tratamento quimioterápico. SCIELO A2 Neutropenia febril em pacientes com câncer de LILACS 2004 mama submetidas à quimioterapia. SCIELO A3 Perfil transcricional e resposta à quimioterapia MEDLINE 2011 neoadjuvante em câncer de mama. A4 Quimioterapia neoadjuvante e resposta MEDLINE 2013 patológica: coorte prospectiva. A5 Efeito do Docetaxel e da ciclofosfamida nas LILACS 2013 alterações da matriz óssea. SCIELO A6 Quimioterapia em câncer de mama. LILACS 2010 A7 Efeito da quimioterapia adjuvante sobre o peso e índice de massa corporal em mulheres com câncer de mama A8 Teste de linfócitos humanos no reconhecimento do efeito clastogênico e citotóxico da 5- fluorouracil. A9 Quimioterapia neoadjuvante no câncer de mama operável: revisão de literatura. A10 Influência da quimioterapia no peso corporal de mulheres com câncer de mama. A11 Cardiomiopatia por doxorrubicina em pacientes com câncer de mama a propósito de dois casos. A12 Efeitos colaterais cutâneos de quimioterapia com taxanos: O ponto de vista do dermatologista LILACS SCILEO 2009 LILACS 2004 SCIELO LILACS 2013 LILACS 2010 LILACS 2011 SCIELO 2011

37 37 QUADRO 4 Temática e Tipo de Pesquisa dos Artigos envolvidos A1 A2 A3 A4 A5 A6 AUTOR(ES) ASSUNTO PRINCIPAL TIPO DE PESQUISA Caracterização de náuseas e vômitos e Exploratória, Gozo et al. mensuração da qualidade de vida das Quantitativa. pacientes em tratamento do câncer de mama Poli Neto et al Folgueira et al Andrade et al Andrade Testa & Mano Presença de Neutropenia febril em pacientes em tratamento, interferindo negativamente na continuidade do tratamento, ocasionando internações e quebras de ciclos de tratamento. Analise de vantagem da quimioterapia, a não necessidade do procedimento em pacientes pós-cirúrgicos, causando uma exposição citotóxica desnecessária e associação de protocolos na terapêutica. Avaliação da resposta patológica de câncer localmente avançado de pacientes expostas à quimioterapia neoadjuvante baseada no esquema doxorrubicina e ciclofosfamida seguido de paclitaxel. Estudo relata que após o uso da Terapia com Docetaxel + Ciclofosfamida, ratas desenvolveram osteoporose, devido redução na concentração de zinco no tecido ósseo. Estudos de perfil molecular propõe que é possível que aproximadamente 50% dos pacientes recebam quimioterapia desnecessariamente A7 Mendes Acompanhamento do peso das pacientes em tratamento quimioterápico Estudo citotóxico de 5-FU (Fluoruracila) a A8 Moreira et al fim de evidenciar aberrações cromossômicas das células tratadas com o quimioterápico. A9 Costa & Chagas A10 Silva et al A11 Martins et al A12 Donati & Castro Revisão de literatura avaliando o risco e beneficio em relação à quimioterapia neoadjuvante frente à quimioterapia adjuvante. Retratar a influência da quimioterapia no peso corporal das mulheres em tratamento Estudo da Doxorrubicina relacionada à Cardiomiopatia e insuficiência cardíaca Efeitos colaterais cutâneos dos Taxanos e sua repercussão na qualidade de vida dos pacientes. Estudo de Caso Revisão Integrativa de Literatura Exploratória, Quantitativa. Ensaios Clínicos Revisão de Literatura Descritivo, Exploratório Estudo de Caso Revisão de Literatura Revisão de literatura Estudo de Caso Estudo de Caso

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