OSTEONECROSE DOS MAXILARES ASSOCIADA À BISFOSFONATOS REVISTA DA LITERATURA E RELATO DE CASO CLÍNICO *

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1 435 OSTEONECROSE DOS MAXILARES ASSOCIADA À BISFOSFONATOS REVISTA DA LITERATURA E RELATO DE CASO CLÍNICO * BISPHOSPHONATES ASSOCIATED OSTEONECROSIS OF THE JAWS LITERATURE REVIEW AND CLINICAL CASE PRESENTATION Marcos Maurício CAPELARI ** Talita ZILLIOTO *** Clóvis MARZOLA **** João Lopes TOLEDO FILHO **** Cláudio Maldonado PASTORI **** Gustavo Lopes TOLEDO **** Daniel Luiz Gaertner ZORZETTO **** Marília GERHARDT DE OLIVEIRA ***** * Monografia apresentada como requisito parcial da Disciplina de Metodologia de Ensino e Pesquisa pra obtenção do Título de Especialista em Cirurgia e Traumatologia BMF promovido pela Associação Paulista de Cirurgiões Dentistas Regional de Bauru em ** Professor dos Cursos de Residência e Especialização em Cirurgia e Traumatologia Buco Maxilo Facial do Colégio Brasileiro de Cirurgia e Traumatologia Buco Maxilo Facial, Hospital de Base da Associação Hospitalar de Bauru e da APCD Regional de Bauru. Orientador da monografia. *** Especializanda, Concluinte do Curso em Cirurgia e Traumatologia Buco Maxilo Facial e autora da Monografia. **** Professores dos Cursos de Residência e Especialização em Cirurgia e Traumatologia Buco Maxilo Facial do Colégio Brasileiro de Cirurgia e Traumatologia Buco Maxilo Facial, Hospital de Base da Associação Hospitalar de Bauru e da APCD Regional de Bauru. ***** Professora Titular de Cirurgia da PUC-RS. Pesquisadora do CNPq.

2 436 RESUMO A osteonecrose dos maxilares associada ao uso contínuo dos bisfosfonatos é uma desagradável complicação da terapia dos pacientes com doenças que envolvem a reabsorção óssea excessiva, tais como a osteoporose e as lesões ósseas dos mielomas múltiplos e do câncer de mama e próstata. O quadro clínico clássico surge com ulcerações na mucosa oral, com exposição do osso subjacente e sintomatologia dolorosa. Esta condição apresenta um tratamento desafiador para o cirurgião buco-maxilo-facial e requer atenção multidisciplinar com o envolvimento dos profissionais da oncologia e da odontologia restauradora. Este estudo apresenta uma revista da literatura de mais de 30 anos e relata o caso clínico de uma paciente do gênero feminino de 48 anos de idade que desenvolveu osteonecrose da maxila e da mandíbula após uso de zolendronato endovenoso por aproximadamente dois anos para o tratamento de metástases ósseas do câncer de mama. ABSTRACT Osteonecrosis of the jaws associated with the continued use of bisphosphonates is an unpleasant complication of therapy of patients with diseases involving excessive bone resorption such as osteoporosis and bone lesions of multiple myeloma and breast cancer and prostate cancer. The classic clinical picture emerges with ulcerations in the oral mucosa, exposing the underlying bone and pain symptoms. This condition presents a treatment challenge for the Oral and Maxillofacial Surgeon and requires multidisciplinary attention to the involvement of professionals in oncology and restorative dentistry. This study presents a literature review of more than 30 years and reports the case of a female patient of 48 years who developed osteonecrosis of the maxilla and mandible after the administration of intravenous zolendronato for almost two years for the treatment of metastases bone breast cancer. Unitermos: Osteonecrose dos maxilares; Bisfosfonatos; Zolendronato. Uniterms: Osteonecrosis of the jaws; Bisphosphonates; Zolendronato. INTRODUÇÃO A osteonecrose dos maxilares associada aos bisfosfonatos (OMAB) é uma séria complicação oral da terapia com estes medicamentos e envolve a exposição de osso necrótico maxilar ou mandibular (MELO; OBEID, 2005). As lesões bucais são similares, em aparência, àquelas da osteonecrose induzida por radiação, as osteorradionecroses. Clinicamente, elas aparecem como ulcerações na mucosa oral com exposição do osso subjacente e, muitas vezes são extremamente dolorosas. Estas lesões são persistentes e não respondem aos tratamentos convencionais, tais como debridamento, antibioticoterapia e oxigenoterapia hiperbárica. Esta condição

3 437 complica o manejo oncológico, nutricional e odontológico dos pacientes afetados (MIGLIORATI; CASIGLIA; EPSTEIN et al., 2005). A OMAB é uma triste complicação, já que os bisfosfonatos têm um enorme efeito beneficente na qualidade de vida dos pacientes com metástases ósseas ou com osteoporose severa (RUGGIERO; MEHROTRA; ROSENBERG et al., 2004). Eles são utilizados no tratamento de distúrbios osteopênicos, pois têm uma alta afinidade de ligação com os ossos, interferindo na função dos osteoclastos, no sentido de atrasar a remodelação e o turnover ósseo. São vários os tipos de bisfosfonatos em uso e, os mais conhecidos, o pamidronato e o zolendronato, são administrados por via endovenosa nos pacientes com doenças benignas e malignas envolvendo a reabsorção óssea excessiva, tais como as lesões ósseas dos mielomas múltiplos e, do câncer de mama e de próstata. Nos pacientes pediátricos, a terapia endovenosa com bisfosfonatos é usada no tratamento da osteogênese imperfeita, na osteoporose idiopática juvenil e, nos pacientes osteopênicos com artrite reumatóide juvenil que receberam grandes doses de corticosteróide ou metotrexato. Entretanto, ao contrário do que acontece com os adultos, a OMAB raramente ocorre nas crianças (GREENBERG, 2004). Nos pacientes com risco de desenvolver OMAB, a necrose óssea costuma ocorrer após os procedimentos odontológicos. Assim, uma compreensão do papel da microbiota oral e da cicatrização do tecido danificado, após pequeno trauma cirúrgico, na patogênese da OMAB, é importante para o dentista. Este deve estar atento para aperfeiçoar a saúde bucal e prevenir sequelas graves dos pacientes nesta condição (LAM; SÁNDOR; HOLMES et al., 2007). O objetivo deste estudo é realizar uma revista da literatura, além de pontuar os aspectos mais importantes da OMAB, incluindo as características clínicas, prevenção e tratamento. Além disso, apresentar um caso clínico de osteonecrose mandibular associado ao uso zolendronato endovenoso, numa paciente do gênero feminino de 48 anos de idade, que utilizou este bisfosfonato no período de maio de 2007 a fevereiro de 2009 para o tratamento de metástases ósseas de um câncer de mama, que a mesma desenvolveu há 10 anos. Justifica-se a realização deste trabalho pela atualidade do tema, ainda pouco discutido na literatura científica, daí sua grande importância. REVISTA DE LITERATURA OSTEONECROSE DOS MAXILARES A osteonecrose dos maxilares é caracterizada pela morte do osso como uma consequência natural de uma ampla variedade de fatores locais e sistêmicos que comprometam a circulação sanguínea no osso. Entre esses fatores estão hemoglobinopatias, anticorpos anticardiolipina, defeitos nos sistemas trombóticos e fibrinolíticos, embolia gordurosa, alcoolismo, lúpus sistêmico eritematoso e, terapia crônica com corticosteróides (BOUQUOT; MCMAHON, 2000). Essa patologia óssea tem sido descrita na literatura cientifica desde o século XIX. No entanto, ainda não existe um consenso com relação a sua definição. É muito provável que a osteonecrose dos maxilares seja uma entidade clínica com

4 438 muitas possíveis etiologias e, sua patogênese ainda não é bem compreendida. Fatores de risco específicos a esta patologia óssea incluem radioterapia de cabeça e pescoço, doença periodontal avançada, procedimentos bucais envolvendo cirurgia óssea, regiões edêntulas e trauma crônico por próteses mal adaptadas (ASSAEL, 2004). Fatores de risco adicionais envolvendo pacientes com câncer incluem a própria lesão maligna, quimioterapia, corticoterapia, infecção sistêmica ou regional (ASSOULINE-DAYAN; CHANG; GREENSPAN, 2002). Pancitopenia secundária ao câncer ou ao tratamento anti-neoplásico aumenta o risco de infecção e potencial desenvolvimento de osteomielite (WANNFORS, 1989). Quadro 1 - Fatores de risco históricos ao desenvolvimento de osteonecrose. Quimioterapia Câncer Imunoterapia Gênero feminino / Anormalidades de Infecções estrógeno coagulação Tabagismo Regiões edêntulas Osteoporose Embolia gordurosa Hipotireoidismo Hemodiálise Reações de Lúpus sistêmico Danos neurológicos hipersensibilidade eritematoso Corticoterapia Hipertensão Artrite Discrasias sanguineas Desordens vasculares Alcoolismo Desnutrição Idade avançada Doença de Gaucher SIDA Sedentarismo Hiperlipidimia Fonte - ASSOULINE-DAYAN, Y.; CHANG, C.; GREENSPAN, A. et al., Pathogenesis and natural history of osteonecrosis. Semin. Arthritis Rheum., v. 32, p , A osteonecrose dos maxilares é frequentemente relacionada aos danos induzidos pela radioterapia em pacientes com tumores malignos da cabeça e pescoço. Essa condição geralmente leva a osterradionecrose. O que pode resultar da perda de elementos celulares ósseos assim como dos danos vasculares que geram relativa isquemia no osso. A incidência e severidade da osteonecrose induzida por radiação dependem da dose e do local da irradiação. A taxa de incidência relatada vai de 0,4 a 8,2% dos pacientes irradiados, variando significativamente de acordo com o centro médico e, com os fatores de risco apresentados pelos pacientes (REUTHER; SCHUSTER; MENDE et al., 2003 e SULAIMAN; HURYN; ZLOTOLOW, 2003). A radioterapia de cabeça e pescoço é utilizada no tratamento do câncer bucal, dos tumores da área de otorrinolaringologia, dos linfomas de Hodgkin e não- Hodgkin e, das adenopatias cervicais. O aumento da utilização da radioterapia no tratamento do câncer exige do cirurgião-dentista conhecer a prevenção, diagnóstico e tratamento das complicações relacionadas. Os efeitos colaterais da radioterapia já

5 439 começam com rads, sendo considerado um fator de risco primário a radioterapia de rads. A osteorradionecrose que é uma complicação típica do paciente irradiado não é uma infecção primária do osso, mas surge como consequência da hipóxia seguida da radiação, desencadeando uma hipocelularidade, hipovascularidade e, finalmente, à destruição do tecido (SIMONETTI; BENÍTEZ; MARZOLA, 2010). OSTEONECROSE POR FÓSFORO BRANCO A osteonecrose induzida por fósforo branco foi inicialmente descrita na literatura na metade do século XIX, quando trabalhadores das indústrias produtoras de palitos de fósforo foram afetados por uma necrose incomum dos maxilares. As vítimas eram geralmente jovens até então saudáveis e, eventualmente, esses trabalhadores foram diagnosticados com a doença que ficou conhecida como maxilar fosforado ou necrose fosforosa. A morbidade e mortalidade associadas eram significantes. Dor severa e deformidade facial eram as marcas dessa doença, com a taxa de mortalidade na era pré-antibiótica alcançando os 20% (MILES, 1972). Os primeiros sintomas foram apresentados como a doença que se iniciava com dor em um dos dentes (HUGHES, 1962). Inicialmente, isto era confundido com dor de dente comum e, às vezes, era realmente intermitente. Cedo ou tarde, as dores recorrentes levavam à extração do dente envolvido e a dor e o incomodo cessavam por um tempo. A ferida cirúrgica, entretanto, nunca se fechava, logo ocorrendo a exposição do osso alveolar. O curso da doença poderia continuar por muitos anos. Muitas vezes uma úlcera era encontrada associada ao alvéolo do dente recentemente extraído. Nesta situação ocorria uma extensão progressiva da lesão inicial com cada vez mais áreas de exposição óssea e, formação de sequestros ósseos (HELLSTEIN; MAREK; PHARMD, 2005). Mais interessante do que descobrir que o fósforo era o principal fator causal desse tipo de necrose foi descobrir que o risco estava associado apenas com os metabólitos ativos do fósforo branco e, não do fósforo vermelho o usado nos palitos de fósforo atuais. Apesar de ambos serem fósforos, um tipo é alótropo do outro, resultando em diferentes propriedades físicas e químicas. E até hoje a fisiopatologia da osteonecrose causada por fósforo branco não está bem compreendida (US Departament of Health and Human Services, 2009). Atualmente os operários das fábricas de produtos bélicos, onde o fósforo branco ainda é utilizado, se submetem a exames e procedimentos dentais regularmente como forma de prevenção. E graças a outras medidas preventivas, tais como modernos sistemas de ventilação, mensuração da contaminação e, outros cuidados de saúde e higiene, essa patologia encontra-se erradicada há décadas (HELLSTEIN; MAREK; PHARMD, 2005). OSTEONECROSE DOS MAXILARES ASSOCIADA AOS BISFOSFONATOS

6 440 Os bisfosfonatos são uma classe de medicamentos que tem por função a inibição da atividade dos osteoclastos e, possivelmente, interferem na angiogênese ao inibir o fator de crescimento endotelial vascular. Tais medicamentos podem ser administrados por via oral ou endovenosa, sendo indicados para retardar o envolvimento ósseo em algumas condições malignas como os mielomas múltiplos e metástase do câncer de mama e próstata, no tratamento da Doença de Paget e, da osteoporose (NEVILLE; DAMM; ALLEN et al., 2009). Eles são muito importantes no tratamento de tumores malignos e doenças metabólicas envolvendo o esqueleto. Essas drogas são potentes inibidores da reabsorção óssea mediada por osteoclastos. Os mais recentes bisfosfonatos nitrogenados, os aminobisfosfonatos, têm grande potência e melhor seletividade e, aqueles mais comumente usados são alendronato, risedronato, ibandronato, pamidronato e zoledronato. O alendronato, risedronato e ibandronato são usados comumente na prevenção e tratamento da osteoporose, enquanto o pamidronato e zoledronato têm um papel essencial na prevenção de complicações ósseas e tratamento de hipercalcemia severa associada aos múltiplos mielomas e metástases ósseas do câncer de mama e próstata (BAMIAS; KASTRITIS; BAMIA et al., 2005; BADROS; WEIKEL; SALAMA et al., 2006 e KYLE; YEE; SOMERFIELD et al., 2007). Em 1991, o departamento americano de drogas e alimentos (Foods and Drugs Administration FDA) aprovou o uso do pamidronato para hipercalcemia relacionada a tumores malignos e, em 1995, para o tratamento de mielomas múltiplos. O uso do zoledronato foi aprovado em agosto de 2001 e, desde então milhões de pacientes já receberam o tratamento com estes e outros bisfosfonatos (BADROS; WEIKEL; SALAMA et al., 2006). O termo osteoquimionecrose dos maxilares foi sugerido para os casos associados aos bisfosfonatos, sendo também discutida uma possível sequência de desenvolvimento dessa doença (HELLSTEIN; MAREK; PHARMD, 2005): 1. Alteração do equilíbrio osteoclastos / osteoblastos, aumentando a ação dos osteoblastos e diminuindo a ação dos osteoclastos. 2. Eventos que ativam o sistema osteoblastos / osteoclastos: 2.1 Doença periodontal aguda. 2.2 Doença perirradicular / periapical aguda. 2.3 Cirurgia bucal resultando em exposição óssea e necessidade de remodelação óssea para reparo da ferida. 2.4 Mucosa sobrejacente ao osso que possa ser facilmente traumatizada como na linha obliqua interna, nos tórus palatino e/ou mandibular e, nas lesões crônicas por próteses dentárias mal adaptadas. 3. Os osteoclastos não conseguem ser ativados e/ou agregados o suficiente para remover osso contaminado ou necrótico: 3.1 Os osteoblastos previamente ou subsequentemente estabelecem a densidade óssea com proporções alteradas de osso para conectar os elementos teciduais (vasos, fibroblastos, etc.), diminuindo a adaptabilidade vista no osso medular normal o que provavelmente afeta o periósteo sobrejacente.

7 Mesmo com a manutenção da habilidade dos osteoblastos em produzir osso imaturo, a falha dos osteoclastos em remover osso necrótico resulta em uma situação em que não há estrutura suficiente para manter o osso saudável. 4. Produz-se um volume suficiente de osso necrótico causando destruição de estruturas ósseas, vasculares e conectivas necessárias a auto-reparação. 5. Co-fatores bacterianos produzem sequestro ósseo, possível osteomielite e inibem a regeneração periosteal e/ou epitelial sobre o osso exposto. O primeiro caso relatado de osteonecrose associada aos bisfosfonatos em revista de cirurgia oral e maxilofacial foi devido a uma falha na osseointegração de implantes dentários em um paciente que havia se submetido à terapia com bisfosfonato no tratamento de osteoporose (STARCK; EPKER, 1995). Somente no ano de 2003 que a primeira revisão extensa sobre este assunto foi publicada com 36 casos de osteonecrose dos maxilares associada ao uso de pamidronato e zoledronato alertando a comunidade sobre o crescente número de casos novos dessa patologia (MARX, 2003). Também em 2003, as bulas das caixas de zoledronato e pamidronato foram atualizadas para incluir a osteonecrose na seção de efeitos adversos (BADROS; WEIKEL; SALAMA et al., 2006). Em resposta a crescente preocupação relacionada à osteonecrose dos maxilares, o laboratório NOVARTIS revisou os estudos do ácido zoledrônico e do pamidronato no fim de 2003 e em E em carta aos médicos em setembro de 2004 e aos dentistas em maio de 2005, recomendações foram enviadas com relação à prevenção, diagnóstico e tratamento dessa patologia (KYLE; YEE; SOMERFIELD et al., 2007). A incidência de osteonecrose dos maxilares nos pacientes que utilizam bisfosfonatos tem sido de 1,8 a 12,8% (MEHROTRA; RUGGIERO, 2006). Desde então várias entidades de saúde publicaram artigos de revisão da literatura com o mesmo intuito, e sempre focando a prevenção como principal arma no combate a essa doença. Entre essas estão: 1. Academia Americana de Medicina Oral (MIGLIORATI; CASIGLIA; EPSTEIN et al., 2005). 2. Sociedade Americana de Clínica Oncológica (KYLE; YEE; SOMERFIELD et al., 2007). 3. Associação Americana de Cirurgiões Orais e Maxilofaciais (AAOMS POSITION PAPER, 2007). Ao mesmo tempo vários pesquisadores, de todas as partes do mundo, publicaram trabalhos de pesquisa sobre este tema em diversas revistas de cunho científico. Numa análise de 63 casos de pacientes com osteonecrose dos maxilares associada ao uso de bisfosfonatos, foi observado que a maioria destes (56) era administrada por via endovenosa (RUGGIERO; MEHROTRA; ROSENBERG et al., 2004). 14% dos pacientes não sofreram quaisquer procedimentos dentais prévios, apresentando exposição óssea espontânea. As biopsias de tecido duro e mole não mostraram metástases, apenas flora oral normal. A maioria dos pacientes usou a medicação no tratamento de múltiplos mielomas (28), câncer de mama (20) e próstata

8 442 (3). E mais de 10% dos pacientes utilizaram bisfosfonatos no tratamento de osteoporose e, não apresentaram histórico de câncer ou quimioterapia. Num estudo com 119 casos de osteonecrose dos maxilares, observouse que em 68,1% dos pacientes a necrose estava na mandíbula, em 27,7% na maxila e em 4,2% eram bi maxilar. Esses pacientes estavam em tratamento de múltiplos mielomas (52,1% dos casos), metástases do câncer de mama (42%) ou próstata (3,4%) e, osteoporose (2,5%), com diferentes tipos de bisfosfonatos (Quadro 2) (MARX; SAWATARI; FORTIN et al., 2005). Após revisarem os prontuários de 11 pacientes que apresentaram OMAB e, que não haviam sofrido irradiação da cabeça e/ou pescoço, foi observado que os pacientes haviam sido tratado com os bisfosfonatos em média por 34 meses. Dados radiográficos mostraram perda de densidade óssea em sítios de osteonecrose e, o exame microscópico demonstrou necrose óssea, sem evidência de metástases tumorais (MELO; OBEID, 2005). Quadro 2 - O tipo de bisfosfonato utilizado com tempo médio de desenvolvimento de osteonecrose dos maxilares. Droga utilizada Porcentagem de pacientes que utilizaram a droga Tempo médio de desenvolvimento da necrose óssea Zometa (zoledronato) 40,3% 9,4 meses Inicialmente Aredia 30,2% 12,1 meses (pamidronato) e depois Zometa (zoledronato). Aredia (pamidronato) 26% 14,3 meses Fosamax (Alendronato) 2,5% 3 anos Fonte - MARX, R. E.; SAWATARI, Y.; FORTIN, M. et al., Bisphosphonate-induced exposed bone (osteonecrosis/osteopetrosis) of the jaws: risk factors, recognition, prevention and treatment. J. oral Maxillofac. Surg., v. 63, p , Uma revisão retrospectiva de 90 pacientes com idade média de 61 anos, em tratamento de mielomas múltiplos utilizando bisfosfonatos, mostrou que 22 pacientes apresentaram necrose da maxila e/ou mandíbula. Dos 90 pacientes, 27 tiveram algum dente extraído durante o tratamento e, 12 fazem parte do grupo que desenvolveu osteonecrose. Os exames microscópicos das áreas necróticas revelaram apenas necrose óssea e osteomielite. As culturas bacterianas mostraram actinomicetes e bactérias mistas. Mais de um terço dos pacientes com osteonecrose também sofreram fraturas de ossos longos e / ou necrose avascular do quadril. As variáveis predisponentes do desenvolvimento de osteonecrose foram extração dentária, o tratamento com pamidronato e/ou zoledronato, maior tempo de seguimento e idade no momento do diagnóstico de múltiplos mielomas (BADROS; WEIKEL; SALAMA et al., 2006). Um estudo retrospectivo com 11 pacientes que apresentaram osteonecrose dos maxilares, relacionada à terapia com bisfosfonatos por período de 6

9 443 meses a 5 anos, mostrou que seis deles desenvolveram necrose e exposição óssea após extração dentária. Somente em três pacientes a necrose foi espontânea. Em um caso de necrose bi maxilar, a afecção maxilar ocorreu após exodontia, mas a mandibular foi espontânea. Num outro paciente a necrose se originou de um trauma crônico causado pela prótese dental (DIMITRAKOPOULOS; MAGOPOULOS; KARAKASIS, 2006). Foram relatados 29 casos de necrose óssea dos maxilares em pacientes tratados com pamidronato (Aredia), zoledronato (Zometa) e alendronato (MERIGO; MANFREDI; MELETI et al., 2006). 15 desses pacientes foram submetidos a procedimentos cirúrgicos prévios e, 14 ocorreram espontaneamente. Os pacientes foram tratados por metástase óssea (14 casos), mielomas múltiplo (12) e osteoporose (3). A necrose óssea ocorreu na maxila em 7 pacientes, na mandíbula em 20 e, foi bi maxilar em 2 casos. Em análise de 10 casos de pacientes que receberam ácido zolendrônico endovenoso devido a múltiplos mielomas ou metástases ósseas e desenvolveram osteonecrose. Foi confirmado que a terapia com bisfosfonatos contribui para a patogênese da osteonecrose maxilar e mandibular e que a prevenção é essencial (DIEGO; D ORTO; PAGANI et al., 2007). Em uma extensa revista da literatura foi notado que a osteonecrose é mais comum nos pacientes tratados com bisfosfonatos por via endovenosa, mas os efeitos cumulativos da terapia crônica por via oral também vem aumentando a incidência dessa doença (HEWITT; FARAH, 2007). Foi também concluído que a prevenção é mais efetiva que o tratamento no combate a essa patologia e, que o estabelecimento de higiene bucal meticulosa e a realização dos procedimentos odontológicos antes do início da terapia com bisfosfonatos é altamente recomendado. Foi apresentado um caso de um mulher de 68 anos, com histórico de quimioterapia, radioterapia e mastectomia parcial para tratamento de câncer de mama, utilizando zolendronato endovenoso (4mg a cada 6 meses) para prevenção de osteoporose e, após 3 anos com esta medicação, desenvolveu osteonecrose maxilar pós-extração do elemento 17 (SVERZUT; TRIVELLATO; RIBEIRO et al., 2007). A paciente apresentou reparo ósseo anormal, exposição óssea e dor intensa. O mesmo cirurgião que realizou a exodontia efetuou algumas tentativas de fechamento da área cirúrgica, porém sem sucesso. O tratamento do osteonecrose realizado pelos autores deste trabalho incluiu a suspensão do bisfosfonato e acompanhamento clínico. Após um ano de proservação puderam observar o reparo adequado na região do alvéolo do elemento 17, sem a necessidade de quaisquer procedimentos cirúrgicos adicionais. Um estudo retrospectivo com objetivo de determinar a incidência de osteonecrose foi executado em uma amostra de 447 pacientes com mielomas múltiplos (292 indivíduos), câncer de mama (81) e de próstata (69), que estavam recebendo ácido zolendrônico e/ou pamidronato, mas que não apresentavam história de radioterapia (WANG; KABAN; STREWLER et al., 2007). Observaram que 3,8% dos indivíduos com múltiplos mielomas desenvolveram osteonecrose, assim como 2,5% daqueles com câncer de mama e, 2,9% dos com câncer de próstata. Diversos casos de osteonecrose dos maxilares estão acontecendo não só nos pacientes que usaram os bisfosfonatos para tratamento de mielomas múltiplos

10 444 e metástases ósseas do câncer de mama e próstata, mas também nos casos de tratamento de osteoporose e doença de Paget. Portanto, os reumatologistas devem estar atentos quanto aos riscos da prescrição dessas medicações e, quanto a possibilidade de que nos estágios precoces da necrose óssea podem não haver evidências radiográficas e sintomáticas (CAPSONI; LONGHI; WEINSTEIN, 2006). BISFOSFONATOS Os bisfosfonatos são uma nova classe de medicamentos que têm sido cada vez mais recomendados nos tratamentos de pacientes com osteoporose, doença de Paget, hipercalcemia na malignidade, metástases ósseas, e lesões osteolíticas de mielomas múltiplos (RUGGIERO; FANTASIA; CARLSON, 2006). Pacientes oncológicos com metástase ou lesões ósseas primárias frequentemente desenvolvem uma sequência de complicações esqueléticas. Estas complicações incluem dor, fraturas patológicas, compressão do cordão espinhal e, hipercalcemia maligna. A ativação dos osteoclastos, mediada por citocinas produzida pelas células tumorais, leva a um mau funcionamento do metabolismo ósseo normal. Pacientes com doenças ósseas metabólicas como a osteoporose e a doença de Paget também têm um decréscimo na resistência óssea e, um aumento na susceptibilidade à dor e à fraturas (CAPSONI; LONGHI; WEINSTEIN, 2006; KYLE; YEE; SOMERFIELD et al., 2007 e WANG; KABAN; STREWLER et al. 2007). Existe uma grande variedade de bisfosfonatos aprovados para o uso clínico nos Estados Unidos (Tab. 1). Tab. 1 - Bisfosfonatos aprovados para o uso nos Estados Unidos. Nome genérico Pamidronato Nome comercial, via administração Aredia, endovenoso Laboratório Potência relativa Ano de aprovação pela FDA Novartis Tiludronato Skelid, via oral Sanofi Alendronato Fosamax, via Merck sódico oral Etidronato Didronel, via Proctor; Gamble oral Risedronato Actonel, via Proctor; Gamble oral Ácido Zometa, Novartis zoledrônico endovenoso Ibandronato Boniva, via oral Roche Fonte - BERENSON, J. R.; HILLNER, B. E.; KYLE, R. A. et al., American society of clinical oncology clinical practice guidelines: the role of bisphosphonates in multiple myeloma. J. Clin. Oncol., v. 20, p , Supõe-se que essas drogas tenham uma série de efeitos nos maxilares, como anti-angiogênese, indução do apoptose dos osteoclastos, alteração da função

11 445 enzimática dos osteoclastos, incorporação das moléculas de bisfosfonatos na matriz da hidroxiapatita, mudanças na microarquitetura óssea e interação com as estruturas periodontais (ASSAEL, 2006). Todos os bisfosfonatos compartilham uma estrutura química básica (Fig. 1). Apesar de serem análogos do pirofosfato, estruturalmente eles diferem deste por possuírem um átomo de carbono entre as duas moléculas de pirofosfato. Essa morfologia provê a estabilidade necessária para suas ações e a resistência a hidrólise. A presença de um grupo hidroxila no radical R1 aumenta muito a afinidade ao tecido duro, levando então a alta seletividade de se ligar ao osso. Outros compostos mais potentes têm sido fabricados pela alteração do radical R2. Atualmente os aminobisfosfonatos são as drogas mais potentes disponíveis (GUTTA; LOUIS, 2007). Fig. 1 - Estrutura básica dos bisfosfonatos. Fonte - GUTTA, R.; LOUIS, P. J. Bisphosphonates and osteonecrosis of the jaws: science and rationale. Oral Surg. oral Med. oral Pathol. oral Radiol. Endod., v. 104, p , Os bisfosfonatos intravenosos são aprovados para pacientes com câncer de mama metastático, mieloma múltiplo, hipercalcemia da malignidade, doença de Paget do osso e, para o tratamento das metástases ósseas de qualquer tumor sólido. Estes bisfosfonatos intravenosos incluem o pamidronato (Aredia ), um bisfosfonato de segunda geração que é administrado por via intravenosa a cada 3 a 4 semanas a uma dose típica de 90 mg e, o ácido zoledrônico (Zometa ), um bisfosfonato de terceira geração, administrado por via intravenosa cada 3 a 4 semanas em uma dose de 4 mg. Em comparação com pamidronato, o zoledronato é muito mais potente e mais eficaz no controle da hipercalcemia da malignidade e, da redução do número global de complicações ósseas. Estima-se que mais de 2,8 milhões de

12 446 pacientes com câncer em todo o mundo tenham recebido tratamento com bisfosfonatos por via intravenosa. Um número muito maior de pacientes utiliza bisfosfonatos por via bucal, como o alendronato (Fosamax ) e residronato (Actonel ), para o tratamento da osteoporose pós-menopausa e osteoporose induzida por glicocorticóides. Estes medicamentos são geralmente administrados uma vez por semana, como o alendronato (70 mg) e o risedronato (35 mg). O Ibandronato (Boniva ) é o mais recente bisfosfonato que recebeu a aprovação da FDA em março de 2005 para o tratamento da osteoporose, sendo administrado em um regime mensal (MARX; SAWATARI; FORTIN et al., 2005). Embora o osso pareça um tecido estável está, constantemente, ao longo da vida, em processo de reabsorção e reposição. O tempo de vida médio de um osteoblasto / osteócito é de 150 dias. Os osteoclastos também têm um papel importante na manutenção do metabolismo ósseo, através do reparo de microfraturas e reabsorção de áreas ósseas que contenham focos de osteócitos antigos não-vitais. Na reabsorção do osso, citocinas e fatores de crescimento, como a proteína morfogenética óssea, são liberados, induzindo à formação dos osteoblastos que são as células formadoras de osso ativo. Quando a função osteoclástica diminui, as microfraturas se acumulam e a vida dos osteócitos aprisionados excede, criando áreas de osso vulnerável (NEVILLE; DAMM; ALLEN et al., 2009). Foram relatados vários possíveis mecanismos de ação dos bisfosfonatos (GUTTA; LOUIS, 2007): 1. A primeira geração de bisfosfonatos, como clodronato e etidronato, não contêm um grupo amino. São metabolizados para formar adenosina trifosfato citotóxicos (ATP) análogos que se acumulam intracelularmente em osteoclastos, induzindo a apoptose destes. 2. Os grupos poderosos de bisfosfonatos (amino-bisfosfonatos) são inibidores da via do mevalonato, uma via biossintética de proteínas isoprenóides, tais como farsenyldifosfato e geranylgeranyldifosfato. Com isso ocorre a desorganização do citoesqueleto, essencial para a manutenção da área em que o osteoclasto faz contato com osso e rompe o tecido ósseo. Com essa área comprometida o osteoclasto sofre apoptose. 3. Os bisfosfonatos também inibem diversas metaloproteinases de matriz óssea envolvidas no crescimento do câncer e nas metástases. 4. Embora os bisfosfonatos também sejam conhecidos por terem um efeito anti-angiogênese, têm surgido alguns relatórios contradizendo esta propriedade com base na análise histológica de amostras de osteonecrose. 5. Existem alguns relatos de que bisfosfonatos podem inibir a reabsorção óssea, estimulando os osteoblastos a produzirem um fator de inibição osteoclástica. 6. Os bisfosfonatos também são relatados como poderosos inibidores da proliferação de macrófagos, células que são da mesma linhagem dos osteoclastos. 7. Outros mecanismos incluem a inibição da ATPase de osteoclastos do próton, das fosfatases e, de outras enzimas lizossomais. Os bisfosfonatos ligam-se avidamente ao osso mineral exposto ao redor de osteoclastos ativos, resultando em altos níveis do fármaco no osso. Pelo fato de não serem metabolizados, estas altas concentrações ósseas são mantidas por

13 447 longos períodos de tempo. Estas drogas são absorvidas, estocadas e excretadas do corpo inalteradas. Sua meia vida plasmática é curta, entre 20 minutos e 3 horas, mas sua meia vida óssea é muito longa, podendo alcançar entre 10 e 12 anos. Por esta razão o potencial de desenvolver OMAB pode persistir por muitos anos mesmo naqueles pacientes que não mais utilizam a medicação (MELO; OBEID, 2005; MERIGO; MANFREDI; MELETI et al., 2005 e MEHROTRA; RUGGIERO, 2006). FATORES E CO-FATORES DE RISCO PARA OSTEONECROSE Os bisfosfonatos são drogas relativamente novas no mercado e mesmo sendo associadas com a osteonecrose dos maxilares, não se sabe ao certo porque isso ocorre. Existem diversos fatores de risco que podem ajudar o CD no diagnóstico da osteonecrose, tais como metástase de câncer de mama e próstata, múltiplos mielomas, osteoporose, histórico de uso de bisfosfonatos, quimioterapia concomitante ao uso de bisfosfonatos, doença vascular, anemia, pobre higiene oral e tabagismo. Em muitos casos a extração dentária foi o fator precedente, portanto deve-se manter a saúde bucal e, sempre que possível, optar por uma alternativa a exodontia nos pacientes que utilizam esse tipo de medicação (ASSAEL, 2006). Numa avaliação retrospectiva de 119 casos de osteonecrose dos maxilares em pacientes que utilizaram bisfosfonatos foi constatado que apresentavam como co-fatores sistêmicos, a própria malignidade (97,5% dos indivíduos), quimioterapia (97,5%), corticoterapia com dexametasona (59,7%) (MARX; SAWATARI; FORTIN et al., 2005). E como co-fatores locais, havia periodontite (84% dos indivíduos), cáries (28,6%), abscessos dentários (13,4%), dentes tratados endodonticamente (10,9%) e tórus mandibular (9,2%). Observaram ainda que a osteonecrose foi espontânea em 25,2% dos pacientes, mas que em outros casos alguns eventos precederam a doença como a exodontia (37,8%), a periodontite avançada (28,6%), a cirurgia periodontal (11,2%), a instalação de implantes osseointegráveis (3,4%), além do tratamento endodôntico (0,8%). A American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons (AAOMS) também relaciona como fatores de risco para o desenvolvimento de osteonecrose induzido por bisfosfonatos, corticoterapia, diabetes, tabagismo, alcoolismo, higiene bucal deficiente, além da quimioterapia (AAOMS, 2007). Após extensa revista da literatura foi criada uma tabela para avaliar o risco de osteonecrose associada aos bisfosfonatos (Tab. 2) (LAM; SÁNDOR; HOLMES et al., 2007). No mesmo estudo concluíram que 72% dos casos de osteonecrose associada aos bisfosfonatos ocorreram em pacientes com malignidade óssea. Em 73% dos indivíduos o principal fator desencadeante foi a extração dentária. Um total de 114 casos de osteonecroses foi relatado, dos quais 82 pacientes tinham malignidade óssea, 26 pacientes tinham osteoporose e, 6 pacientes tinham doença de Paget. Todos os pacientes com osteoporose foram tratados com bisfosfonatos bucais. A frequência de osteonecrose nos pacientes que usaram bisfosfonatos para tratamento de osteoporose foi de 1 em indivíduos. Quando

14 448 extrações foram realizadas nesses pacientes a frequência de osteonecrose foi de 1 em 296. Na doença de Paget a frequência de OMAB foi de 1 em 56, e nos casos com extrações foi de 1 em 7,4. Nos pacientes com malignidade óssea a frequência de osteonecrose foi de 1 em 87 e nos casos com exodontia foi de 1 em 11. Tab. 2. Fatores de risco de osteonecrose no paciente em terapia com bisfosfonato. História de terapia com bisfosfonatos endovenosos no tratamento de: Múltiplos mielomas Metástases ósseas nos casos de câncer de próstata ou mama Osteogênese imperfeita Fatores dentais locais Periodontite aguda Cárie dentária Abscesso dentário Tratamento endodôntico deficiente Qualquer cirurgia eletiva na cavidade oral Fonte - LAM, D. K.; SÁNDOR, G. K. B.; HOLMES, H. I. et al., A review of bisphosphonateassociated osteonecrosis of the jaws and its management. J. Can. dent. Assoc., v. 73, n. 5, p , MEDIDAS PREVENTIVAS QUANTO AO RISCO DE OSTEONECROSE DOS MAXILARES Os CDs ao receberem em seus consultórios pacientes que irão se submeter a algum tipo de tratamento anti-neoplásico devem obter algumas informações essenciais para garantir a qualidade do seu tratamento odontológico, como o diagnóstico médico, o histórico de tratamento anti-neoplásico e as complicações bucais. Além disso, pode estar associadas à toxicidade esperada resultante do atual tratamento, hemograma completo, possibilidade de terapia com bisfosfonatos, tipo de bisfosfonato escolhido, protocolo de administração e duração esperada da terapia com bisfosfonatos (MIGLIORATI; CASIGLIA; EPSTEIN et al., 2005).

15 449 A terapia crônica com bisfosfonatos tem sido associada a diversos casos de osteonecrose dos maxilares, podendo resultar em sérias complicações bucais, como osteomielite e exposição crônica de osso necrótico. Os CDs devem se familiarizar com esta desordem, dando especial atenção a todos os pacientes em terapia com bisfosfonatos, devido a sua função osteoclástica e vascularização óssea reduzidas, levando a uma deficiência no reparo tecidual (LAM; SÁNDOR; HOLMES et al., 2007). Todos os pacientes que irão sofrer tratamento com bisfosfonatos, independente de para qual patologia, devem ser avaliados por um CD previamente (MARX; SAWATARI; FORTIN et al., 2005; MIGLIORATI; CASIGLIA; EPSTEIN et al., 2005 e AAOMS, 2007). Nessa consulta deve-se fazer: 1. Exame físico completo da região oral e maxilofacial. 2. Exame radiográfico completo com ortopantomografias e radiografias periapicais para auxílio no diagnóstico da cárie, doença periodontal, lesões radiculares, para avaliação dos 3ºs molares e possível identificação de metástases ósseas ou outras patologias. 3. Raspagem, alisamento e polimento radicular para garantir a saúde periodontal. A eliminação de bolsas é importante para reduzir o acúmulo de placa, a inflamação periodontal crônica e infecção periodontal aguda. 4. Exodontias o mais cedo possível, quando indicadas. A eliminação de todos os focos de infecção é extremamente importante, devendo ser realizada rapidamente. 5. Eliminar cáries e trocar restaurações deficientes. 6. Profilaxia e orientação quanto à higiene oral. Neste momento são dadas as informações sobre a osteonecrose, seus sinais precoces e a necessidade de acompanhamento odontológico. E então são agendadas as consultar de retorno a cada 3 ou 6 meses para reforçar a higiene oral e manter a saúde bucal. Os pacientes também são importantes na prevenção da osteonecrose e, a eles devem ser dadas informações relevantes de profilaxia (ASSAEL, 2006): 1. Seja responsável com seu tratamento. 2. Escove os dentes e uso fio-dental. 3. Mantenha próteses dentárias em bom estado. 4. Marque consultar periódicas ao dentista. 5. Não fume. 6. Mantenha boa salivação e hidratação. 7. Se certifique que seu médico e/ou seu CD conheçam a osteonecrose associada ao uso de bisfosfonatos. É também, sugerido o protocolo de Marx quando for necessário tratamento cirúrgico no paciente em uso de bisfosfonatos (Tab. 3) (LAM; SÁNDOR; HOLMES et al., 2007). As indicações clínicas do uso de bisfosfonatos continuam em expansão, por isso os médicos que os prescrevem devem estar familiarizados com os possíveis efeitos adversos, além de discutí-los com os pacientes antes de iniciar ou prosseguir a terapêutica, sendo considerada uma conduta obrigatória (TANVETYANON; STIFF, 2006).

16 450 Tab. 3 - Resumo do protocolo de Marx e sugestões para o tratamento cirúrgico de pacientes em terapia com bisfosfonatos. Uso de bisfosfonatos a mais de 3 anos Contatar o médico assistente para a interrupção do bisfosfonato 3 meses antes da cirurgia e no mínimo 3 meses depois da cirurgia, de preferência por 1 ano depois Determinar o nível sérico de C-telopeptide (CTx) na consulta e imediatamente antes da cirurgia. O nível de CTx deve estar maior ou igual a 150 pg/ml antes do procedimento cirúrgico Informar detalhadamente o paciente sobre o risco do desenvolvimento de osteonecrose associada ao bisfosfonato Se possível, usar droga alternativa ao bisfosfonato para a terapia por longo prazo Uso de Bisfosfonato a menos de 3 anos sem fatores de risco clínico ou radiográfico O nível de CTx deve estar maior ou igual a 150 pg/ml Informar detalhadamente o paciente sobre o risco do desenvolvimento de osteonecrose associada ao bisfosfonato Estabelecer um agendamento para as consultas de retorno. Contatar o médico assistente para discutir um tratamento alternativo ou interrupções programadas do tratamento com bisfosfonato Uso de Bisfosfonato a menos de 3 anos com um ou mais fatores de risco clínico ou radiográfico Interromper a terapia com bisfosfonato por 3 meses Se o nível de CTx estiver menor que 150 pg/ml deve-se adiar a cirurgia e parar com bisfosfonato por mais 3 meses e conferir o nível de CTx novamente Se o nível de CTx estiver maior que 150 pg/ml pode-se prosseguir com a cirurgia Se o nível de CTx permanecer menor que 150 pg/ml deve-se adiar a cirurgia por mais 3 meses e conferir o nível de CTx novamente. Interromper o uso da droga por 3 meses após a cirurgia Fonte - LAM, D. K.; SÁNDOR, G. K. B.; HOLMES, H. I. et al., A review of bisphosphonateassociated osteonecrosis of the jaws and its management. J. Can. dental Assoc., v. 73, n. 5, p , DIAGNÓSTICO DA OSTEONECROSE SINAIS, SINTOMAS E ESTADIAMENTO Os sinais e sintomas mais comuns da osteonecrose dos maxilares são a dor, reparo tecidual deficiente ou tardio, colapso de tecido mole espontâneo ou póscirúrgico, levando à exposição óssea intraoral e/ou extraoral, áreas de necrose óssea e

17 451 osteomielite. As biópsias não mostram metástase, apenas osso necrótico (RUGGIERO; MEHROTRA; ROSENBERG et al., 2004 e LAM; SÁNDOR; HOLMES et al., 2007). Nos exames de cultura bacteriana, realizados com amostras de tecido necrótico, são encontradas comumente bactérias do tipo actinomyces, entretanto não se sabe ainda o papel desses microorganismos no desenvolvimento dessa enfermidade (ASSAEL, 2006). Após serem avaliados 119 casos observaram que 31,1% eram assintomáticos, 68,9% se queixavam de dor, 23,5% tinham dentes com mobilidade, 17,6% tinham fístulas que não cicatrizavam, 68,1% localizavam-se na mandíbula, 27,7% na maxila e 4,2% eram bi maxilares (MARX; SAWATARI; FORTIN et al., 2005). A extensão da doença e os sintomas clínicos associados podem variar, apesar da evolução semelhante, de acordo com a posologia do bisfosfonato utilizado e, a duração do tratamento. Baseados nas observações e experiências do diagnóstico e tratamento de 141 pacientes com esta complicação foi implementado um sistema de estágios para estratificar os pacientes acometidos (Tab. 4) (RUGGIERO; FANTASIA; CARLSON (2006): Tabela 4 - Estágios clínicos da osteonecrose dos maxilares Estágio 1 Estágio 2 Estágio 3 Necrose óssea, exposição óssea assintomática Necrose óssea, exposição óssea associada com dor e infecção Necrose óssea, exposição óssea em pacientes com dor, infecção, fraturas patológicas, fístula cutânea e osteonecrose se estendendo até a borda inferior da mandíbula Fonte - RUGGIERO, S. L; FANTASIA, J.; CARLSON, E. Bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw: background and guidelines for diagnosis, staging a management. Oral Surg. oral Pathol. oral Radiol. Endod., v. 102, n. 4, p , Estágio 1 - doença caracterizada por exposição óssea assintomática, sem quaisquer evidências de inflamação ou infecção de tecido mole adjacente. Os pacientes podem ter sintomas de dor antes do desenvolvimento de alterações radiológicas suspeitas de osteonecrose ou evidência clínica de ossos expostos. Estágio 2 - caracterizado por osso exposto, com dor associada, com áreas adjacentes ou regional de tecido mole edemaciado, inflamatório ou com infecção secundária. Estágio 3: caracterizado por exposição óssea dolorosa associada a áreas de edema inflamatório dos tecidos moles, ou infecção secundária que é difícil de tratar com antibioticoterapia oral ou intravenosa. A presença de uma fístula cutânea secundária à osteonecrose da mandíbula ou uma fratura patológica é comum

18 452 para pacientes nesta fase. Muitas vezes devido a um maior volume de necrose óssea, esses pacientes podem necessitar tratamento cirúrgico para debridamento do osso necrótico doloroso. TRATAMENTO DOS PACIENTES COM OSTEONECROSE DOS MAXILARES Quando ocorre a exposição óssea dos maxilares, identificada pelo CD ou oncologista, o paciente deve ser encaminhado a um Cirurgião buco maxilo facial, que poderá informar o paciente sobre a natureza e a irreversibilidade usual do osso exposto além de coordenar o tratamento com o oncologista (AAOMS POSITION PAPER, 2007). As tentativas de realizar debridamento completo e recobrir o osso exposto com retalhos têm sido, quase sempre, contraproducentes, levando a mais exposição de osso necrótico, agravamento assim os sintomas e, um maior risco de fraturas patológicas. Na exposição óssea induzida por bisfosfonatos o osso inteiro é afetado e, portanto, não pode ser debridado a uma margem de osso viável. Estes procedimentos muitas vezes resultam em uma maior quantidade de exposição óssea (MARX; SAWATARI; FORTIN et al., 2005). Entretanto, alguns autores afirmam que a ressecção óssea parcial é o tratamento mais indicado para casos mais graves de osteonecrose por bisfosfonatos (SIMONETTI; BENÍTEZ, 2009). Devido à longa meia vida destes medicamentos e sua grande eficácia na estabilização de depósitos de câncer metastático no osso, não há razão absoluta para interromper seu uso. Entretanto, se o bisfosfonato não houver sido indicado no tratamento de câncer, ou a patologia original estiver resolvida, é razoável que o oncologista a considere a interrupção da terapia. Esses pacientes devem e podem conviver com alguns ossos expostos. O tratamento deve ser dirigido no sentido de eliminar ou controlar a dor e impedir a progressão da exposição óssea. O osso necrótico exposto em si não é doloroso, continuando a ser estruturalmente sólido para suportar a função normal da mandíbula. No entanto, uma vez infectado secundariamente irá tornar-se doloroso, podendo levar à celulite e formação de fístulas, que são mais graves. Fraturas patológicas geralmente não ocorrem a menos que cirurgias de debridamento tenham reduzido a sua integridade estrutural. Portanto, além do arredondamento de projeções ósseas acentuadas que produzem inflamação dos tecidos moles e dor, a cirurgia de debridamento não é recomendada. Em vez disso, indica-se a terapia de longo prazo às vezes até permanente de penicilina VK 500 mg 4 vezes ao dia por via bucal e bochechos com clorexidina 0,12%, com base na identificação frequente das espécies de actinomyces em fragmentos ósseos retirados de pacientes com essa condição. Se houver resultados de cultura e antibiograma indicando seu uso, ou nos casos mais sintomáticos, pode-se adicionar 500 mg de metronidazol por via oral 3 vezes ao dia. Ocasionalmente, uma celulite severa pode indicar a internação hospitalar e uso de antibióticos endovenosos. Nestes casos recomendam-se 1 g de ampicilina com 500 mg de clavulanato a cada 6 horas e metronidazol 500 mg a cada 8 horas (MARX; SAWATARI; FORTIN et al., 2005).

19 453 Os objetivos do tratamento dos pacientes com risco ou em desenvolvimento da osteonecrose dos maxilares associada aos bisfosfonatos devem ser (AAOMS, 2007): 1. Priorização e suporte da continuidade do tratamento oncológico nos pacientes em tratamento com bisfosfonatos, pois estas drogas podem beneficiar enormemente o tratamento desses pacientes com respeito ao controle da dor óssea e, redução da incidência de outras complicações esqueléticas. 2. Preservação da qualidade de vida do paciente. 3. Educação e reforço da higiene bucal. 4. Controle da dor. 5. Controle de infecções secundárias. 6. Prevenção da extensão das lesões e desenvolvimento de novas áreas de necrose. É importante que o tratamento desses pacientes deva ser diferenciado de acordo com o estágio de evolução da doença como se pode constatar (AAOMS, 2007) e na Tab. 5 (RUGGIERO; FANTASIA; CARLSON, 2006): Tab. 5. Tratamento da osteonecrose segundo seu estágio de evolução Estágio 1 Antibioticoterapia tópica com bochechos diários (clorexidina 0,12%) e consultar regulares de acompanhamento Estágio 2 Antibioticoterapia guiada por cultura e antibiograma. Analgesia e bochechos com antibióticos tópicos diários (clorexidina 0,12%) Estágio 3 Debridamento cirúrgico de osso necrótico, antibioticoterapia guiada (oral ou endovenosa). Analgesia e bochechos com antibióticos tópicos diários (clorexidina 0,12%) Fonte - RUGGIERO, S. L; FANTASIA, J.; CARLSON, E. Bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw: background and guidelines for diagnosis, staging an management. Oral Surg. oral Pathol. oral Radiol. Endod., v. 102, n. 4, p , Estágio 1 - Os pacientes podem se beneficiar do uso de enxaguatórios orais antimicrobianos, tais como clorexidina 0,12%. Estágio 2 - O uso de antibióticos orais tópicos e antibioticoterapia guiada por cultura e antibiograma, resultante de amostras obtidas a partir do osso necrótico e exsudato da ferida, podem ser benéficos. É preciso reconhecer que a patogênese da osteonecrose provavelmente está relacionada a fatores que influenciam negativamente a remodelação óssea e não a uma etiologia infecciosa primária. A maioria dos microorganismos isolados é sensível às penicilinas. Nos pacientes alérgicos a penicilinas pode-se utilizar quinolonas, metronidazol, clindamicina, doxiciclina e eritromicina. Em alguns casos refratários pode ser necessária a combinação de antibióticos, manutenção por longo prazo e via endovenosa.

20 454 Estágio 3 - Representa o grupo mais desafiador dos pacientes. A grande carga de osso necrótico com edema secundário de tecidos moles ou fístula cutânea e infecção secundária, que é refratária à terapia antibiótica caracteriza esta fase. Além disso, a dor que acompanha este osso necrótico causa grande impacto na qualidade de vida. O cirurgião muitas vezes é obrigado a proceder a ressecção da maxila ou da mandíbula associada à antibioticoterapia. Isto pode oferecer bons resultados paliativos em longo prazo com resolução a infecção aguda e da dor. A extração de dentes sintomáticos dentro da área necrótica deve ser considerada, pois é improvável que isto exacerbe o quadro estabelecido de necrose óssea. Deve-se reconhecer que esta patologia é completamente diferente da osteorradionecrose e da osteomielite bacteriana, embora seja semelhante clínica e radiograficamente. Pacientes oncológicos podem se beneficiar muito com os efeitos terapêuticos dos bisfosfonatos, controlando a dor óssea e a incidência de fraturas patológicas. Com isso os oncologistas têm sido relutantes em parar o tratamento com bisfosfonatos. A cessação do tratamento com bisfosfonatos por via endovenosa não tem um grande impacto sobre a progressão ou o tratamento deste processo. Isto está provavelmente relacionado com a ligação avidamente ativa dos bisfosfonatos ao osso e por estes não serem metabolizados. Assim, seus níveis continuam altos no osso durante anos. Portanto, a interrupção do tratamento com bisfosfonatos por via endovenosa não é capaz de alterar o curso clínico da osteonecrose e, poderia resultar em um retorno da dor óssea e na progressão de metástases ou lesões ósseas líticas. É da responsabilidade do oncologista, após avaliação do Cirurgião bucomaxilofacial, determinar se a terapia com bisfosfonatos deve continuar nos casos de osteonecrose (RUGGIERO; FANTASIA; CARLSON, 2006). Vários pesquisadores citam terapias adjuvantes no tratamento da osteonecrose dos maxilares associada aos bisfosfonatos: Em dois casos os pacientes receberam oxigenoterapia hiperbárica (30 sessões de 1h cada) antes da ressecção marginal mandibular, mas mesmo assim necessitaram de posterior cirurgia de ressecção segmentada (RUGGIERO; MEHROTRA; ROSENBERG et al., 2004). - Foi analisado o tratamento de 16 pacientes com osteonecrose por bisfosfonatos que utilizaram oxigenoterapia hiperbárica adjuvante. Iniciaram terapia hiperbárica por 12 meses a partir dos primeiros sintomas de osteonecrose. Com isso o tamanho e o número de lesões foram diminuídos. Mas eles concluíram que a oxigenoterapia hiperbárica adjuvante apesar de beneficiar os pacientes, o resultado é melhor com a cessação da administração do bisfosfonato (FREIBERGER; PADILLA-BURGOS; CHHOEU et al., 2007). O paratormônio é um hormônio anabólico ósseo, promove aumento da massa óssea, restaura a microarquitetura óssea e aumenta o seu diâmetro (HARPER; FUNG, 2007). Estes autores apresentam um paciente com osteonecrose da mandíbula por bisfosfonatos que foi tratado com doses baixas e intermitentes de hormônio da paratireóide [rhpth (1-34)]. O paciente deste estudo apresentava osteonecrose da mandíbula associada aos bisfosfonatos. Não havia sinais de