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1 UNIVERSIDADE FEDERAL DE SERGIPE DEPARTAMENTO DE FÍSICA NÚCLEO DE PÓS-GRADUAÇÃO EM FÍSICA DISSERTAÇÃO DE MESTRADO O SIGNIFICADO DAS HETEROGENEIDADES EM RADIOTERAPIA DE PÉLVIS por Maria Rosangela Soares Universidade Federal de Sergipe Cidade Universitária Prof. José Aloísio de Campos São Cristóvão Sergipe Brasil i

2 O SIGNIFICADO DAS HETEROGENEIDADES EM RADIOTERAPIA DE PÉLVIS Maria Rosangela Soares Dissertação de Mestrado apresentada ao Núcleo de Pós-Graduação em Física da Universidade Federal de Sergipe, para a obtenção do título de Mestre em Física. Orientadora: Dra. Divanizia do Nascimento Souza São Cristovão -SE 2009 ii

3 Dedico este trabalho à minha Mãe, por sempre ser presente em minha vida e Sely, que me deu a maior força para estar aqui. Valeu! i

4 AGRADECIMENTOS À orientadora Dra. Divanizia do Nascimento Souza, pela paciência; amizade e confiança. Muito obrigada à senhora!; A minha irmã Cláudia que sempre acreditou em mim; Ao físico médico Luiz Eduardo Macedo por toda sua dedicação, ensinamento, colaboração e abertura para realização desse trabalho; Aos radioterapeutas, Dr. André Cavalcante Gentil e Dra. Luciene dos Santos, que, dentro do tempo reduzido de vocês, contribuíram com muita boa vontade, desenhando as estruturas para realização desse trabalho e assessoraram nas dúvidas terapêuticas existentes; À física médica Katiúcia Bonfim, e a Dra. Waldhenice Nunes Silveira por terem autorizado a realização desse estudo no setor de radioterapia do HUSE; Ao físico médico Gilson e o físico Émerson por livros emprestados; Ao estatístico prof. Ms Luiz Henrique Gama Dore de Araujo, que colaborou assessorando a parte estatística do trabalho; À amiga Carla Angélica por esclarecer algumas dúvidas e levantar alguns questionamentos de grande contribuição para o trabalho; Lino e Inês por me darem conselhos, força e carinho para eu continuar os estudos; Aos secretários Álvaro e Claudinha pelo apoio, dedicação e responsabilidade nas suas atividades desenvolvidas; A todos aqueles que me acolheram em Aracaju; A todos os colegas do departamento, colegas de sala e amigos; A minha família pelo apoio dado. À Universidade Federal de Sergipe e ao Departamento de Física, pelo apoio financeiro (bolsa Pós-UFS) ii

5 RESUMO Neste trabalho foram comparados planejamentos radioterápicos de tumores neoplásicos do colo uterino, para a primeira fase do planejamento de tratamento de câncer de colo uterino. Para a comparação, a região pélvica, região de localização volume do alvo de tratamento, foi considerada de duas formas, como região homogênea e como região heterogênea. Na heterogênea considerou-se a presença óssea na região pélvica. Para essa análise, foram selecionados dados de planejamento de 25 pacientes tratadas entre os anos de 2006 e 2008 no centro de oncologia do Hospital Urgência de Sergipe, HUSE. Para cada um dos casos, foi avaliada a dose radiação ionizante liberada no ponto central dos campos e em todo o volume alvo e a quantidade de dose absorvida pela bexiga e pelo reto. Os resultados foram obtidos de forma indireta, com a utilização do sistema de planejamento de tratamento computadorizado, TPS e de métodos estatísticos. Para o planejamento considerando heterogeneidade, as estruturas internas, moles e duras, foram reconstruídas digitalmente. As densidades, definidas para esse estudo, foram informadas ao software para a determinação do histograma dosevolume, DVH. Com o DVH, foi possível medir o gradiente de dose no volume alvo e os valores percentuais da dose em função do volume das estruturas. A dose no ponto de referência foi obtida utilizando a ferramenta de normalização do TPS. Para a análise dos dados, utilizou-se uma estatística inferencial denominada teste t, com o objetivo de testar a significância da diferença entre as médias de dose calculada no ponto de referência ou no volume alvo de acordo com a recomendação da ICRU 50. Para a análise das estruturas adjacentes ao volume alvo, foi comparada a quantidade média de dose absorvida pelo volume com a tolerância de dose para uma taxa de complicação de 5% em 5 anos, TD5/5, do órgão em questão. Os resultados obtidos indicam que as quantidades de dose calculadas no ponto de referência para pélvis heterogêneas apresentaram-se menores que as de dose prescrita. Em relação aos órgãos adjacentes estudados, observou-se que a dose absorvida supera a TD 5/5. palavras-chave: Heterogeneidade, radioterapia, câncer do colo uterino, TPS, DVH. iii

6 ABSTRACT The objective of this work was to compare radiotherapy treatment planning in uterine cervical cancer to the first phase of treatment. For comparison, the pelvis, where is located the target treatment volume was considered in two ways: as a homogeneous region and as an inhomogeneous region. In the last case, the pelvic bones were taken into accont. As a region of tissue inhomogeneity, it was considered the pelvic bones. For this analysis, we selected data of planning of 25 patients treated between the years 2006 and 2008 at the Department of Radiation Oncology at the Hospital Urgência de Sergipe, HUSE. For each case, it was evaluated the radiation doses liberated by 6 MV photons in the target volume and in the bladder and rectum. The results were obtained from indirect way, using the treatment planning system, TPS, and statistical methods. For planning considering heterogeneity, the soft and hard internal structures were reconstructed digitally. The densities defined for this study were reported to the software for determining the dose-volume histogram, DVH. Using the DVH, it was possible to measure the dose gradient in target volume and the dose percentage as a function of volume of the structures. The dose at reference point was obtained using the standardization of the TPS. To data analysis it was used a statistical inferential, t test, with the objective to evaluate the significance of the difference among the absorbed doses averages in the reference point or target volume, in accordance with ICRU 50 recommendations. In order to analysis of adjacent structures at the target volume, the average absorbed dose in the volume was compared with the tolerance dose for a complication rate of 5% in 5 years, TD5 / 5, of the organ in question. The results indicate that the dose calculated in the reference points to the inhomogeneous pelvis were lower than the prescribed dose. In relation to adjacent organs studied, it was observed that the dose exceeded the TD 5/5. Keywords: inhomogeneities, radiotherapy, uterine cervical cancer, TPS, DVH. iv

7 LISTA DE SIGLAS E ABREVIATURAS Sigla Descrição 1D Uma dimensão 3D Três dimensões 3DCRT planejamento tridimensional conformacional de radioterapia ACF articulação coxo-femoral ANOVA Análise de Variância AP antero-posterior CNEN Comissão Nacional de Energia Nuclear CT Tomografia computadorizada CTV Volume clínico do alvo D Dose Absorvida DFI Distancia fonte isocentro DFS Distância fonte superfície dm Distância máxima DNA ácido desoxirribonucléico DRR radiografia reconstruída digitalmente DVH Histograma de Dose-Volume FAC Fator de Dose Relativa FB Fator Bandeja FD Fator Distância Ff Fator Filtro FIGO Federação Internacional de Obstetrícia e Ginecologia FOA Fator off-axis FSP Fator de espalhamento pico GL graus de liberdade GTV Volume bruto do tumor Gy Unidade de dose absorvida no sistema internacional HDR Alta taxa de dose HPV papiloma vírus humanos HU unidade de hounsfield HUSE Hospital Urgência de Sergipe I Lei do Inverso do Quadrado da Distância ICRU Comissão Internacional de Unidades e Medidas Radiológicas (Internacional Commission on Radiation Units and Measurements) IMRT radioterapia de intensidade modulada INCA Instituto Nacional de Câncer L4 e L5 junção da 4ª e 5ª vértebra lombar LINAC Aceleradores lineares LL latero-laterais MeV Mega eletro-volts MU Unidades Monitoras MV Mega volts PA postero-anterior PDP Porcentagem de Dose Profunda v

8 PSF PTV QM RF RNA RT S2 e S3 SQ TAR TD TPR TPS TRS γ Fator de Espalhamento Pico Volume do alvo do planejamento quadrado médio Radiofrequência ácido ribonucléico Radioterapia 2ª e 3ª vértebra sacral somas de quadrados Relação Tecido Ar Tolerância de dose Razão Tecido objeto simulador Sistemas de planejamento do tratamento computadorizado Technical Reports Series Raios gama vi

9 SUMÁRIO 1. INTRODUÇÃO ESTRUTURA DO TRABALHO CÂNCER CRONOLOGIA HISTÓRICA CAUSAS CICLOS CELULARES E MUTAÇÃO DA CÉLULA CÂNCER DO COLO UTERINO NO BRASIL ANATOMIA DA PELVE Localização do útero na pelve Conduta de tratamento do câncer do colo uterino FUNDAMENTOS FÍSICOS DA RADIOTERAPIA DESCOBERTA DA RADIOATIVIDADE BREVE CRONOLOGIA HISTÓRICA RADIAÇÃO IONIZANTE INTERAÇÃO DA RADIAÇÃO ELETROMAGNÉTICA IONIZANTES COM A MATÉRIA Efeito fotoelétrico Efeito Compton Produção de pares DEFINIÇÃO DE DOSE ABSORVIDA EFEITO BIOLÓGICO DA RADIAÇÃO IONIZANTE NAS CÉLULAS ACELERADOR LINEAR PARÂMETROS DOSIMÉTRICOS UTILIZADOS PARA O PLANEJAMENTO Relação tecido ar (TAR) Fator de espalhamento pico (PSF) Porcentagem de dose em profundidade (PDP) Lei do inverso do quadrado da distância (I) Relação entre as funções Razão tecido objeto simulador (TPR) Fator de dose relativa (FAC) Fator bandeja (F B ) Fator filtro (F f ) Fator off axis (FOA) Fator distância (F D ) Fator de calibração (F C ) vii

10 3.8. CURVAS DE ISODOSE COMBINAÇÕES DE FEIXES HISTOGRAMA DOSE VOLUME (DVH) TOMOGRAFIA COMPUTADORIZADA (CT) Evolução histórica da tomografia computadorizada Princípio básico da formação de imagem na CT PLANEJAMENTO E TRATAMENTO COM RADIOTERAPIA EXTERNA PLANEJAMENTO COMPUTADORIZADO PARA TRATAMENTO DO COLO UTERINO COM RADIOTERAPIA EXTERNA Orientação de eixos e planos Simulação de tratamento Definição do volume irradiado e contorno das estruturas HETEROGENEIDADE DENSIDADE ÓSSEA MATERIAIS E MÉTODOS INTRODUÇÃO EQUIPAMENTOS EMPREGADOS CÁLCULO UTILIZADO PARA A REALIZAÇÃO INDIVIDUAL DA SIMULAÇÃO DO PLANEJAMENTO DE TRATAMENTO DAS PACIENTES METODOLOGIA DENSIDADE ÓSSEA MEDIDA EXPERIMENTALMENTE RESULTADOS E DISCUSSÃO AVALIAÇÃO DA QUANTIDADE DE DOSE PONTUAL NO ISOCENTRO DE TRATAMENTO Estudo do cálculo de dose no ponto central em relação à densidade óssea Análise com densidades ósseas entre 1,50 e 1,92 g/cm³ AVALIAÇÃO DO PLANEJAMENTO DA QUANTIDADE DE DOSE RELATIVA DEPOSITADA NO VOLUME ALVO DE TRATAMENTO Análise volumétrica quando se considera o meio homogêneo Análise volumétrica quando se considera o meio heterogêneo ESTIMATIVA DE DOSE ABSORVIDA PELO RETO E BEXIGA EM RADIOTERAPIA PARA CÂNCER DO COLO UTERINO Cálculo de dados para o volume dos órgãos CONCLUSÃO PROPOSTAS DE TRABALHOS PARA O FUTURO APENDICE A. TESTES ESTATÍSTICOS UTILIZADO PARA A ANÁLISE DOS DADOS B. TESTES ESTATÍSTICOS DA ANOVA PARA AVALIAÇÃO DOS DADOS REFERENTES À DOSE CALCULADA NO PONTO DE REFERÊNCIA DO PLANEJAMENTO, EM FUNÇÃO DA VARIAÇÃO DENSIDADE ÓSSEA viii

11 a. Admitindo a densidade óssea igual a 1,00 g/cm³ b. Admitindo a densidade óssea igual a 1,50 g/cm³ c. Admitindo a densidade óssea igual a 1,60 g/cm³ d. Admitindo a densidade óssea igual a 1,70 g/cm³ e. Admitindo a densidade óssea igual a 1,80 g/cm³ C. TESTES ESTATÍSTICOS DA ANOVA PARA A ANÁLISE DOS DADOS REFERENTES À DOSE ABSORVIDA PELO VOLUME ALVO EM FUNÇÃO DA VARIAÇÃO DA DENSIDADE ÓSSEO a. Teste do colo uterino e da parte superior da vagina em um meio homogêneo b. Teste da ANOVA para o estudo do volume do útero em um meio homogêneo c. Teste da ANOVA para o estudo do volume do colo uterino e parte em um meio heterogêneo (densidade óssea igual à 1,50 g/cm³) d. Teste da ANOVA para o estudo do volume do útero em um meio heterogêneo (densidade óssea igual à 1,50 g/cm³) e. Teste da ANOVA para o estudo do volume do colo uterino em um meio heterogêneo (densidade óssea igual à 1,92 g/cm³) f. Teste da ANOVA para o estudo do volume do colo uterino em um meio heterogêneo (densidade óssea igual à 1,92 g/cm³) BIBLIOGRAFIA ix

12 1. INTRODUÇÃO O câncer de colo uterino permanece um importante problema de saúde entre as mulheres, sendo o segundo tipo de câncer, exclusivo de mulheres, que mais causa morte nos países em desenvolvimento. Um aspecto importante nesses países é que a grande maioria dos casos é somente diagnosticada em estado avançado da doença. Devido à radiação ionizante agir diretamente na fisiologia celular, podendo danificar, de forma deletéria (1) os tecidos vivos, o uso da radioterapia (RT) é a indicação padrão para o tratamento desse tipo de neoplasia (2; 3; 4). O tratamento envolve, geralmente, apenas o uso da RT de pelve inteira ou em associação com outra terapia ou cirurgia. A técnica de tratamento para RT externa é, geralmente, representada pelo uso de feixes em quatro campos ortogonais, o método tijolo, objetivando atingir todos os locais de possível infiltração da doença, além do volume alvo (3; 5). O tamanho clássico do volume de tratamento, utilizado no método convencional, é delimitado pelas estruturas ósseas da paciente (4; 6; 5). Mesmo com todo avanço tecnológico nos últimos anos, alguns serviços de radioterapia ainda não consideram nenhum exame de imagem para a verificação real da localização e extensão tumoral dentro dos campos de irradiação (4). Até os anos de 1970, no tratamento radioterápico, o ser humano era considerado com densidade igual a da água, ou seja, um volume homogêneo. Com a melhoria dos equipamentos de imagens médicas, o desenvolvimento de melhores algoritmos de cálculos e a implementação de softwares computacionais, tornou-se possível realizar planejamentos de tratamentos no corpo considerando heterogeneidades (densidades diferentes) e anatomia irregular (7). Atualmente, em muitos centros de oncologia, é possível contar com a presença dos sistemas de planejamentos computadorizado (TPS). A utilização de muitos desses softwares permite a realização e planejamento tridimensional (3D), reconstrução digital do contorno do paciente e das estruturas internas, que se desejam investigar no planejamento; isso facilita uma melhor análise e comparação entre os diversos planos de tratamento, além de possibilitar a avaliação da distribuição da dose prescrita no volume alvo e proteção das estruturas adjacentes. As principais ferramentas utilizadas para essa análise são as curvas de isodoses e os histogramas dose-volume (DVH). Sendo o mais utilizado na atualidade, o DVH informa a quantidade de dose recebida pelo volume da estrutura (8). Assim, se consegue 1

13 prever, de maneira mais eficaz, quais as doses de radiação depositadas no volume alvo e nas estruturas adjacentes. Mesmo com todo avanço tecnológico no tratamento de radioterapia e a busca pelo controle de qualidade, o planejamento de tratamento do câncer do colo uterino continua sendo realizado considerando o meio homogêneo com superfície regular, ignorando a presença de tecido ósseo da região pélvica na trajetória do feixe, o que pode afetar a distribuição da dose (7). Nesse sentido, este estudo teve o objetivo de determinar o quanto varia a quantidade média de dose relativa depositada no volume alvo e no ponto central de encontro dos feixes de radiação, na primeira fase da radioterapia, quando se compara o método convencional de planejamento com um método que considera densidades ósseas diferentes na região pélvica. Esse estudo também investigou se o gradiente de dose na região no volume alvo se apresentava dentro do limite recomendado pela Comissão Internacional de Unidades e Medidas Radiológicas, em seu documento ICRU-50, que recomenda que a dose no volume alvo varie, no máximo, entre 95 e 107% da dose prescrita (8; 9). Este estudo também teve a intenção de avaliar a quantidade de dose absorvida pelos órgãos sadios adjacentes ao volume alvo, e se essa dose está dentro do limite de tolerância à radiação para que esses órgãos não apresentem reações adversas ao tratamento, quando se considera que além da primeira fase de tratamento, a paciente irá realizar a braquiterapia na segunda fase (3; 10). Os dados analisados no presente estudo são de pacientes portadoras de câncer de colo uterino, tratadas no centro de oncologia do Hospital Urgência de Sergipe (HUSE) entre os anos de 2006 e 2008 e que, na ocasião do tratamento, realizaram exames de tomografia computadorizada para o planejamento radioterápico. Para o estudo, os dados tomográficos foram enviados para o TPS e as estruturas ósseas e moles das pacientes foram individualmente reconstruídas. Em seguida, para cada caso, foi realizado o planejamento de tratamento da primeira fase utilizando o método convencional, considerando o meio homogêneo. Na segunda parte, a densidade óssea foi considerada, com valores entre 1,5 g/cm³ e 1,92 g/cm³ e o planejamento foi refeito, considerando os mesmos tamanhos e pesos de campos e blocos. Após a realização do planejamento, foi gerado o DVH individual de cada paciente para cada densidade estudada, objetivando verificar e comparar a quantidade de dose recebida no volume alvo e/ou estruturas adjacente consideradas. Em 2

14 seguida, utilizou-se a ferramenta de normalização do TPS, para verificar a variação da dose no ponto central dos campos em cada densidade definida Estrutura do trabalho Este trabalho está divido em 5 capítulos, incluindo esta introdução (Capítulo 1). No capítulo 2 é apresentada uma breve fundamentação sobre o câncer, iniciando com a cronologia histórica, as causas de ocorrência do câncer, e uma breve apresentação informativa sobre a incidência do câncer do colo uterino no Brasil. São apresentados também os agentes carcinógenos para os tumores de colo uterino e os tipos de tratamentos realizados. O capítulo 3 define os fundamentos físicos da radioterapia, descrevendo como acontece a interação da radiação com a matéria e seus efeitos, os parâmetros dosimétricos do planejamento. Além disso são apresentadas informações básicas sobre tomografia computadorizada e aceleradores lineares. No capítulo 4, são apresentados os materiais e métodos utilizados para a realização desse estudo. O capítulo 5 apresenta os resultados e a discussão dos dados relacionados ao estudo. O capítulo 6 conclui esse estudo, apresentando também perspectivas para a continuidade desse trabalho. 3

15 2. CÂNCER 2.1. Cronologia histórica Há indícios históricos de que no séc. XVI a. C. o câncer já havia sido descrito em papiros egípcios, babilônicos e indianos. Porém, apenas no séc. V a. C., os gregos tomaram conhecimento sobre esses tumores. Hipócrates os nomeou Karkinos" (caranguejos), devido a característica que tem de se espalhar formando projeções que se parecem patas do caranguejo (11). Hipócrates acreditava que a saúde era atribuída ao equilíbrio entre os fluidos orgânicos e os quatro humores : o sangue, a fleuma, a bile amarela e a bile negra (12). Já no séc. I, Aulus Cornelius Celsus traduziu a palavra karkino para o romano como câncer e descreveu seus estágios e evolução (13). No séc. II, Cláudio Galeano, o médico que mais influenciou na medicina da época, aceitou a doutrina da patologia humoral. Ele acreditava que deveria retirar do corpo o conteúdo nocivo que causava a doença (14). Nesse período da Idade Média, a medicina ficou estagnada na Europa e começou a se difundir no oriente. No fim do séc. X, Ibn Sina, ou Avicenna, médico persa, descreveu o processo de crescimento do tumor fazendo referência de que o câncer induzia o crescimento de vasos em sua direção, podendo invadir tecidos vizinhos (14; 15). Já no fim do séc. XVII, destaca-se Gasparo Aselli, anatomista italiano, descobridor dos vasos linfáticos (13). No séc. XVIII, começa a haver uma compreensão que o câncer se desenvolve em um determinado órgão ou organismo, acabando com a idéia de contagio, mesmo o câncer podendo estender-se a outros órgãos através do sangue e da linfa. Inicia-se o conceito de metástase (11; 16). No início do séc. XIX, com a invenção do microscópio acromático, há um avanço significativo da compreensão do câncer (17). Neste mesmo século, se descobre que o câncer é constituído por células, começando uma nova linha de estudo para identificar as células normais das células neoplásicas (13) Até este período, os estudos concentravam-se em investigar o câncer, e saber como ele agia no organismo, sem grande sucesso na eficácia do combate. Porém, no fim do sec. XIX e início do séc. XX, com a descoberta da radiação ionizante, novos estudos e pesquisas começam a evoluir também na busca da cura. Neoplasia é o termo que designa uma alteração celular que acarreta um crescimento exagerado das células, de forma anormal, sem controle e autônoma, será utilizado no texto para designar células cancerígenas (13). 4

16 Em 1895, Wilhelm Conrad Rötgen descobriu os raios X. O físico Antonie Henry Becquerel, em 1996, descobriu a radioatividade natural. Três anos após a descoberta dos raios X, Marie-Curie afirmou a existência do elemento químico rádio. A partir daí, a radioterapia é desenvolvida. Já em 1920 Coutard, na França, começa a usar a radioterapia profunda, utilizando a filtração de feixe de raios X na intenção de aumentar a porcentagem de dose em profundidade (6). Em 1930, percebe-se que os tumores podem ser induzidos por agentes químicos nocivos à saúde (18). A descoberta da estrutura do ácido desoxirribonucléico (DNA) permitiu o avanço na biologia molecular. Seguindo os estudos, percebe-se a presença do ácido ribonucléico (RNA) do vírus que converte seu material genético dentro do DNA da célula (18; 19). Atualmente, entre vários estudos há alguns que indicam que o sistema imunológico pode eliminar tumores e outros apresentam perspectivas para descobrir uma vacina que evite o surgimento do câncer (20). Nas últimas três décadas, os progressos na tecnologia permitiram avanços no diagnóstico por imagem, tomografia computadorizada (CT), ultra-sonografia, ressonância magnética (18; 21). Com a finalidade de tratar neoplasias em diferentes profundidades, com maior eficiência, surgiram também os aceleradores lineares, que produzem radiações (feixes de fótons e elétrons) numa ampla faixa de energia Causas Muitos pesquisadores têm identificado várias causas para o câncer, que representa um grupo de mais de 200 doenças. Normalmente as neoplasias se desenvolvem quando há uma seqüência de mudança do DNA da célula, com a participação de agentes biológicos (vírus), agentes químicos, agentes físicos (radiação e traumas mecânicos) que podem ser potencializados por predisposição genética do individuo. Esses agentes atuam danificando a molécula do DNA, provocando uma série e alterações nos genes que controlam o crescimento e o comportamento celular. Estas alterações ocorrem freqüentemente e os sistemas de defesa do organismo conseguem contorná-los. Entretanto, quando as defesas naturais não são suficientes para corrigir a quantidade de anomalias geradas, ocorre o desenvolvimento de uma população de células malignas num processo complexo, envolvendo várias etapas que podem 5

17 influenciar na probabilidade de que uma célula neoplásica se desenvolva. Esses agentes são chamados de carcinógenos (21; 22). Dentre as principais causas, os fatores ambientais e/ou comportamentais são determinantes, e estão associados em até 90% dos cânceres. Uma indicação desse fato é confirmada pela variação da incidência de tipos de neoplasias entre países ou regiões (18; 23). Outros agentes que contribuem com o aumento da proliferação celular são conhecidos comoo promotores de tumor, como, os hormônios ( (22) Ciclos celulares e mutação da célula Ciclo celular é o conjunto de todas as etapas que uma célula passa até ela se dividir em duas. A tarefa fundamental de uma célula é copiar e transferir sua informação genética. 16 Durante a vida, é estimada a ocorrência de divisões celulares na ordem de 10 no corpoo humano (22). Figura 1: Esquema da divisão celular onde ocorre a formação de células cancerosas (Fonte // Na figura 1 pode ser observado o final do ciclo, onde uma célula normal dá origem a outras duas células, e em determinado momento surge uma célula com mutação que pode ser inerte e não se desenvolver ou ser nociva ao organismo, podendo levar ao surgimento do câncer. (21). O tumor é uma proliferação anormal de qualquer célula do corpoo que é descendente de uma única célula progenitora. Ele tem que possuir por volta de um bilhão de células para que possa ser detectado (18). Seu surgimento é um processo lento e, na maioria dos tumores 6

18 sólidos, demora cerca de vinte anos (21; 23). O que diferencia uma célula saudável da neoplásica é que esta não reconhece os limites de crescimento, demoram um tempo longo para morrer e podem invadir tecidos vizinhos e se espalhar pelo corpo através do sistema circulatório ou linfático, provocando a metástase (22). Uma das principais características das neoplasias malignas é a capacidade que suas células possuem de formar clones. Contudo, com o crescimento muito rápido, as células neoplásicas sofrem novas mutações e com isso há o aparecimento de subpopulações de células. O crescimento mais rápido e a imortalidade celular são vantagens em relação à célula saudável. Devido a esse crescimento desenfreado, as células neoplásicas aumentam sua densidade, dessa maneira, podem ocupar o menor espaço com a maior quantidade de células possível. Além disso, elas são capazes de produzir seu próprio fator de crescimento, aumentando assim sua taxa de divisão celular (22; 18). O desenvolvimento do tumor ocorre em várias fases de mutação que dependem de quatro fatores principais: (1) velocidade de mutação - probabilidade por gene e por tempo que a população irá sofrer mutações; (2) número de indivíduos na população, taxa de crescimento inversamente proporcional ao numero de células; (3) velocidade de reprodução; (4) vantagem seletiva obtida pelo indivíduo mutante bem-sucedido (21; 23) Câncer do colo uterino no Brasil Com aproximadamente 500 mil casos novos por ano no mundo, o câncer do colo do útero (cervix) é o segundo tipo de câncer mais comum entre as mulheres, sendo responsável pelo óbito de, aproximadamente, 230 mil mulheres por ano. O câncer da cervix tem baixa incidência da Europa Ocidental e América do Norte, sendo mais freqüente em países em desenvolvimento. Um aspecto importante desse fato nos países em desenvolvimento é que, na grande maioria dos casos, as pacientes apresentam a doença em estadiamento 1 avançado (2; 24). Há vários indicadores de risco para o desenvolvimento desta patologia, dos quais se destacam a multiplicidade de parceiros sexuais, a atividade sexual precoce, gravidez na idade jovem, entre outros. Porém, a maioria das mulheres com câncer de cervix apresenta na gênese o papiloma vírus humanos (HPV), notadamente os subtipos 16 e 18 (2; 25; 26). 1 O estadiamento do câncer é a descrição (geralmente em números de I a IV) de quanto o câncer já se espalhou pelo corpo e órgãos afetados 7

19 No Brasil, o Instituto Nacional do Câncer (INCA) estima a incidência de aproximadamente 19 mil novos casos de câncer cervical em 2008 (26). O grupo de mulheres que apresentam maior risco de câncer cervical são as que têm menos oportunidade de acesso aos serviços básicos de atenção a saúde, especialmente as mulheres de classe social mais baixa (27; 2). Os sintomas dependem da fase da doença. Inicialmente não tem sintomas. Os sintomas como secreção vaginal e sangramento ocorrem quando a doença já está avançada (25). Uma das perspectivas futuras para controle do câncer da cervix é o acompanhamento das mulheres na faixa etária entre 25 e 65 anos e a incorporação da vacina contra os principais tipos de HPV (26) Anatomia da pelve A pelve constitui a parte mais inferior do tronco, abaixo do abdômen e é delimitada pelos ossos do quadril, lateral e anteriormente, e sacro e cóccix, posteriormente. A pelve feminina inclui os órgãos do sistema urinário (bexiga, ureteres e uretra), órgãos do sistema genital (vagina, útero, tuba uterina e ovários) e do sistema digestivo (reto e intestino) (28) Localização do útero na pelve O útero varia sua forma, tamanho e estrutura, dependendo da idade e do estágio da vida da mulher, o número de partos e o ciclo hormonal feminino. Está localizado no interior da pelve, geralmente inclinado para o lado direito. Adjacentes a ele está à bexiga, localizada na parte póstero-superior, e o reto, localizado ântero-inferiormente, fazendo com que sua posição varie com o preenchimento vesical e retal (Figura 2). O órgão é dividido, em uma análise mais simplória, em corpo uterino e colo (28; 29). O colo é uma porção cilíndrica do útero em contato com a vagina. Suas dimensões são, geralmente, entre 2,5 e 3 cm de diâmetro, 3 e 4 cm de largura e de 2 e 4 cm de espessura. A sustentação uterina é auxiliada pelos ligamentos largo, redondo e cervical, além da inserção direta da vagina (25; 29; 30). 8

20 Figura 2 Pelve feminina em corte sagital, apresentando a relação do útero com a bexiga e o reto (6). A drenagem linfática do útero se faz por três cadeias que se dirigem aos ilíacos internos, ilíacos externos, obturadores e ilíacos comuns (29; 9). linfonodos Conduta de tratamento do câncer do colo uterino O desafio de qualquer terapia é distinguir células neoplásicas das normais, pois ambas são muito semelhantes. No tratamento, deve-se levar em conta não somente o tumor primário, mas também os que podem ter se desenvolvido em outras partes do corpo. Os estágios da doença são definidos pela Federação Internacional de Obstetrícia e Ginecologia (FIGO). Segundo a FIGO (1995), há quatro estágios assim definidos: Estágio I, quando o tumor está limitado ao colo; estágio II, o tumor invade a vagina e/ou os paramétrios; estágio III, o tumor invade a vagina e/ /ou paramétrios distais; e no estágio IV, o tumor infiltra estruturas extra-uterinaa evoluçãoo da doença no órgão atingido, por este motivo, abordagem com cirurgia, quimioterapia e radioterapia pode variar (22). (6; 30; 5). Cada estágio citado anteriormente tem subestágioss de acordoo com Assim, além do estadiamento, a conduta do tratamento do câncer da cervix pode ser definida tambémm pelo(s) sintomas, metástase e outras complicações. O tratamento pode ser local, se o câncer puder ser erradicado, e com tendência mínima de formar metástase, geralmente os estágios IB e IIA. Assim, quando o tumor é localizado, 9

21 pode-se recorrer à cirurgia exclusivamente ou combinada com quimioterapia e/ou radioterapia se a lesão tiver mais de 4 cm de diâmetro (6; 30; 5). A radioterapia emprega o uso de radiações ionizantes no tratamento de diversas patologias, inclusive do câncer. O objetivo da radioterapia é danificar o DNA da célula cancerosa, na intenção matá-la ou interferir em sua reprodução. Basicamente, a radioterapia é realizada de duas formas: irradiação interna ou braquiterapia (HDR) e radiação externa, denominada teleterapia. No HDR, o material radioativo é colocado próximo, em contato ou dentro do órgão a ser tratado, emitindo altas doses diretamente no volume alvo. Já na teleterapia um feixe de radiação ionizante é apontado para a região do corpo, denominada campo, a uma distância determinada e conhecida. Um dos efeitos colaterais nestes tratamentos é que se podem irradiar e danificar células saudáveis por estarem muito próximas ou no trajeto da radiação incidente (21; 22; 31). O tratamento com teleterapia será abordado com maiores detalhes posteriormente por ser objeto de pesquisa nesse trabalho. Outro tratamento do câncer é a quimioterapia. Esta terapia consiste na utilização de medicamentos que agem na destruição das células malignas. Ela pode ser usada combinandose duas ou mais drogas objetivando melhorar seu efeito. Sua aplicação é por via oral, intravenosa e intramuscular. As drogas utilizadas podem ser ativadas na divisão celular e geralmente lesam tecidos normais e as células neoplásicas. Porém, as células normais se recuperam muito mais rápido, tornando o tratamento viável (22). Geralmente a quimioterapia é feita de forma combinada com a cirurgia, radioterapia (HDR) (32). Posteriormente será descrito, mais detalhadamente, o planejamento de tratamento de teleterapia, no tratamento da neoplasia uterina. 10

22 3. FUNDAMENTOS FÍSICOS DA RADIOTERAPIA 3.1. Descoberta da radioatividade breve cronologia histórica Nesta parte inicial desse capítulo, será descrita numa perspectiva histórica e, em linhas gerais, a descoberta das radiações ionizantes e sua evolução. Sabe-se que radioatividade é definida como um fenômeno onde certos tipos de núcleos atômicos se desintegram espontaneamente, emitindo radiações diferente energias, transformando-se em núcleos diferentes (33). Assim, a história das radiações ionizantes é descrita, oficialmente, a partir de 1895 com a descoberta experimental dos raios X por Roëntgen, que estava estudando descargas elétricas através de um tubo de raios catódicos (feixe de elétrons). Roëntgen verificou que os raios X podiam atravessar o corpo humano e sensibilizar filmes fotográficos (34; 35). Em 1896 Antoine Becquerel e Silvanus Thompson, descobriram que alguns materiais, que continham urânio emitiam raios semelhantes aos raios X, esse fenômeno foi nomeado anos depois de radioatividade por Marie Curie (33). Em 18 Pierre e Marie Curie deram continuação aos estudos de Becquerel, isolando, pela primeira vez o elemento radio. Eles afirmaram que tal elemento desintegrava-se por três tipos de emissões; uma das emissões foi chamada de raios gama (γ), com menor energia, mas maior capacidade de penetração. Madame Curie, neste mesmo período, demonstra também que as radiações descobertas por Becquerel poderiam ser medidas usando técnicas baseadas no efeito da ionização. Já no ano de 1900, Wallace Johnson e Walter Merril publicaram um artigo descrevendo os resultados positivos obtidos em câncer de pele pela aplicação de raios X. Nessa época, de forma empírica, as doses de radiação eram aplicadas no paciente conforme se julgava que ele era capaz de tolerar. O limite era estabelecido por eritema na pele (35). No ano de 1905, com o princípio da Teoria Quântica, Albert Einstein propõe que a energia quantizada estaria radiante em pacotes concentrados chamados, posteriormente, de fótons, propondo o efeito fotoelétrico. A natureza corpuscular da radiação foi comprovada em 1923 por Compton, por via de resultados experimentais, levando a comprovação de que os fótons de raios X colidiam com os elétrons livres de um alvo. No ano de 1928, a Comissão Internacional de Unidades e Medidas Radiológicas (ICRU) adotou formalmente como unidade exposição de radiação o roëntgen (R). Esta 11

23 unidade prevaleceu até o ano de 1962, quando foi introduzida a unidade de dose, gray (Gy) (35). Após as três primeiras décadas do século XX, continuaram os estudos e descobertas sobre radiações, destacando a descoberta da radioatividade artificial por Fréderic e Irene Joliot Curie (1934), a criação de fontes mais intensas de raios X e raios gama, a descoberta da fissão nuclear, da reação nuclear em cadeia controlada, o desenvolvimento dos aceleradores de partículas, entre outras. Os riscos do uso de radiação foram reconhecidos e regras foram estabelecidas. Para a medicina, tais regras têm o objetivo de garantir a integridade de tecidos sadios nos pacientes tratados e proteger a equipe que atua no trabalho com radiação ionizante (34) Radiação ionizante Radiações ionizantes são aquelas capazes de produzir ionização na matéria, ou seja, transferem aos elétrons energia suficiente para arrancá-los do átomo Interação da radiação eletromagnética ionizantes com a matéria As radiações eletromagnéticas ionizantes (radiações X e gama) conseguem penetrar e atravessar grandes espessuras de um material antes de sofrer interação. A penetrabilidade dos raios X e gama depende da intensidade da energia e do tipo de meio absorvedor (peso atômico, densidade eletrônica, estado físico e densidade do material). Ao se propagar por meio da matéria, o feixe sofre redução de intensidade (atenuação) (1; 36). A radiação incidente é denominada radiação primária e os elétrons arrancados e os fótons espalhados, radiação secundária que, por sua vez, seguirão ionizando outros átomos (37). A interação da radiação ionizante eletromagnética com a matéria pode conduzir aos efeitos fotoelétrico, Compton e produção de pares. Estes efeitos dependem do número atômico (Z) absorvedor conforme pode ser observado na figura 3. Na radioterapia, o efeito predominante da radiação com a matéria é o espalhamento Compton (7). 12

24 Figura 3: Probabilidade de ocorrência dos três principais processos de interação da radiação eletromagnéticaa com a matéria em função da energia do fóton e do número atômico do material (1). Ao penetrar na matéria, o fóton pode interagir com elétrons e absorvido e desaparecer, ou alterar sua direção ou ser espalhado (1). núcleos atômicos, ser Efeito fotoelétrico O efeito fotoelétrico acontecee quando há transferência total da energia da radiação eletromagnéticaa ionizante a um único elétron orbital, expelindo-o do átomo (38). Este elétron poderá perder a energia cedida pelo fóton, produzindo ionização em outros átomos. Esse processo é descrito pela equação: (1) onde, T é a energia cinética transferidaa ao elétron; h é a constante de Planck, é a freqüência da radiação e E li ig é a energia de ligação do elétron ao átomo Efeito Compton O efeito Compton é a interação entre um fóton e um elétron livre ou pouco ligado ao átomo (camadas eletrônicas exteriores), em que o fóton cede parte de sua energia ao elétron. Após a interação, o fóton e o elétron são espalhados, e podem interagir com o material. A 13

25 probabilidade de interação por espalhamento Compton é proporcional à densidade do meio em que ocorre a interação e é inversamente proporcional à energia do fóton (38) Produção de pares A produção de par elétron-pósitron ocorre quando fótons de energia superior a 1,022 MeV passam perto de núcleo com elevado número atômico, interagindo com o campo elétrico nuclear. Nesta interação, a radiação desaparece e dá origem a um par elétron-pósitron (38) Definição de dose absorvida A dose absorvida é o quociente de d por dm, onde d é a energia média depositada pela radiação ionizante na matéria com massa dm, num ponto de interesse. A unidade de dose absorvida é joule por quilograma (J/kg). Porém, em homenagem à Louis Harold Gray ( ), radiologista britânico, a unidade de dose absorvida foi chamada de Gray (Gy) e adotada por esse nome Sistema Internacional (SI) (39). (2) 3.5. Efeito Biológico da Radiação Ionizante nas Células A interação da radiação com a matéria provoca ionizações. Na radioterapia externa, com feixe de fótons, esse efeito é utilizado para obter um benefício em relação à célula neoplásica. Assim, quando a célula é atingida pela radiação ionizante poderá haver: Morte celular: ocorre tanto na célula saudável quanto na tumoral, embora a tumoral seja mais sensível na maioria das vezes; Dano subletal: quando a dose absorvida não foi suficiente para levar à morte da célula e há possibilidade de recuperação deste dano. Também acontece tanto com as células normais quanto neoplásicas; 14

26 Nenhum dano: a radiação passa pela célula sem produzir qualquer efeito. A absorção da radiação pelas células conduz à excitação e ionização de átomos e moléculas, formando radicais livres que poderão ser estáveis ou não. Conseqüentemente, essess radicais livres poderão combinar-se entre si ou com outras moléculas e assim produzirr alterações biologicamente importantes para o funcionamentoo das células. A ionização poderá também quebrarr ligações químicas de moléculas importantes, como as do DNA (Figura 4) (1; 40). Figura 4: Representação da estrutura de uma fita do DNA (a) normal; (b) quebra simples; (c) dupla quebra (40) Ao interagir com meios biológicos, a radiação ionizante pode causar efeitos físicos e químicos (41) - quebra de moléculas, novas substâncias, radicais livres ou desequilíbrio do meio celular. A interação da radiação com o DNA é considerada potencialmente deletéria (1). Quando ocorrem alterações funcionais, estas se caracterizam por uma diminuição na atividade da matéria viva (25). De certa forma, as moléculas poderão ser reparadas por processos naturais, mas, dependendo da extensão dos danos, esses poderão impossibilitar a recuperação. Quando não há recuperação, a célula poderá morrer, alterar o seu funcionamentoo natural ou ficar com danos no código genético (1; 21; 40). Porém, é necessário relacionar a radiação incidente com o efeito produzido e identificar quando essa radiação se torna prejudicial ao organismoo buscando manter a possível prevalência deles dentro das possibilidades. Os efeitos da radiação na célula poderão ser imediatos ou não, dependendo da dose de radiação depositada. Os efeitos são classificados como (1; 41) : Efeito estocástico: decorrentee da exposição de organismos ou células a baixas dosess de radiação ou a doses eventuais. Não é possível determinarr os efeitos biológicos restauradores. 15

27 Efeito determinístico: relativo à exposição do organismo ou células a doses altas de radiação que levam o organismo ou um grande número de células à morte. A radioterapia está associada a este efeito. O efeito determinístico é caracterizado por três pontos; A dose mínima de tolerância do organismo deve ser excedida; A magnitude do efeito aumenta com o aumento da dose; Existência de uma relação determinística entre exposição e efeito. O efeito das radiações no corpo humano depende da região onde a dose é depositada. As células vivas, normalmente, tem sensibilidades diferentes à radiação. Quanto mais ativa a célula, em especial, com maior taxa de reprodução, maior é sua sensibilidade à radiação. Assim, o uso da radiação ionizante em células neoplásicas tem como objetivo interferir no seu processo de divisão celular (esterelizá-la) ou matá-la. Entretando, os órgãos presentes próximos ao tumor, chamados órgãos de risco, também têm um limite de dose para continuarem desenvolvendo suas funções. Nesse sentido, tanto o útero inteiro, como o colo uterino e a parede vaginal são densamente vascularizados, por esse motivo, no caso do tratamento de teleterapia, a tolerância deles à radiação é alta quando comparados com outros órgãos. Em contraste, outros órgãos presentes na pelve, como intestino delgado, bexiga e reto, tem maior radiosensibilidade e uma quantidade significativa de radiação é absorvida por esses, ocasionando efeitos colaterais agudos, como diarréias e cólicas abdominais. Além da bexiga, do intestino delgado e do reto, uma dose alta de radiação é absorvida também pela medula óssea pélvica, podendo causar hematologia tóxica devido à radiosensibilidade das células da medula (3; 25). Na tabela 1, é apresentada a descrição de alguns órgãos de risco da região pélvica, considerados nesse estudo, e os valores máximos recomendados de dose para cada um (10). Os limites de dose apresentados abaixo consideram que o indivíduo irá realizar braquiterapia após a primeira fase de tratamento, como é recomendado. Esses limites também estão relacionados aos efeitos determinísticos da radiação de alta energia (40; 3). Estes são conhecidos como tolerância de dose 5/5 (TD 5/5), ou seja, a probabilidade de desenvolver uma doença devido à radiação aplicada é de 5% em cinco anos. 16

28 Tabela 1: Tolerância de dose para a irradiação total de alguns órgãos de riscos na região pélvica considerados nesse estudo, na taxa de complicação de 5% em 5 anos (3). (adaptado) Órgão Tolerância máxima de dose considerando a teleterapia e braquiterapia (Gy) Tolerância de dose apenas para a teleterapia (Gy)* Reto Bexiga * Tolerância de dose apenas para a primeira fase da radioterapia externa. Os efeitos colaterais provocados pela irradiação da pelve no tratamento da neoplasia de colo uterino incluem reações como vermelhão na pele, sensação de cansaço e alterações do apetite, podendo, também, ocorrer diarréia, retite, amenorréia e esterilidade (31; 10) Acelerador Linear Aceleradores lineares (LINAC) são aparelhos de aceleração de partículas carregadas em uma trajetória retilínea. A energia final das partículas é proporcional à soma das voltagens geradas pelos mecanismos aceleradores ao longo da trajetória. A geração de elétrons é via emissão termiônica, em filamentos aquecidos. Os elétrons são injetados num tubo linear e carregados por uma guia de onda estacionária, até atingir a energia estipulada. Esta aceleração acontece devido, desde que a partícula esteja carregada, a presença de um campo elétrico na direção da aceleração da partícula (Figura 5) (8; 1). Figura 5: Esquema básico de um tubo de aceleração de partículas do acelerador Como observado na Figura 5, os elétrons são sujeitos a um campo elétrico enquanto passam por uma estrutura constituída por eletrodos (anéis metálicos) ligados a uma fonte de radiofreqüência (RF). As dimensões dos eletrodos, a distância entre eles e o valor da RF são calculados de forma que as partículas sofram uma aceleração enquanto estiverem entre os 17

29 eletrodos. Quando o campo elétrico estiver invertido, as partículas estarão passando no interior dos eletrodos onde o campo elétrico é nulo (35; 37). Para utilização na radioterapia, a idéia fundamental na geração de energia alta é acelerar os elétrons com energia correspondente à megavoltagem. Ao definir uma energia de tratamento, podem ser gerados dois tipos de feixes paraa os tratamentos radioterápicos: elétrons e fótons. Para tratamento de neoplasias superficiais, pode-se utilizar feixe de elétrons. Os feixes de fótons são usados, normalmente, para tratamentos mais profundos. Na aplicação de elétrons, é utilizado um filtro espalhador e cones aplicadores que dão formato ao feixee devido à projeção dispersa dos mesmos após a interação com o filtro espalhador (8; 1). Já a produção de fótons é realizada no processo descrito como radiação de frenagem ou Bremsstrahlung, os elétrons são freados, ao atingirem um alvo, geralmente um material de alta densidade, emitindo raios X. Um acelerador linear é composto por uma parte fixa ou suporte (stand) e uma parte móvel ou braço (gantry). No stand, estão instalados os controles eletrônicos do aparelho. No gantry, estão situados a bomba de vácuo, a fonte de elétrons e a estrutura aceleradora. Figura 6: Esquema do cabeçote do LINAC (adaptado) (8). O cabeçote do acelerador (Figura 6) pode girar em torno da mesa de tratamento, permitindo o fracionamentoo da dose em campos diversos. Para definir campos de radiação em diferentes dimensões, o cabeçote possui dispositivos, colimadores, que abrem e fecham simetricamente ou assimetricamente. Os equipamentos que podem produzir diferentes energias de fótons possuem um sistema móvel (carrossel) que permite escolher um filtro equalizador paraa cada energia de fótons. No cabeçote, ficam também as câmaras de ionizaçãoo do acelerador linear, cuja função é medir a taxa de dose fornecida pelo feixe, possibilitando a monitoração da dose de radiação para cada campo de radiação. 18

30 Para tratamentos radioterápicos, o LINAC deve obedecer dois princípios: produzir um feixee com qualidades dosimétricas e geométricas bem definidas e permitir o ajuste do feixe e da mesa de tratamento, assegurando a precisão do feixe de radiação ao interceptar o volume de tratamento. Atualmente, há aceleradores que produzem energias de 4 MV a 35 MV paraa fótons e acima de 5 MeV para elétrons. Mais freqüentemente são usadas energias de fótons entree 6 e 15 MV (37). No hospital onde este estudo foi realizado, o LINAC possui duas energias de fótons, 6 e 10 MV, e 5 energias de elétrons, 5, 8, 10, 12 e 14 MeV. Na Figura 7 pode-se observar a fotografia do acelerador, de marca Siemes, instalado no Centro de Oncologia do hospital. Figura 7: Foto do acelerador linear do hospital de urgência de Sergipe (2007) Parâmetros Dosimétricos Utilizados para o Planejamento Neste tópico, serão trabalhados alguns parâmetros físicos que devem ser conhecidos para a realização do planejamento de tratamentos radioterápicos do câncer do colo uterino, realizado com eleterapia com feixe de fótons. 19

31 Figura 8: Esquema para a obtenção das relações das funções utilizadas no planejamento do tratamento de radioterapia (adaptada) (37). Na figura 8 é possível observar o esquema de um feixe que incide na superfície de um objeto simulador de água (Figura 8a) ) e o mesmo feixe quando o objeto simulador é retirado (Figura 8b). O tamanho do campo para calibração é definido, na forma quadrangular (ou retangular) na distância fonte isocentroo (DFI). DFI é à distância da fonte do feixe até um eixo de rotação que é único e coincidente para todos os parâmetros móveis do aparelho emissor de feixee (isocentro). Na figura 8a, o lado do campo tem comprimento A 0 a uma distância D,, comprimento A1 a uma distância (D + d m ) e um compriment to A 2 a uma distância (D + d). Ao considerar os pontos definidos no eixo central do feixe temos: Y, na profundidade d m.(d m é a profundidade em que se define o equilíbrio eletrônico (dose máxima), condiçãoo na qual o número de partículas que entra em uma dada região é igual ao número de partículas que sai dela) ); Y r, em um ponto qualquer, localizado abaixo da região de equilíbrio eletrônico; e X a uma profundidade d. Os pontos Y e X, na figura 8b, são pontos que coincidem com a posiçãoo de Y e X,, porém, no ar. Para medir a dose nos pontos Y e X, a condição necessária é que hajaa equilíbrio eletrônico. A seguir serão apresentadas quatro funções para inter-relacionar as doses em quatro dos pontos descritos anteriormente (X, Y, X e Y ). São elas: relação tecido ar (TAR); fator de espalhamento pico (PSF); porcentagem de dose profunda, (PDP) e inverso 20

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