INSTITUTO MATERNO INFANTIL PROFESSOR FERNANDO FIGUEIRA - IMIP MESTRADO EM SAÚDE MATERNO INFANTIL PROGRAMA DE MESTRADO EM SAÚDE MATERNO INFANTIL

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1 INSTITUTO MATERNO INFANTIL PROFESSOR FERNANDO FIGUEIRA - IMIP MESTRADO EM SAÚDE MATERNO INFANTIL PROGRAMA DE MESTRADO EM SAÚDE MATERNO INFANTIL FATORES ASSOCIADOS À INFECÇÃO BACTERIANA INVASIVA EM CRIANÇAS E ADOLESCENTES COM LEUCEMIA LINFÓIDE AGUDA E NEUTROPENIA FEBRIL, INTERNADOS NO SERVIÇO DE ONCOLOGIA PEDIÁTRICA DO IMIP NO PERÍODO DE JANEIRO DE 2002 A JUNHO DE KALINE MARIA MACIEL DE OLIVEIRA Recife -2007

2 KALINE MARIA MACIEL DE OLIVEIRA FATORES ASSOCIADOS À INFECÇÃO BACTERIANA INVASIVA EM CRIANÇAS E ADOLESCENTES COM LEUCEMIA LINFÓIDE AGUDA E NEUTROPENIA FEBRIL, INTERNADOS NO SERVIÇO DE ONCOLOGIA PEDIÁTRICA DO IMIP NO PERÍODO DE JANEIRO DE 2002 A JULHO DE Linha da pesquisa: Saúde da criança Dissertação apresentado ao Colegiado do Mestrado em Saúde Materno Infantil do IMIP como parte dos requisitos para obtenção do grau de Mestre em Saúde Materno-Infantil. Orientadores: Jailson de Barros Correia Maria Julia Gonçalves de Mello Recife

3 DEDICATÓRIAS Aos meus pais, Severino Ribeiro e Maria das Dores e aos meus irmãos Gustavo Henrique e Dulceana, por representarem meu alicerce, sobre a rocha do mais verdadeiro amor e construírem juntos comigo, o que sou hoje! Ao meu esposo Adercio, Pelo amor, cumplicidade, apoio e incentivo contínuos que serviram como trampolim nas horas de indecisão. Aos meus filhos Vinicius e Letícia Pelo amor inocente que emana dos seus olhos e pelo sorriso aliviante nas horas mais difíceis da minha vida A Francisco Pedrosa, Que através de seu exemplo me ensinou muito mais que Oncologia Pediátrica, me ensinou a prática da verdadeira medicina. A todas as crianças atendidas no Serviço de Oncologia, que através dos seus sofrimentos e esperanças, nos ensinam os valores mais puros do ser humano.

4 AGRADECIMENTOS A minha família, exemplo de união e verdadeiros amigos, em especial a minha mãe, sempre disponível para me substituir, com amor, nas minhas tarefas de mãe. Ao CEHOPE, por todas as oportunidades oferecidas no meu enriquecimento profissional. Em especial ao Professor Francisco Pedrosa: cuja maior lição poderia ser resumida em: Quem sabe faz a hora, não espera acontecer! As companheiras da Oncologia que na luta diária contra o câncer infantil oferecem o melhor de si no verdadeiro sacerdócio da medicina e que assumiram minhas tarefas na rotina diária, me dando oportunidade de cursar o mestrado. Aos meus orientadores Jailson Correia e Julia Mello que apesar do fardo pesado de responsabilidades que desempenham, ainda me dedicaram atenção, orientação e me mostraram a verdadeira importância do mestrado. Aos professores do mestrado, por todo aprendizado, em especial ao professor José Natal Figueiroa pela paciência de um monge e pela arte de um artesão ao me ensinar como lidar com as estatísticas desse trabalho. Aos jovens médicos e pesquisadores Lucas e Marta que demonstraram maturidade e responsabilidade na ajuda da coleta e digitação dos dados. A Hélio Monteiro, amigo imprescindível na ajuda da construção da dissertação. As secretárias da CEHOPE: Vanessa, Kátia e Marta, pela ajuda eficiente na busca dos prontuários. Ao serviço social do CEHOPE pela ajuda na coleta dos dados sociais. Ao Laboratório geral do IMIP, em especial a Rosário e Agenor na liberação de dados fundamentais para construção dessa dissertação. Aos colegas da turma 11 pela convivência e amizades geradas e a Odimeres pela eficiência e profissionalismo. A todas as pessoas que de alguma forma contribuíram para a elaboração deste trabalho. O meu sincero obrigado!

5 LISTA DE SIGLAS E ABREVIATURAS AIDPI: Atenção Integrada as Doenças Prevalentes na Infância. CEHOPE: Centro de Hematologia e Oncologia Pediátrica IMIP: Instituto Materno Infantil Professor Fernando Figueira. IC: Intervalo de confiança INCA: Instituto Nacional do Câncer LCR: Líquido cefalorraquidiano. LLA: Leucemia linfóide aguda MS: Ministério da Saúde NCHS: National Center of Heaalth Statistics PCR: Proteína C reativa OMS: Organização Mundial de Saúde OR: Odds ratio QT: Quimioterapia RMR: Região Metropolitana do Recife. RXT: Radioterapia SEER: Surveillance, Epidemiology and End Results SJRCH: Saint Jude Children s Research Hospital. SJCRH SBI: Infecção Bacteriana Significativa SICs: Complicações infecciosas severas SLE: Sobrevida livre de eventos SM: Salário mínimo SNC: Sistema nervoso central.

6 LISTA DE TABELAS Página Tabela 1 Características das 85 crianças e adolescentes com Leucemia Linfóide Aguda (LLA), diagnosticados em 2002 e 2003, no Serviço de Oncologia Pediátrica do IMIP Recife Tabela 2 Associação entre Infecção Bacteriana Invasiva (IBI) e variáveis clínicas por ocasião dos 391 episódios de Neutropenia Febril que ocorreram em 85 crianças e adolescentes com Leucemia Linfóide Aguda (LLA), internadas no Serviço de Oncologia Pediátrica do IMIP Recife, no período de janeiro de 2002 a julho de Tabela 3 Associação entre Infecção Bacteriana Invasiva (IBI) e as variáveis laboratoriais iniciais dos 391 episódios de Neutropenia Febril em 85 crianças e adolescentes com Leucemia Linfóide Aguda (LLA), internados no Serviço de Oncologia Pediátrica do IMIP Recife, no período de janeiro de 2002 a julho de Tabela 4 Associação entre Infecção Bacteriana Invasiva (IBI) e as variáveis relacionadas à Leucemia Linfóide Aguda (LLA) nos 391 episódios de Neutropenia Febril apresentadas em 85 crianças e adolescentes com LLA, internados no Serviço de Oncologia Pediátrica do IMIP Recife, no período de janeiro de 2002 a julho de Tabela 5 Associação entre Infecção Bacteriana Invasiva (IBI) e as variáveis sócio-demográficas nos 391 episódios de Neutropenia Febril apresentadas em 85 crianças e adolescentes, com Leucemia Linfóide Aguda (LLA), ), internados no Serviço de Oncologia Pediátrica do IMIP Recife, no período de janeiro de 2002 a julho de 2006 Tabela 6 Associação entre Infecção Bacteriana Invasiva (IBI) e a presença de cateter venoso central ao início dos 391 episódios de Neutropenia Febril apresentados em 85 crianças e adolescentes, com Leucemia Linfóide Aguda (LLA), internados no Serviço de Oncologia Pediátrica do IMIP Recife, no período de janeiro de 2002 a julho de Tabela 7 Fatores associados à Infecção Bacteriana Invasiva (IBI) em 391 episódios de Neutropenia Febril apresentados em crianças e adolescentes com Leucemia Linfóide Aguda (LLA), internados no Serviço de Oncologia Pediátrica do IMIP Recife, no período de janeiro de 2002 a julho de Tabela 8 Associação entre Infecção Bacteriana Invasiva (IBI) e o tempo de hospitalização observado nos 391 episódios de Neutropenia Febril das crianças e adolescentes com Leucemia Linfóide Aguda (LLA), internados no Serviço de Oncologia Pediátrica do IMIP Recife, no período de janeiro de 2002 a julho de

7 Tabela 9 Freqüência dos diagnósticos topográficos das infecções em 391 episódios de neutropenia febril apresentados por 85 crianças e adolescentes com Leucemia Linfóide Aguda (LLA), internados no Serviço de Oncologia Pediátrica do IMIP Recife, no período de janeiro de 2002 a julho de Tabela 10 Positividade e freqüência das principais bactérias isoladas em hemoculturas periféricas e transcatéter colhidas durante 391 episódios de neutropenia febril apresentados por 85 crianças portadores de LLA, internadas no período de janeiro de 2002 a julho de 2006, no Serviço de Oncologia do IMIP. Tabela 11 Sensibilidade aos antimicrobianos das principais bactérias isoladas em hemoculturas colhidas durante 391 episódios de neutropenia febril apresentados por 85 crianças e adolescentes com LLA internados no Serviço de Oncologia do IMIP, no período de janeiro de 2002 a julho de

8 RESUMO INTRODUÇÃO. Crianças com câncer e neutropenia febril constituem um grupo heterogêneo quanto ao risco de infecção bacteriana invasiva (IBI). A identificação de critérios de risco para IBI possibilitaria selecionar crianças com baixo risco para uso de antibióticos orais e ou menor duração da antibioticoterapia, alta precoce e acompanhamento ambulatorial. OBJETIVOS: Determinar fatores associados à infecção bacteriana invasiva em crianças e adolescentes com leucemia linfóide aguda (LLA) e neutropenia febril, internados no Serviço de Oncologia Pediátrica do Instituto Materno Infantil Professor Fernando Figueira (IMIP), no período de janeiro de 2002 a julho/2006. MÉTODOS: Realizou-se estudo tipo coorte retrospectivo de todas as crianças e adolescentes (n = 85), com diagnóstico de leucemia linfóide aguda e neutropenia febril, internados no IMIP (Recife-Brasil), no período de janeiro/2002 a julho/2006. Foram estudados 391 episódios de neutropenia febril apresentados ao longo do tratamento quimioterápico e determinados fatores associados à IBI. RESULTADOS: A mediana da idade das crianças foi de 4,6 anos, 61,2% (52/85) eram do sexo masculino, 61,2% (52/85) eram procedentes do interior ou de outros estados, 12,9% (11/85) tinham desnutrição moderada a grave e 51,8% (44/85) apresentavam alto risco para fracasso no tratamento da LLA. A maioria das mães (62,4%, 53/85) tinha mais de quatro anos de estudos completos e 67,2% (41/61) das famílias com renda conhecida tinham renda familiar per capita inferior a meio salário mínimo. Onze (12,9%) das crianças faleceram durante o tratamento, todas com diagnóstico de IBI. Na análise bivariada verificou-se associação com IBI nas crianças que no início do episódio de neutropenia febril apresentavam-se com temperatura maior ou igual a 39 o C, hipotensão, hemoglobina menor que 7g/dl, leucócitos menor que 1.000/mm 3, plaquetas menor que /mm 3, monócitos menor que 100/mm 3, infiltração da medula óssea pela LLA, fase de indução do protocolo quimioterápico e portadoras de cateter venoso central. Após análise multivariada, permaneceram como fatores de risco para IBI: idade menor que 5 anos (OR ajustado 2,7; IC 95% 1,5 a 5,0), infiltração medular (OR ajustado 2,7; IC 95% 1,2 a 5,9), uso de cateter venoso central (OR ajustado 4,6; IC 95% 2,3 a 9,4), leucócitos menor que 1.000/mm3 (OR ajustado 6,3; IC 95% 3,2 a 12,4), plaquetas menor que /mm3 (OR ajustado 3,3; IC 95% 1,8 a 6,1) e hipotensão (OR ajustado 33,1; IC 95% 8,1 a 135,0). Foram isoladas 73 cepas bacterianas, com predominância dos Gram positivos, sobretudo Staphylococcus coagulase negativa oxacilina resistentes e o S. aureus. Entre as bactérias Gram negativas, destacou-se a Klebsiella sp com boa sensibilidade aos aminoglicosídeos, ciprofloxacina e a meropenema e a Pseudomonas sp com boa sensibilidade à amicacina, ceftazidima, cefepime, piperacilina-tazobactama e ao meropenema. CONCLUSÕES: As crianças desta região com diagnóstico de LLA e neutropenia febril, formam um grupo heterogêneo quanto aos riscos de IBI. As características apresentadas no início do episódio de neutropenia febril como: idade menor que 5 anos, infiltração medular pela LLA, uso de cateter venoso central, leucócitos menor que 1.000/mm 3, plaquetas menor que /mm 3 se mantiveram associadas à IBI após a regressão logística. Palavras-chave: câncer/epidemiologia, leucemia/criança, leucemia/adolescente, infecção, neutropenia febril, fatores de risco.

9 ABSTRACT INTRODUCTION. Children with cancer, fever and neutropenia represent a heterogeneous group with regard to the risk of invasive bacterial infection (IBI). The identification of risk criteria for IBI allows the selection of children with low risk for oral antibiotics intake and shorter antibiotic therapy duration, early hospital discharge and outpatient follow up.objectives. To determine factors associated with IBI in children and adolescents with acute lymphoid leukemia (ALL), fever and neutropenia in pediatric oncology inpatients at the Instituto Materno Infantil Professor Fernando Figueira (IMIP), from January 2002 to July METHODS. A retrospective cohort study of all children and adolescents (n = 85) with ALL, fever and neutropenia who were admitted to IMIP (Recife Brazil) from January 2002 to July 2006, was performed. Three hundred and ninety one episodes of febrile neutropenia presented throughout the chemotherapeutical treatment and associated factors to IBI were studied. RESULTS. The mean age of the children was 4.6 years old, 61.2% (52/85) were male; 61.2% (52/85) were from the countryside or from other states; 12.9% (11/85) presented with moderate to severe undernutrition and 51.8% (44/85) presented high risk ALL. The majority of the mothers, 62.4% (53/85), had over four years of study and 67.2% (41/61) of the families of known income had a household per capita income inferior to half a minimum salary. Eleven children (12.9%) died during treatment, all of them diagnosed with IBI. In the bivariate analysis it was observed the association with IBI in the children who, at the beginning of the febrile neutropenia episode, presented temperature higher or equal to 39 C, hypotension, hemoglobin less than 7g/dl, leukocytes less than 1.000/mm³, platelets less than /mm³, monocytes less than 100/mm³, bone marrow infiltration through ALL, induction phase of chemotherapeutical protocol and central venous catheter. After the multivariate analysis, the following IBI risk factors remained: age less than 5 years (adjusted OR 2,7, IC 95% 1,5 a 5,0), bone marrow infiltration (adjusted OR 2,7, IC 95% 1,2 a 5,9), central venous catheter (adjusted OR 4,6, IC 95% 2,3 a 9,4), leukocyte count less than 1.000/mm³ (adjusted OR 6,3, IC 95% 3,2 a 12,4), platelet count less than /mm³ (adjusted OR 3,3, IC 95% 1,8 a 6,1) and hypotension (adjusted OR 33,0, IC 95% 8,1 a 135,0). Seventy three bacterial strains were isolated, with Gram positive predominance, especially oxacillin resistant coagulase negative Staphylococcus and S. aureus. Among the Gram negative bacteria, the following bacteria were especially noticed: Klebsiella sp with moderate to high sensitivity to aminoglycosides, ciprofloxacin and meropenem and Pseudomonas sp with good sensitivity to amicacin, ceftazidime, cefepime, piperacillin-tazobactam and to meropenem. CONCLUSIONS. The children from this region with ALL and febrile neutropenia form a heterogeneous group as far as the IBI risks go. The characteristics presented in the beginning of the febrile neutropenia episode, like: bone marrow infiltration through ALL, central venous catheter, leukocyte count less than 1.000/mm³, platelet count less than /mm³ and age less than five years old; remained associated to IBI after the logistical regression. KEYWORDS. Cancer/epidemiology, leukemia/child, leukemia/adolescents, infection, febrile neutropenia, risk factors.

10 SUMÁRIO DEDICATÓRIA... i AGRADECIMENTOS... ii LISTA DE ABREVIATURAS... iii LISTA DE TABELAS... iv RESUMO... v ABSTRACT... vi I. INTRODUÇÃO II. JUSTIFICATIVA III. OBJETIVOS Objetivo Geral Objetivos Específicos IV. MÉTODOS Local do estudo Desenho do Estudo População do Estudo: Amostra: Período do estudo Critérios e procedimentos para seleção dos sujeitos Critérios de Inclusão Critérios de Exclusão Procedimentos para seleção dos sujeitos Variáveis de análise Variáveis independentes Variável dependente Definições de termos e variáveis Termos Variáveis Procedimentos para coleta de dados Período da coleta de dados... 34

11 Instrumento de Coleta de Dados Procedimentos para Coleta de Dados V. LIMITAÇÕES METODOLÓGICAS VI. PROCESSAMENTO E ANÁLISE DOS DADOS Processamento dos Dados Análise dos Dados VII. ASPÉCTOS ÉTICOS VIII. RESULTADOS Caracterização da população estudada Associação entre as variáveis clínicas relacionadas ao início do episódio de neutropenia febril e a Infecção Bacteriana Invasiva (IBI) Associação entre as variáveis laboratoriais relacionadas ao início do episódio de neutropenia febril e a Infecção Bacteriana Invasiva (IBI) Associação entre as variáveis relacionadas à Leucemia Linfóide Aguda (LLA) no início do episódio de neutropenia febril e a Infecção Bacteriana Invasiva (IBI) Associação entre as variáveis sócio-demográficas relacionadas no início do episódio de neutropenia febril e a Infecção Bacteriana Invasiva (IBI) Associação entre a presença de catéter venoso central no início do episódio de neutropenia febril e a Infecção Bacteriana Invasiva (IBI) Associação entre a Infecção Bacteriana Invasiva (IBI) e a duração da hospitalização Frequência dos diagnósticos topográficos das infecções Freqüência dos agentes microbianos isolados nas Hemoculturas Sensibilidade aos antimicrobianos das principais bactérias isoladas nas hemoculturas... 50

12 IX. DISCUSSÃO X. CONCLUSÕES XI. REFERÊNCIAS BIBIOGRÁFICAS APÊNDICES ANEXOS... 77

13 I INTRODUÇÃO A sobrevida das crianças com câncer, em especial com leucemia linfóide aguda, tem aumentado em paralelo com os avanços do tratamento, incluindo quimioterapia intensiva. Os maiores efeitos colaterais agudos do tratamento são a neutropenia e a infecção. Durante as duas últimas décadas, o tratamento de rotina para pacientes com câncer e neutropenia febril incluía internamento hospitalar para antibioticoterapia empírica endovenosa, resultando em importante diminuição da mortalidade por infecção. 1 Porém, as evidências acumuladas nos últimos anos mostram que as crianças com câncer e neutropenia febril constituem um grupo heterogêneo para o risco de infecção bacteriana invasiva. 2 A busca por critérios de risco possibilita a seleção mais acurada das crianças com baixo risco para infecção bacteriana invasiva, proporcionando benefícios como menor duração da antibioticoterapia, alta precoce, uso de antibióticos orais e acompanhamento ambulatorial. 3 A cada ano, mais de onze milhões de pessoas no mundo são diagnosticadas com câncer, que é responsável por sete milhões de mortes por ano, representando 12,5% das causas de óbito, sendo apenas menos freqüente que os óbitos por doenças do aparelho cardiovascular e por doenças infecto-contagiosas. 4 Nos Estados Unidos, são diagnosticados cerca de casos novos por ano de câncer entre crianças e adolescentes, com cerca de óbitos. É a primeira causa de morte entre a população da faixa etária compreendida entre um e 21 anos, excetuando-se as causas externas, sendo responsável por significativa perda de anos potenciais de vida. 5 A situação do câncer pediátrico no Brasil tende a se aproximar daquela vivenciada nos países desenvolvidos, visto que com o controle das doenças imunopreveníveis e o evidente declínio da mortalidade por doenças diarréicas e infecções respiratórias agudas, 6 as neoplasias já representam a terceira causa de morte por doença em crianças abaixo de 15 anos de idade. Na região Sudeste, no estado e município de São Paulo, o câncer é a primeira causa de morte entre crianças na faixa etária de 5 a 14 anos, excluindo-se as causas externas. 7 Em Pernambuco, segundo dados da Secretaria Estadual de Saúde referentes ao ano de 2003, o câncer infantil aparece como a segunda causa de óbito em crianças na faixa etária de 5 a 14 anos, perdendo apenas para as causas externas. 8 No entanto, o progresso observado no tratamento do câncer na infância foi notável nas últimas quatro décadas. Atualmente cerca de 70% das crianças acometidas de câncer podem ser curadas, se diagnosticadas precocemente e tratadas em centros especializados. 9 Leucemias agudas na infância

14 A leucemia aguda é a neoplasia mais freqüente na faixa etária pediátrica, correspondendo a 30% de todas as neoplasias diagnosticadas na infância, com uma incidência de cerca de 40 casos para cada milhão de crianças menores de 15 anos de idade. Caracteriza-se pela proliferação de células imaturas na medula óssea, com liberação posterior para o sangue periférico e outros órgãos. 10 As causas determinantes da leucemia aguda são ainda desconhecidas. Alguns fatores estão relacionados ao maior risco para o desenvolvimento de leucemias na infância, como o uso de drogas, principalmente os agentes antineoplásicos e os imunossupressores, exposições a radiações ionizantes, anormalidades cromossômicas como as encontradas na síndrome de Down, as imunodeficiências congênitas e as infecções por retrovírus. O mecanismo pelo qual estas condições induzem ao aparecimento de leucemias ainda não está totalmente esclarecido, porém algumas estão associadas a fragilidades cromossômicas e lesões do DNA. 11 De acordo com a origem do clone leucêmico, a leucemia aguda pode ser diferenciada em linfóide ou mielóide. A leucemia linfóide aguda (LLA) é a doença maligna mais comum na criança, corresponde a um quarto de todas as neoplasias diagnosticadas na infância e por 75% das leucemias na faixa etária pediátrica. Aproximadamente a crianças são diagnosticadas com LLA a cada ano nos EUA, o que representa três a quatro casos por crianças. A faixa etária de maior incidência de LLA ocorre entre os três e os cinco anos de idade, sendo um pouco mais freqüente nos meninos e nas crianças de raça branca. 12

15 Entre as características laboratoriais da LLA, o elevado número de leucócitos (maior que /mm 3 ) ocorre em aproximadamente metade dos pacientes. Em cerca de 20% dos casos a contagem é maior que /mm 3. Neutropenia menor que 500 granulócitos/mm 3 é um achado comum e está associado ao maior risco de infecções graves. 13 A identificação de determinadas características permite caracterizar as leucemias como de melhor ou pior prognóstico. Vários são os fatores prognósticos utilizados. Entretanto, a idade do paciente e o número de leucócitos no momento do diagnóstico, somados à resposta terapêutica inicial, são considerados os mais importantes. Os fatores associados a um pior prognóstico incluem: idade menor que um ano ou maior que 10 anos, hiperleucocitose, envolvimento do sistema nervoso central, má resposta ao tratamento inicial, linhagem T e determinadas alterações citogenéticas. 14,15 A experiência terapêutica da LLA transformou num período de 50 anos uma doença fatal em uma doença com taxa de cura em torno de 80%. 16 Um dos fundamentos terapêuticos mais importantes foi o reconhecimento de que a LLA é uma doença heterogênea com muitos subtipos que necessitam tratamentos específicos, o que deu origem aos modernos protocolos terapêuticos direcionados aos grupos de risco. A análise cuidadosa dos fatores de risco permite classificar a LLA em baixo ou alto risco de fracasso da terapia, direcionando o tratamento em menos agressivo para o primeiro grupo e mais agressivo para o grupo de alto risco. 17 Os modernos regimes protocolos, como o Total Therapy XIII-B Saint Jude Children s Research Hospital (SJCRH), dividem a terapia em quatro fases: indução da remissão, consolidação, intensificação (reindução) e manutenção. A indução é feita nos

16 primeiros 30 dias de tratamento; nessa fase, o objetivo principal é induzir uma remissão completa da população leucêmica, sendo empregados vários quimioterápicos. A consolidação é feita imediatamente após a fase de indução, durante duas semanas com altas doses de metotrexato; enquanto a intensificação é feita três a quatro meses após a indução, utilizando o mesmo esquema terapêutico da indução. A manutenção, fase final do tratamento, inicia-se após a consolidação e é feita, geralmente, por um período de 120 semanas. 18 O manejo adequado das crianças portadoras de LLA requer uma atenção apropriada dos cuidados de suporte, incluindo o uso de hemoderivados, uma agressiva detecção e tratamento das complicações infecciosas e metabólicas, atenção às necessidades nutricionais, além do suporte psicológico para o paciente e sua família. 17 Infecção em crianças com câncer A febre associada à neutropenia é o evento mais comum em crianças com câncer pós-quimioterapia. 19 Apesar do considerado progresso existente atualmente no manejo dos episódios de neutropenia febril nos pacientes com câncer, a infecção bacteriana continua sendo a principal causa de morbi-mortalidade. 20 Além das consequências socioeconômicas dos episódios de neutropenia febril, há o retardo no tratamento do câncer, comprometendo sua eficácia, o que exige a prevenção e tratamento de excelência desses episódios com alta prioridade. 21 Uma série de fatores aumenta a susceptibilidade da criança portadora de LLA às infecções. Entre eles, a própria infiltração medular compromete a produção e função dos neutrófilos e linfócitos, afetando a imunidade celular e humoral. A neutropenia é o fator isolado mais importante para o risco de infecção. O risco é maior quando o número de

17 neutrófilos cai abaixo de 500 células/mm 3, e com menos de 100 células/ mm 3 existe um risco eminente de bacteremia e sepse. 13,22 Em relação à duração da neutropenia, menos de 30% dos pacientes com menos de uma semana de neutropenia tem febre ou evidência de infecção, comparados com quase 100% dos pacientes que recebem quimioterapia e têm neutropenia por mais de uma semana. 23 Além das alterações quantitativas, alterações qualitativas nas funções dos neutrófilos incluem: defeitos na quimiotaxia, geração de superóxidos, fagocitose e ação bactericida. 24 As drogas quimioterápicas deprimem a produção medular. Além disso, esses medicamentos lesam a integridade do epitélio respiratório e gastrintestinal, facilitando a penetração de microrganismos no hospedeiro. Somam-se a esses fatores o uso de procedimentos invasivos, como sondas, cateteres e punções, comprometendo ainda mais a integridade das barreiras mecânicas do organismo. 25 Em pessoas saudáveis, a pele e mucosas são colonizadas por microbiota bacteriana dita normal ou inócua, consistindo predominantemente por aeróbios Grampositivos e anaeróbios. 26 Em apenas 24 horas de hospitalização, pacientes seriamente doentes, como os portadores de câncer, sofrem mudanças na microflora endógena para organismos aeróbios Gram-negativos 27. A própria doença e a exposição aos antibióticos podem promover alterações na aderência e na colonização bacteriana. 28 Alterações nutricionais são comuns em crianças portadoras de LLA, contribuindo para a perda da integridade da pele e mucosas e diminuindo a fagocitose, a mobilização dos macrófagos e a função dos linfócitos. 29,30,31

18 Para a compreensão das possíveis inter-relações entre os diversos fatores preditivos para infecção em crianças com câncer, adaptamos o modelo causal proposto por Pizzo et al, 2006 (Figura 1) 17. Câncer Infiltração medular Neutropenia Tratamento QT/RXT* Desnutrição Tempo de hospitalização Antibióticos Lesão de pele e mucosas Alteração da flora bacteriana Procedimentos invasivos - Cateter INFECÇÕES *QT/RXT Quimioterapia - Radioterapia

19 Figura 1 Modelo causal para fatores associados à Infecção Bacteriana Invasiva (IBI) - Adaptado de Pizzo PA; Poplack DG. Principles and Practice of Pediatric Oncology, 5 a Ed. Philadelphia: J.B. Lippincott Company, p A abordagem inicial do paciente com neutropenia febril não sofreu mudanças significativas nas últimas três décadas. Uma história cuidadosa e um meticuloso exame físico são extremamente importantes. Os pacientes neutropênicos têm menor capacidade de manifestar resposta inflamatória, por isso, os mínimos sinais e sintomas devem ser considerados significantes. Em pacientes recebendo terapia citotóxica, atenção deve ser dada a locais como a orofaringe, trato respiratório, área perianal, sítio de cateter venoso central e ou qualquer sítio de procedimento invasivo. 17 Visando isolar o agente etiológico, hemoculturas pareadas devem ser colhidas: sangue periférico e de cada um dos lumens dos cateteres venosos centrais. Outras culturas devem ser obtidas, baseadas nas suspeitas clínicas de infecção (urina, fezes, ferimentos ou líquido cefalorraquidiano). 32 As funções renal e hepática devem ser investigadas, como cuidado de suporte para administração segura dos antimicrobianos e outras drogas. Aproximadamente 10 a 30% de todos os pacientes portadores de câncer e neutropenia febril têm bacteremia na apresentação. 17,33 O espectro de patógenos envolvidos nas infecções microbiologicamente documentadas tem sofrido alterações através dos anos. Na década de 1970, os organismos aeróbios Gram-negativos, especialmente Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, eram os patógenos mais freqüentemente isolados. Nos anos 80 predominaram as bactérias Gram positivas, como os Staphylococcus coagulase negativa, principalmente o Staphylococcus epidermidis e o Streptococcus alfa-hemoliticus. Outros patógenos Gram positivos emergentes são Bacillus sp, Corynebacterium e Clostridium sp. 34 Na década de 1990, ressurgem os bacilos Gram-negativos como Enterobacter sp e Gram positivos como enterococos resistentes a glicopeptídeos, além do aumento da prevalência das infecções por fungos. 35 Esta mudança no padrão das infecções é atribuída ao uso de cateteres venosos centrais de longa permanência, profilaxia com quinolonas e as altas

20 doses de quimioterapias que induzem danos de mucosas, permitindo a translocação, principalmente dos enterococos e cândidas, na corrente sanguínea. 36. Entre 85% e 90% dos patógenos documentados associados à febre em pacientes neutropênicos são bactérias e o rápido início da antibioticoterapia empírica em pacientes portadores de câncer que apresentam neutropenia febril tem sido o mais importante avanço no manejo desses pacientes nas últimas décadas. 37 Antes dessa rotina ser instituída, a mortalidade das infecções por Gram negativos (especialmente Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli e Klebsiella pneumoniae) alcançava 80%. 38 Com o amplo uso de antibióticos empíricos efetivos, a mortalidade geral tem caído para 10% a 40% nas infecções causadas por bactérias Gram negativas. 39 Bactérias Gram positivas ou Gram negativas ou ambas podem ser responsáveis por essas infecções e qualquer tratamento empírico deve cobrir um amplo espectro, ter alto nível sérico bactericida, menos toxicidade e ser simples na administração. Vários esquemas terapêuticos geralmente têm associado uma cefalosporina, um aminoglicosídeo e uma penicilina de amplo espectro. 37 Na prática, várias opções são disponíveis para o tratamento empírico dos pacientes neutropênicos febris. A última escolha dependerá dos organismos predominantes, do padrão de sensibilidade aos antibióticos, custos e a experiência do centro especializado no qual o paciente está sendo tratado. 17 Tradicionalmente, o tratamento empírico para pacientes oncológicos com neutropenia febril envolve internamento hospitalar e administração de antibióticos endovenosos de largo espectro. 32 Mais recentemente tem se tornado evidente que nem todos os pacientes com neutropenia febril tem risco igual de morbidade ou mortalidade devido à infecção. A identificação de um subgrupo de pacientes com baixo risco tem

21 permitido modificações no tratamento desse grupo, com o objetivo de menor toxicidade relacionada ao tratamento e melhora da qualidade de vida, além da diminuição dos 40, 41 custos e da indução de resistência bacteriana. Em 1988 foi publicado um dos primeiros estudos retrospectivos realizados para avaliação dos fatores de risco para complicações graves e morte durante episódios de neutropenia febril, envolvendo pacientes oncológicos adultos. Foi considerado de alto risco o grupo de pacientes que estavam internados no momento que apresentaram neutropenia febril ou pacientes ambulatoriais que tinham comorbidades ou câncer em progressão. O grupo de baixo risco, por exclusão, foram os pacientes ambulatoriais que não apresentavam comorbidades ou câncer em atividade. A evolução médica entre os dois grupos de pacientes foi significantemente diferente. O percentual de infecções graves foi de 31% a 55% no grupo de alto risco, comparado com 2% no grupo de baixo risco. A letalidade variou entre 14% a 23% no grupo dito de alto risco e nenhum paciente morreu no grupo de baixo risco. 40 Neutropenia prolongada associa-se a evoluções graves em pacientes com neutropenia febril. Para avaliar as tendências à mortalidade por infecção, foram colhidos dados em uma enfermaria oncológica entre 1986 a 1995, onde se observou que os pacientes com neutropenia com duração superior a cinco dias tinham uma maior incidência de febre prolongada, necessidade de modificações dos antibióticos e morte por infecção. 42 Em outro estudo com 104 crianças em tratamento quimioterápico que desenvolveram 188 episódios de neutropenia febril foram classificados como sendo de baixo risco para neutropenia febril aqueles que estivessem em acompanhamento ambulatorial e tivessem menos de sete dias de duração da neutropenia quando do início da febre; o restante dos pacientes que não preenchessem esses dois critérios foram

22 considerados de alto risco para neutropenia febril. Foi evidenciado persistência da neutropenia acima de sete dias em 59% dos pacientes classificados como de alto risco e em apenas 14% no grupo de baixo risco. 43 A presença de sinais de gravidade como fator adverso tem sido demonstrada em vários estudos. Os sinais de gravidade observados no momento do diagnóstico da neutropenia febril incluem: hipotensão, taquipnéia, hipóxia, alterações radiográficas e complicações da terapia antineoplásica, tais como mucosites requerendo narcóticos endovenosos. 40,19 Outros fatores também foram encontrados como preditores da evolução de pacientes com neutropenia febril. Foi realizado um estudo prospectivo sobre fatores preditivos para bacteremia, entre abril de 1994 a janeiro de 1995, no Hospital Infantil Universitário de Indiana (USA). Foram analisados 115 episódios consecutivos de febre e neutropenia em 72 crianças portadoras de câncer. Existiram 24 episódios de bacteremia (21% de todos os episódios de neutropenia febril) que foram agrupados baseados na contagem absoluta de monócitos e temperatura na admissão. Dezessete por cento dos episódios foram classificados como de baixo risco para bacteremia (monócitos > ou = 100/mm 3 ), 65% como grupo intermediário (monócitos < 100 /mm 3 e temperatura < 39 o C) e 18% como de alto risco (monócitos < 100 /mm 3 e temperatura > ou = 39 o C). Nenhum episódio classificado como de baixo risco apresentou bacteremia, 19% do grupo de risco intermediário e 48% do grupo de alto risco foram associados à bacteremia. A classificação de risco foi validada usando dados de 57 diferentes episódios de neutropenia febril estudados retrospectivamente por um ano, antes do início do estudo prospectivo, no mesmo hospital. 44. Lucas et al, retrospectivamente, estudaram os episódios de febre e neutropenia em crianças oncológicas e encontraram que aqueles pacientes que não apresentavam sinais de sepse durante o internamento, que ficaram afebris e que tinham contagem absoluta de neutrófilos maior que 100/mm 3 com 48 horas de hospitalização, foram consideradas como baixo risco de complicações graves e poderiam receber alta hospitalar precoce. 19 Em 1997, um estudo realizado no Children s Hospital of Eastern Ontario no Canadá, envolvendo pacientes pediátricos oncológicos, analisou a relação dos fatores preditivos para infecção bacteriana significativa (SBI), definida por qualquer cultura de sangue ou urina positiva para bactéria, radiografia de tórax com consolidação lobar ou intersticial ou morte inesperada por infecção documentada em 43 de 227 episódios de neutropenia febril. Os pacientes que apresentavam o número de monócitos maior que 100 células/mm 3 e ausência de comorbidades ou alterações na radiografia de tórax, foram considerados de baixo risco para infecção bacteriana significante. Nesses pacientes a possibilidade de apresentar SBI foi excluída com 84% de sensibilidade (IC 95%, 61% a 100%), 42% de especificidade (IC = 95%, 38% a 46%) e valor preditivo negativo de 92% (IC 95%, 76% a 100%) 45.

23 Um estudo prospectivo multicêntrico em cinco hospitais de Santiago, Chile, foi realizado para avaliar fatores de risco para Infecção Bacteriana Invasiva (IBI) definida pela presença de bacteremia; cultura positiva para bactéria em líquido geralmente estéril: LCR, urina; síndrome séptica ou envolvimento de órgão com instabilidade hemodinâmica. No período de 17 meses, um total de 447 episódios de neutropenia febril ocorreram em 257 crianças portadoras de câncer. Cinco variáveis foram estatisticamente independentes como fatores de risco para IBI: proteína C reativa igual ou superior a 90 mg/l, presença de hipotensão, recaída da leucemia, número de plaquetas inferior ou igual a /mm 3 e quimioterapia recente (igual ou inferior a sete dias). 2,46 Os mesmos autores validaram as cinco variáveis do estudo anterior analisando 263 episódios de neutropenia febril, 140 foram IBI positivas. A sensibilidade, especificidade, e o valor preditivo positivo e negativo foram de 92%, 76%, 82% e 90%, respectivamente. 47 Com o objetivo de comparar os resultados e custos do tratamento hospitalar versus ambulatorial de crianças com neutropenia febril de baixo risco para IBI (utilizando os mesmos critérios descritos acima), os mesmos autores estudaram em seis hospitais de Santiago, Chile, 390 episódios de neutropenia febril de junho de 2000 a fevereiro de Desses, 161 (41%) foram classificados como de baixo risco para IBI, dos quais 149, após 24 a 36 horas de hospitalização, foram randomizados para receber tratamento ambulatorial (n = 78) ou internados (n = 71). Os resultados foram favoráveis em 74 (95%) das 78 crianças tratadas ambulatorialmente e em 67 (94%) das 71 tratadas hospitalizadas. A média de custo para cada episódio foi de US $638 e US $903 para o grupo ambulatorial e hospitalar, respectivamente. 48 Baseados nas estratificações de risco, existem evidências que no subgrupo de pacientes com neutropenia febril classificados como de baixo risco o tratamento com antibiótico oral é seguro e efetivo. Em um ensaio clínico randomizado, comparando o

24 tratamento hospitalar com ceftazidima endovenosa e ciprofloxacino associado à amoxacilina/sulbactama oral em crianças portadoras de câncer e neutropenia de baixo risco, mostrou que o tratamento oral era seguro e eficiente. 49 Outros estudos realizados com pacientes de baixo risco para IBI, através do tratamento ambulatorial com antibióticos endovenosos ou orais, têm evidenciado 50, 51, respostas clínicas semelhantes e eficazes, além de menor custo ao sistema de saúde. 52 No Brasil, apesar da escassez de publicações sobre este tema, estudos realizados em São Paulo, na década de 1980, foram baseados na estratificação de risco para complicações infecciosas graves em crianças portadoras de câncer e neutropenia febril. 53, 54 O estudo inicial incluiu todos os pacientes com câncer menores de 15 anos com neutropenia grave (neutrófilos menor que 500/mm 3 ), internados no Serviço de Oncologia do Hospital A.C. Camargo, São Paulo, durante o período de agosto de 1983 a dezembro de Os pacientes incluídos foram divididos em dois grupos prospectivos: o primeiro grupo foi tratado inicialmente de forma empírica com cefotaxima, amicacina e carbenicilina (CAC) e o segundo grupo foi tratado com ceftriaxoma e amicacina (CEA). Após 72 horas do início dos antibióticos, os pacientes foram distribuídos em três grupos: grupo um: Infecção clinicamente documentada; grupo dois: Infecção microbiologicamente documentada e grupo três: febre de origem indeterminada (FOI). Estes pacientes foram estratificados em grupos de risco, segundo o número de neutrófilos no sétimo dia de tratamento empírico, se persistia com neutrófilos menor que 500/mm 3 ou alcançara número superior (alto ou baixo risco, respectivamente). O esquema empírico foi suspenso ao sétimo dia nos pacientes com FOI de baixo risco, desde que afebris por no mínimo 48 h; caso contrário continuou-se

25 o esquema antibiótico inicial até que o número de neutrófilos estivesse maior que 1.000/mm 3. Para os pacientes com FOI de alto risco a conduta variou de acordo com a ausência ou presença de febre ao sétimo dia. No primeiro caso, se continuou com o tratamento até completar duas semanas, no segundo caso a terapia inicial foi modificada, sendo adicionada anfotericina B. Durante o período de estudo, foram tratadas 120 crianças (que apresentaram 148 episódios de neutropenia febril) com esquema antibiótico CAC e 106 crianças (que apresentaram 151 episódios de neutropenia febril) com esquema CEA. A análise estatística mostrou que a probabilidade de um paciente com o câncer em atividade evoluir para óbito foi 9 vezes maior que quando o câncer estava em remissão. Nenhum dos pacientes de baixo risco morreu, enquanto que 30% dos pacientes de alto risco do grupo CAC e 4,4% dos pacientes do grupo CEA faleceram. Controlando a variável tipo de neoplasia, verificouse que um paciente do grupo CAC tinha probabilidade 1,8 vezes maior de fracasso terapêutico que um paciente do grupo CEA. 53 O segundo trabalho realizado no hospital A C. Camargo (São Paulo), incluiu todos os pacientes com câncer menores de 15 anos, registrados no período de outubro de 1988 a novembro de Foram selecionados dois diferentes regimes empíricos: ceftriaxona (1 vez ao dia) para o grupo de pacientes de baixo risco (BR): tumores sólidos e linfomas estádios I e II, e imipenem para o grupo de alto risco (AR): leucemias e linfomas estádios III e IV. Foram estudados 121 episódios de neutropenia febril em pacientes de BR e 119 em pacientes de AR. A frequência de hemoculturas positivas foi 21% para o grupo AR e 8,3% para o grupo BR. O tempo médio de neutropenia foi 11,5 dias no grupo AR e 6,7 dias no grupo BR. As modificações do esquema antibiótico inicial (associação de anfotericina B, vancomicina e amicacina) ocorreram em 45,4% (AR) e 14,5% (BR). Os índices de sucesso terapêutico foram de 97,6% (BR) e 94,2%

26 (AR). O estudo reforçou a possibilidade de se utilizarem esquemas antibióticos distintos de acordo com o risco de infecção grave, o que permite oferecer vantagens em termos de eficácia, diminuição da indução de resistência às drogas, custo do tratamento e conforto para os pacientes. 54 O mesmo autor realizou um estudo na Escola Paulista de Medicina, envolvendo 70 crianças entre 3 a 20 anos, portadoras de tumores sólidos ou linfoma não-hodgkin estádios I/II, admitidas com neutropenia febril de novembro de 1993 a dezembro de Foram estudados 138 episódios de neutropenia febril e, em cada um desses, os pacientes foram randomizados para receber ciprofloxacina oral ou ceftriaxona endovenosa. A terapia foi considerada de sucesso (sem modificação do esquema antibiótico inicial) em 83% e 75% dos episódios, respectivamente. Nenhum efeito colateral foi observado nos ossos ou articulações e todos os pacientes sobreviveram, evidenciando que terapia ambulatorial com ciprofloxacina em pacientes portadores de tumores sólidos ou linfomas estádios I/II é efetiva e segura. 55 Apesar de todo o sucesso no tratamento da LLA, os países em desenvolvimento, onde vivem cerca de 80% das crianças do mundo, vivenciam uma realidade à parte daquela encontrada nos países desenvolvidos. No Instituto Materno Infantil Fernando Figueira (Recife-Brasil), apesar da melhora nos cuidados de suporte e sobrevida livre de eventos na última década, a sobrevida livre de doença em cinco anos para pacientes com LLA é de 63% comparados a 81% no hospital St Jude (Memphis-EUA), com o mesmo regime quimioterápico (Total XIIIB). As causas de fracasso do tratamento da LLA em países de recursos limitados incluem: recaída, abandono do tratamento e morte por toxicidade. 56

27 Grande parte das mortes por toxicidade em pacientes de Recife se deve às infecções, sendo essas responsáveis por longos períodos de hospitalização que retardam a terapia direcionada ao câncer e conseqüentemente comprometem a sobrevida geral. O presente estudo torna-se particularmente importante pela necessidade de conhecermos o perfil epidemiológico, clínico e laboratorial das crianças com leucemia linfóide aguda e neutropenia febril, além da descrição dos fatores associados à infecção bacteriana invasiva e sua letalidade em crianças com LLA, de uma região com recursos limitados. O presente estudo pretende servir também como estímulo para estudos prospectivos com proposta da separação de dois diferentes grupos de pacientes para antibioticoterapia mais direcionada ao risco, proporcionando boa efetividade, diminuição da indução de resistência bacteriana, menor toxicidade e melhor qualidade de vida as estas crianças, além da diminuição dos custos ao sistema de saúde.

28 II. JUSTIFICATIVA As infecções bacterianas continuam sendo as complicações mais freqüentes, figurando entre as causas de óbito na LLA infantil, embora os pacientes com câncer e neutropenia febril representem um grupo heterogêneo. Vários fatores de risco para infecção bacteriana invasiva (IBI) em crianças com câncer têm sido apontados na literatura mundial, contribuindo para o uso mais criterioso da antibioticoterapia empírica e seleção de pacientes para tratamento ambulatorial ou hospitalar. Entretanto, poucos estudos enfocam o grupo específico de crianças com LLA. Por outro lado, há escassez de estudos que incluam crianças de regiões com recursos limitados, onde a morbimortalidade por infecção é potencialmente maior. Este é o primeiro estudo a enfocar os fatores associados à IBI na criança com LLA e neutropenia febril no Brasil.

29 III. OBJETIVOS 3.1. Objetivo Geral: Determinar fatores associados à Infecção Bacteriana Invasiva em crianças e adolescentes com Leucemia Linfóide Aguda (LLA) e neutropenia febril, internados no Serviço de Oncologia Pediátrica do IMIP, no período de janeiro de 2002 a julho de Objetivos Específicos: Em crianças e adolescentes com diagnóstico de leucemia linfóide aguda e neutropenia febril: 1. Descrever as características biológicas (idade, sexo, estado nutricional, estadiamento da LLA) e sócio-demográficas (procedência, escolaridade materna, renda familiar per capita) 2. Determinar a associação entre Infecção Bacteriana Invasiva (IBI) e as características relacionadas ao início do episódio de neutropenia febril como: - Características clínicas (estado nutricional, temperatura, hipotensão, episódio

30 prévio de neutropenia febril e episódio prévio de infecção bacteriana invasiva). - Características laboratoriais (duração da neutropenia, níveis de hemoglobina e contagem de leucócitos, neutrófilos, monócitos e plaquetas). - Características relacionadas à LLA (infiltração leucêmica da medula óssea, estadiamento, fase do tratamento, dias desde a última QT e origemacompanhamento prévio do paciente) - Características sócio-demográficas (idade, sexo, procedência, escolaridade da mãe e renda familiar per capita). - Presença de cateter venoso central - Tempo de hospitalização 3. Determinar a freqüência dos diagnósticos topográficos das infecções (febre de origem obscura, mucosite, lesões de pele infectadas, infecção respiratória alta e/ou baixa, infecção gastrintestinal, infecção urinária, meningite, sepse e outras). 4. Descrever a freqüência dos agentes microbianos isolados nas hemoculturas e a susceptibilidade desses aos antimicrobianos.

31 IV. MÉTODOS 4.1 Local do estudo: O estudo foi realizado na unidade de oncologia pediátrica do Instituto Materno Infantil Prof. Fernando Figueira (IMIP). IMIP O IMIP é uma entidade não-governamental, sem fins lucrativos e de utilidade pública, que desenvolve ações em assistência médico-social, ensino, pesquisa e extensão comunitária, totalizando atendimentos por ano em todos os departamentos. Serviço de Oncologia Pediátrica do IMIP O serviço de oncologia pediátrica do IMIP foi fundado em 1994 e atende crianças e adolescentes com suspeita ou diagnóstico de câncer. A equipe é formada por pediatras onco-hematologistas, psicólogos, enfermeiros e outros profissionais com especialização e treinamento no atendimento de doenças oncológicas. O serviço de oncologia pediátrica admite cerca de 180 novos casos de câncer por ano. Destes, cerca

32 de 30% tem diagnóstico de leucemia aguda. O Serviço possui 35 leitos de enfermaria e 6 leitos na unidade de terapia intensiva. O atendimento ambulatorial e de hospital-dia é realizado no Centro de Hematologia e Oncologia Pediátrica (CEHOPE), cuja equipe é constituída pelos mesmos profissionais do serviço de oncologia pediátrica do IMIP, e realiza cerca de atendimentos por mês Desenho do Estudo Foi realizado um estudo do tipo coorte com coleta de dados retrospectiva População do Estudo Foram incluídos todos os pacientes admitidos no serviço de oncologia pediátrica do IMIP em 2002 e 2003, com diagnóstico de Leucemia Linfóide Aguda (LLA). Esses foram acompanhados durante todo tratamento quimioterápico, correspondendo a cerca de 2 anos e 6 meses. Foram incluídos todos os internamentos por neutropenia febril apresentados por esses pacientes de janeiro de 2002 a julho de Amostra Pacientes com idade entre um mês e 19 anos incompletos, admitidos no serviço de oncologia pediátrica do IMIP, diagnosticados com Leucemia Linfóide Aguda no período de janeiro de 2002 a dezembro de Foram registrados todos os internamentos por neutropenia febril apresentados por esses pacientes, de janeiro de

33 2002 a dezembro de 2006, correspondendo a todo período do protocolo quimioterápico Total XIII-B (SJCRH) Período do estudo: O estudo compreendeu o período entre janeiro de 2002 a julho de Critérios e procedimentos para seleção dos sujeitos Critérios de Inclusão Diagnóstico confirmado de Leucemia Linfóide Aguda admitido inicialmente no serviço de Oncologia Pediátrica do IMIP no período de janeiro de 2002 a dezembro de 2003; Idade entre um mês e 19 anos incompletos. Internamentos por neutropenia febril durante o período de tratamento com o protocolo Total XIII-B (SJCRH). Neste estudo, neutropenia febril foi definida como presença de febre acompanhada da contagem de neutrófilos inferior a 500/mm 3 ou número total de leucócitos menor que 1.000/ mm Critérios de Exclusão Leucemias congênitas (diagnosticadas nas primeiras quatro semanas de vida). Internamento por febre, sem neutropenia acompanhada.