Inform.Ação. Menopausa e Hormônio-Terapia. Osteoporose e Osteoartrite tratamentos e mecanismos. Ômega-3

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1 Inform.Ação w w w. a c a o m a g i s t r a l. o r g. b r MAGISTRAL Revista de Informação Científica Médica Distribuição Gratuita Edição XVI 2010 Menopausa e Hormônio-Terapia tradicional e tendência Ômega-3 doenças inflamatórias: terapêuticas promissoras (parte III) Osteoporose e Osteoartrite tratamentos e mecanismos

2 Índice Editorial Opinião: Aromaterapia, por Walter Torres 4 Ômega-3 e doenças inflamatórias: terapêuticas promissoras (parte III) 5 Osteoporose e Osteoartrite: tratamentos e mecanismos 10 Fitoterapia e Suplementos em Ginecologia 15 Menopausa e Hormônio-terapia 18 EXPEDIENTE Diretoria Ação Magistral Miriam Rosa Moschetta (Presidente) Paulo Vasques (Vice-Presidente) Vera Lúcia Garcia Sartori (Tesoureira) Walter Luiz Alves Torres (Secretário) Fátima Alves (Diretora de Negociação) Gilberto Biegelmeyer (Diretor de Projetos) Conselho Editorial Adriana Klein Herwig Juliana Pavinato Zasso Gilberto Biegelmeyer Rejane Heyse Ribas Maria Cecília Noronha Eduardo de Abreu Atendimento Contato: Rua General Andrade Neves, 100 Sala 401 Centro Porto Alegre RS Produção Editorial Comunicar Ideias Comunicação Empresarial Porto Alegre RS Jornalista Responsável: Andréa Pelc Prestes (MTB 8914) Fotos: Banco de Imagens Opiniões e ideias transmitidas por artigos assinados não refletem necessariamente nossa opinião. Visão da Ação Magistral Seriedade e credibilidade Prezados doutores, Missão da InformAção Magistral O todo é maior que a soma das partes. Este provérbio não só caracteriza a complexa inte ração entre nossos órgãos e sistemas que har monicamente nos mantêm vivos mas, analogamente, simboliza a ideia do que é a Ação Magistral e o trabalho que suas farmácias sócias vêm realizando. Há uma grande diversidade de ações e funções excepcionalmente executadas que levam à homeostase e à melhor qualidade de vida. Não há um órgão que seja o mais importante, nem um sistema isolado ou rota metabólica que não seja afetada por outra. Para um envelhecimento saudável, todos os componentes deverão estar bem cuidados e supervisionados, desfazendo a ilusão de que acompanhar somente um órgão, como o coração ou o fígado ou a pele que enxergamos, seja suficientemente satisfatório. Nesta edição, abordamos tópicos importantes na vida feminina, onde alguns se aplicam a ambos os sexos e a diferentes idades, mas focando o complexo universo da mulher. A visão ampla do todo nos deixa cientes que um simples ativo não possui uma única ação. A coisa mais indispensável a um homem é reconhecer o uso que deve fazer do seu próprio conhecimento. (Platão) Agradecemos à Diretoria que neste final de ano se encerra e apoiamos a que vem com bravura. Boa leitura! Farm. Adriana Klein Herwig Conselho Editorial Atender às expectativas dos prescritores com informações atuais e tradicionais sobre produtos manipulados de ação comprovada. Edição XVI 3

3 OPINIÃO Aromaterapia Por Walter Torres A utili za ção de te ra pias com plemen tares pa ra de ter mi na dos tipos de quadros clínicos tem se tornado cada vez mais frequente, podendo otimizar ou modificar o tratamento convencional. Embora no Brasil ainda não sejam muito difundidas, em países europeus como Alemanha e Reino Unido são bastante utilizadas na área da saúde. Pela prevalência do uso, os profissionais de saúde necessitam ter acesso a informações confiáveis sobre estas terapias. Mesmo que ainda não exista um corpo consistente de evidências cien tí fi cas nos moldes tradicionais, cada vez mais pesquisas têm sido publicadas so bre seus usos potenciais, por exemplo, em quadros de depressão leve, ansie da de, dor crônica, trabalho de parto, en xaqueca, dermatologia, etc. AROMATERAPIA utiliza ÓLEOS ES- SENCIAIS NATURAIS para obter re sul tados benéficos à saúde. É uma tradição milenar em países como Egito, China e Índia, que utilizam os óleos extraídos de plantas para os mais diversos fins e de formas variadas. A intensa utilização de óleos essen ciais nas indústrias de perfumaria, cosmética, alimentícia e farmacêutica fez com que a produção e a pesquisa sobre estes compostos se intensificassem no último século. Isto propiciou somar ao conhecimento empírico, pesquisas cien tíficas nas áreas: da química (isolamento e identi ficação das moléculas ativas), da medicina (entendimento da ação nos receptores da pele e mucosas) e da farmácia (possibilidades de prepa rações manipuladas e efeitos farmaco lógicos dos óleos). Os ÓLEOS ESSENCIAIS são produ zidos pelas plantas aromáticas de chei ro forte e característico, como alho, alecrim, eucalipto, rosas... De forma geral, são misturas complexas de substâncias voláteis, lipofílicas e odo ríficas. Nas plantas, exercem funções diversas como atrair insetos polini zadores, repelir e proteger contra preda dores (desde bactérias e fungos até larvas), evitar a perda de água e au mentar a temperatura. Apesar de terem o nome de ÓLEOS, possuem características físi cas semelhantes ao álcool e ao éter, eva porando com facilidade. Muitas pro priedades dos óleos essenciais já são bem conhecidas: Ação carminativa: funcho, erva doce, camomila, menta. Ação cardiovascular: óleos contendo cânfora, como a sálvia. Ação secretolítica: eucalipto, anisestrelado. Ação sobre o Sistema Nervoso Cen tral (SNC): estimulante (cânfora), depres sora (melissa, capim-limão); pode provocar convulsões em doses elevadas (losna, sálvia, canela); anticonvulsivante (catinga de mulata). Ação anestésica local: cravo-daíndia (eugenol). Ação antiinflamatória: camo mila (azuleno e alfa-bisabolol). Ação anti-séptica (uso externo): me laleuca, cravo-da-índia, etc. Os ÓLEOS ESSENCIAIS devem ser diluídos em veículos carreadores, como óleos vegetais e cremes. Na pele, devese tomar cuidado para evitar reações alér gicas, sensibilizações, fotorreações, quei maduras, irritações, etc. Na via olfativa, deve-se tomar cuidado com o tempo de exposição e concentração. Parte do aroma inalado vai para os pulmões via traquéia, penetrando nos brônquios, bronquíolos e alvéolos, passando para a corrente sanguínea nas trocas gasosas, agindo da mesma forma que na penetração cutânea, onde parte atinge o Sistema Nervoso Central. Para cuidados ligados às emoções, os óleos essenciais podem ser utilizados por difusão ou banho; pode-se usar aromatizadores pessoais, à vela ou elé tricos e pot-pourri. Cada ÓLEO ES- SENCIAL agirá de forma diferente na es fera física, mental e emocional, de acordo com sua composição química. O conhecimento do prescritor e a qualidade do produto utilizado são fato res determinantes para o sucesso do tra tamento proposto. As farmácias de manipulação cons tituem um local privilegiado para troca ou busca de informações, bem como para a escolha do óleo essencial mais adequado para cada paciente, possibilitando a individualização do tratamento. 4 InformAÇÃO MAGISTRAL

4 ESPECIALIDADES Ômega-3 e doenças inflamatórias: Terapêuticas promissoras (parte III) Infla ma ção faz parte da res pos ta a infec ções e le sões, e en volve a produ ção de citoquinas inflamatórias, ei co sa noides derivados de ácido aracdô nico (AA) (ex.: prostaglandinas, trom - bo xanos, leucotrienos e outros deri vados oxidados), agentes inflamatórios co mo espécies reativas de oxigênio (ROS) e moléculas de adesão 1. Ácidos graxos poliinsaturados ω-3 (PUFAs) diminuem a produção de eicosanoides inflamatórios, citoquinas, ROS e a expressão de moléculas de adesão: a) De maneira direta, deslocando o AA como substrato eicosanoide e inibindo o metabolismo do AA 1 ; b) De maneira indireta, alterando a expressão de genes inflamatórios através de efeitos na transcrição do fator de ativação 1. PUFAs também aumentam a produção de mediadores tipo resol vi nas, o que completa uma potente ação antiinflamatória, possibilitando ser usa do numa variedade de situações in fla matórias agudas e crônicas 1. Estudos em ani mais e ensaios clínicos confirmam a propriedade antiinflamatória do ω-3 podendo ser usado no tratamento de patologias com inflamações associadas, como doenças coronarianas e doenças autoimunes 2. Doença coronariana, depressão maior, envelhecimento e câncer são caracterizados por um aumento de IL-1. Similarmente, artrite reumatóide, doença de Crohn, colite ulcerativa e lúpus eritematoso são doenças au to imunes caracterizadas por alto ní vel de IL-1 e LTB4 (leucotrieno pro-in fla matório) derivados do AA 2. Há vários ensaios clínicos com benefícios significantes, inclusive com diminuição das drogas antiinflamatórias, ava lian do a suplementação de ω-3 nas doenças autoimunes, incluindo artrite reumatóide, doença de Crohn, colite ulcerativa, psoríase, lúpus eritematoso, esclerose múltipla e enxaquecas 2. Figura de células inflamatórias e mediadores regulando a resposta metabólica e imunológica a infecções e lesões 1 : Edição XVI 5

5 FIGURA DO MECANISMO DA AÇÃO ANTIINFLAMATÓRIA DOS PUFAs: EPA (ácido eicosapentanóico) e DHA (ácido docosahexaenóico) 1 : RESUMO DAS AÇÕES ANTIINFLAMATÓRIAS DOS PUFAs ω-3 1 EFEITO ANTIINFLAMATÓRIO Geração diminuída de derivados eicosanoides de AA (muitos próinflamatórios) Geração aumentada de eicosanoides derivados de EPA (muitos com menos ação pró-inflamatória que aqueles produzidos a partir de AA) Geração aumentada de resolvinas derivadas de EPA e DHA (com ação antinflamatória) Geração diminuída de citoquinas inflamatórias (TNFα, IL-1ß, IL-6, e IL-8) Expressão diminuída de moléculas de adesão Diminuição da quimiotaxia dos leucócitos Geração diminuída de ROS MECANISMO ENVOLVIDO Diminuição de AA nas membranas fosfolipídicas; inibição do metabolismo de AA; indução diminuída de COX-2, 5-LOX (lipoxigenase), e proteína ativadora de 5-LOX Conteúdo aumentado de EPA nas membranas Conteúdo aumentado de EPA e DHA nas membranas Ativação diminuída de fator nuclear NFκB; ativação de PPARγ; atividade alterada de outros fatores de transcrição; efeitos diferenciais do AA vs-eicosasnoides derivados de EPA Ativação diminuída de NFκB; atividade alterada de outros fatores de transcrição Não é claro; possível diminuição da expressão de receptores para alguns quimiotáxicos Não é claro; possível alteração da composição de membrana afetando o processo de sinalização 1) Artrite reumatóide (AR) É uma doença autoimune de alta prevalência e morbidade, caracterizada principalmente por inflamação crônica da membrana sinovial das articulações, em que dor e inchaço são suas principais manifestações clínicas, podendo evoluir para erosão e destruição progressiva das articulações 1. Entre os fatores que participam na regulação do processo inflamatório articular estão os eicosanoides, as citoquinas, particularmente a IL-1, TNF-α e o óxido nítrico. A inibição da produção ou o antagonismo das PG e LT das séries 3 e 5, respectivamente, é de importância no tratamento de doenças articulares inflamatórias 2,3. Estudos clínicos randomizados demonstram que a suplementação com ω-3 leva a melhora clínica da AR e re dução do uso de drogas antiin flamatórias. Estudos dose-dependentes demonstram que DHA é mais efetivo que EPA, mas a combinação de ambos ω-3 é sinérgica. Há no mínimo 15 estudos clínicos randomizados controlados que demonstram os benefícios dos ω-3 em pacientes com AR 2,3. No estudo Effects of dietary supplemen tation with marine fish oil on leukocyte lipid mediator generation and function in rheumatoid arthritis, conduzido por Sperling et al, em 1987, 12 pacientes com a doença ativa foram suplementados com 3,6g EPA e 2,4g DHA diariamente, por 6 semanas, e apresentaram 33% de diminuição de LTB4, de 37% no fator de ativação de plaquetas e declínio de 33% de AA nas membranas de neutrófilos 2. No estudo The effect of dietary supplementation with n-3 polyunsaturated fatty acids on the synthesis of interleukin- 1 and tumor necrosis factor by mono 6 InformAÇÃO MAGISTRAL

6 Em pacientes com LES, o uso de óleo de peixe diminui os efeitos decorrentes da ação das ciclooxigenases e demais mediadores pró-inflamatórios, com consequente diminuição da cascata de reações. nuclear cells, conduzido por Endres et al, em 1989, após 6 semanas, houve uma supressão de 42% de IL-1β, IL-1α e TNF, o que contribuiu para uma melhora clínica dos sinais e sintomas de AR 2. Em outro estudo que comparou o uso de 2,8g de óleo de peixe versus placebo, em 64 pacientes com AR estável, em 3 meses, no grupo estudo houve significante redução do uso de antiinflamatórios 3. Num estudo duplo-cego placebo controlado, a suplementação de 130mg/kg/dia de óleo de peixe melhorou a rigidez, a dor e a atividade global da AR em relação ao placebo 3. Outro experimento utilizando 40mg/kg/dia de óleo de peixe (média de 2,3g/dia), associado a um baixo consumo de ω-6, apresentou melhora clínica após 15 semanas, e foram semelhantes a outros estudos utilizando doses mais elevadas 3. Portanto, é sugerido que indivíduos susceptíveis ao desenvolvimento de doen ças reumáticas diminuam o con sumo de ω-6 e aumentem o de ω-3 1,2,3. 2) Lupus eritematoso sistêmico (LES) É uma doença inflamatória crônica, mul tissitêmica, de causa desconhecida e de natureza autoimune, caracterizada pela presença de diversos auto-anti corpos, cujo desenvolvimento está li ga do à predisposição genética e aos fa tores ambientais, como luz UV e alguns medicamentos. Em modelo animal de LES, a su plementação de ω-3 atenuou a doen ça renal inflamatória, diminuindo pro teinúria e deposição de IgG nos rins. Os resultados indicam que DHA é mais potente que EPA na supressão de glomerulonefrite e na expansão da meiavida dos animais-estudo, pro vavelmente via inibição da indução de IL-18 e da sinalização IL-18-dependente 4. Em pacientes com LES, o uso de óleo de peixe diminui os efeitos decorrentes da ação das ciclooxigenases e demais mediadores pró-inflamatórios, com con sequente diminuição da cascata de reações. Ainda não se pode afirmar a dose específica de ω-3 ao dia para tratar LES, devido ao insuficiente núme ro de experimentos. 3) Doenças inflamatórias intestinais (DII) A patogenia das DII envolve fatores genéticos, ambientais e imunológicos, e podem afetar descontinuamente gran - des áreas do trato gastrointestinal. Pacientes com colite ulcerativa apre sentam níveis elevados de LTB4 e IL-1β 2. Drogas antiinflamatórias e imu nos supressoras constituem a base de seu tratamento. A terapia nutricional po de ser necessária em diferentes fases evolutivas da doença para recuperar o estado nutricional e/ ou controlar a doença ativa. Estudo experimental de Campos et al, de 2003, verificou que pacientes suplementados com ω-3 apresentaram menos alterações inflamatórias na cavidade abdominal do que o grupo placebo, sugerindo que o ω-3 reduz as consequências e a intensidade do processo inflamatório intestinal e também observou menor espessamento da parede intestinal. O estudo duplo-cego cruzado, Dietary supplementation with fish oil in ulcerative colitis, realizado por Sten son et al, em 1992, demonstrou que a suplementação com óleo de peixe diminuiu o conteúdo retal de leucotrienos dialisados. A melhora clínica foi modesta, mas a dose de esteroides pôde ser diminuída 2. O artigo Effect of an entericcoated fish-oil preparation on relapses in Crohn s disease, de Belluzzi et al, publicado em 1996, demonstra uma redução na remissão da doença de Crohn, com 2,7g de ω-3. Outro estudo, Lipid treatment of inflammatory bowel disease, de Endres et al, de 1999, revisa as evidências do efeito terapêutico do ω- 3 nas DII e conclui que alguns estudos demonstram uma melhora significante na atividade clí nica e diminuição do uso de cor ticosteroides, e a variação nas res postas aos trabalhos deve ser em função da heterogeneidade das inflamações 2. Edição XVI 7

7 Estudo experimental de Campos et al, de 2003, verificou que pacientes suplementados com ω-3 apresentaram menos alterações inflamatórias na cavidade abdominal do que o grupo placebo, sugerindo que o ω-3 reduz as conseqüências e a intensidade do processo inflamatório intestinal e também observou menor espessamento da parede intestinal. 4) Gestantes e crianças e aumento no tempo de gestação em Depressão perinatal é bastante comum, e é um desafio a ser tratado. grupo controle 3. Há estudos com re- torno de 8,5 dias comparados ao O FDA ainda não aprovou nenhum sul tados controversos quanto ao peso antidepressivo como seguro à gestação 5. Pesquisadores acreditam que significantemente, em maior tempo dos bebês, mas que resultam, pouco ocor ra uma profunda diminuição de mé dio gestacional 6, sendo necessário PUFAs na gestante devido à grande mais estudos padronizados para estas demanda do ω-3 ao desenvolvimento afirmações. fetal e durante a lactação, o que pode Para prevenção de doenças alérgicas (atopias e asma), pré-eclampsia e gerar depressão 5,6. Num estudo duplo-cego placebocontrolado, pesquisadores avaliaram a mui tos achados conflitantes devido às neu ro desenvolvimento do neonato, há eficácia do ω-3 como monoterapia no muitas diferenças nas condutas dos expe rimentos, como tempo de iniciação tratamento da depressão maior em 36 mulheres randomizadas para receber da suplementação com ω-3 (que requer vários meses de administração 3,4g de ω-3 ao dia ou placebo. As pacientes recebendo ω-3 resultaram em para manifestar seus efeitos benéficos), diminuição significante da depressão, do ses-estudo que variam de 200mg a segundo escala de Hamilton, já após 7g diários, bem como combinações 6 semanas de suplementação, comparadas ao grupo placebo. O ω-3 foi variadas de EPA e DHA 6. bem tolerado, alguns poucos efeitos 5) Asma adversos foram observados, como insô nia, náusea e diarréia; nenhuma co mum, que envolve células como É uma condição crônica muito com pli cação obstétrica foi relatada, mas tócitos, macrófagos, eosinófilos e bem como nenhum efeito adverso nos linfócitos, e mediadores inflamatórios recém-nascidos 5,6. como citoquinas e fatores de cres ci - Gestantes suplementadas com 2,7g mento, bem como eicosanoides (produtos do metabolismo do AA), sen do de ω-3 ao dia obtiveram redução significante do número de partos prematuros, leucotrienos e prostaglandinas alta mente maior peso médio dos bebês recémnascidos (em torno de 209g a mais), Em 1997, Broughton e colabora relevantes na patogenesia da asma 2,7. dores publicaram o estudo Reduced asthma symptoms with n-3 fatty acid ingestion are related to 5-series leukotriene produc tion, onde avaliaram o efeito do ω-3 e da relação deste com ω-6, nas pro porções de 10:1 até 5:1, numa popu lação de asmáticos com estresse res piratório induzido por metacolina. Com a ingestão de baixas doses de ω- 3, o estresse respiratório induzido por metacolina foi aumentado. Com al tas doses de ω-3, houve alteração na excre ção urinária de leucotrienos, o que indica possível eficácia de tratamento, e vários pacientes não apresentaram perda da capacidade respiratória 2. As evidências observacionais dos efeitos do óleo de peixe ω-3 têm demons trado proteção consistente con tra asma e alergias em altas doses, mas os estudos clínicos ainda são pouco conclusivos 7. 6) Desordens psicóticas e de humor Depressão e suicídio têm sido as sociados a baixos níveis no fluí do ce rebroespinhal de ácido 5-hidro xiindolacético, um marcador de sero tonina. Também tem sido sugerido que a composição anormal de ácidos gra xos nas membranas celulares pode es tar associada à depressão. Alguns es tudos consideram que ω-3 é um com ponente crucial nas membranas das células sinápticas, por constatarem bai xos níveis de ω-3 nas membranas das células vermelhas de indivíduos de pressivos 8. Ácidos graxos ω-3, assim como lítio e valproato, também têm demonstrado pro priedades antidesencadeadoras de estímulos em modelos animais. Si mi lar men te, os estabilizadores de hu mor padrão, lítio e valproato, têm de mons trado redução da sinalização 8 InformAÇÃO MAGISTRAL

8 de hiperatividade do sistema fosfa tidilinositol, que está sendo relacionado à rápida liberação de Ca 2+ e subsequente ativação dos múltiplos processos celulares associados com mania. Em modelos animais, ω-3 tem de monstrado modulação e supressão de canais de Ca 2+. A ideia inicial de utilizar ω-3 como estabilizador de humor foi sugerida a partir do conhecimento destes mecanismos bioquímicos 8. Um estudo japonês, publicado em 16 de agosto de 2010, no Pediatrics, em que adolescentes (3067 meninos e 3450 meninas, entre 12 e 15 anos) ingerem alta quantidade de peixe, EPA e DHA foram independentemente associados à baixa prevalência de sintomas depressivos, principalmente em meninos. Mesmo sendo necessários mais estudos clínicos, EPA e DHA podem fazer parte de uma estratégia importante na prevenção da depressão 9. Em outro estudo austríaco, rando mizado duplo-cego placebo-contro lado, publicado em fevereiro de 2010, por Amminger et al, demonstra o benefício do ω-3 na prevenção de psicoses em adolescentes, entre 13 e 25 anos, de alto risco. Um fator importante que implica no uso de ω-3 é que a sua deficiência é fator de risco para esquizofrenia, e quando suplementado retarda os episódios psicóticos 10. A eficácia e efetividade com seu uso a longo período, como monoterapia ou como adjuvante no tratamento de desordens psicóticas, ainda são desconhecidas. 7) Câncer de mama Vários suplementos usados para os sintomas da menopausa têm sido associados à diminuição do risco de câncer de mama. Para câncer de ducto, mas não lobular, o uso corrente de ω-3 foi associado à diminuição do risco de câncer de mama, sendo um candidato em potencial para estudos de quimioproteção. Este é o primeiro estudo que reporta a associação do ω-3 a este tipo de câncer 11. Conclusão Com suas ações antiinflamatória e estabilizadora de membranas, o óleo de peixe ω-3 tem sido amplamente estudado numa gama de condições inflamatórias agudas e crônicas. Para algumas patologias, as evidências são fortes, como para AR, enquanto que para outras, fracas, como DII e asma. A eficácia antiinflamatória do ω-3 pode ser melhorada com a diminuição da ingestão de ω-6, especialmente ácido aracdônico. Estudos em desordens neu rológicas, tais como isquemias e Alzheimer, estão sendo inicialmente explorados 1,2,3. REFERÊNCIAS 1. CALDER, P.C. Supplement: n-3 fatty acids: recommendations for therapeutics and prevention: n-3 polyunsaturated fatty acids, inflammation, and inflammatory diseases. American Journal of Clinical Nutrition, Vol. 83, No. 6, S S, June SIMOPOULOS, A.P. Omega-3 fatty acids in inflammation and autoimmune diseases. The Center for Genetics, Nutrition and Health, Washington, D.C., OH, R. Practical applications of fish oil (Omega-3 fatty acids) in primary care. Jour Amer Board of Fam Med HALADE, G.V.; RAHMAN, M.M.; BHATTACHARYA, A.; BARNES, J.L.; CHANDRASEKAR, B.; FERNANDES, G. Docosahexaenoic acid enriched fish oil attenuates kidney disease and prolongs median and maximal life span of autoimmune lupus prone mice. The Journal of Immunology, 2010, 184, Abstract 5. SU, KUAN-PIN; et al. Omega-3 fatty acids for major depressive desorder during pregnancy: results from a randomized, doble-blind, placebocontrolled trial. J Clin Psychiatry 2008;69: MOZURKEWICH, E; BERMAN, D.R.; CHILIMIGRAS, J. Role of Omega-3 fatty acids in maternal, fetal, infant and child wellbeing. Expert Rev of Obstet Gynecol. 2010;5(1): McKEEVER, T.M.; BRITTON, J. Diet and asthma. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine; 2004, Vol 170. pp American Thoracic Society doi: /rccm PP 8. YOUNG, C; MARTIN, A. Omega-3 fatty acids in mood disorders: an overview. Ver Bras Psiquiatr, 2003;25(3): MURAKAMI, K. Fish and n-3 polyunsaturated fatty acid intake and depressive symptoms: Ryukyus Child Health Study. Japan Pediatrics. 2010;126: e623-e AMMINGER, P.; SCHAFER, M.R.; PAPAGEORGIOU, K.; KLIER, C.M.; COTTON, S.M.; HARRIGAN, S.M.; MACKINNON, A.; McGORRY, P.D.; BERGER, G.F. Long-chain ω-3 fatty acids for indicated prevention of psychotic disorders Arch Gen Psychiatry. 2010;67(2): BRASKY, T.M.; LAMPE, J.W.; POTTER, J.D.; PATTERSON, R.E.; WHITE, E. Specialty supplements and breast cancer risk in the vitamins and lifestyle (VITAL) cohort. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2010;19: SUGESTÕES DE FORMULAÇÕES: ÓLEO DE PEIXE Ω g # 3 a 6 cáps ao dia, nas refeições. ÓLEO DE PEIXE Ω mg # 3 a 6 cáps ao dia, nas refeições. * Nas farmácias da AÇÃO MAGISTRAL encontra-se ÓLEO DE PEIXE (ÔMEGA- 3) de 500 mg e 1 g, da linha PURIS, padronizados em 183 mg de EPA e 121 mg de DHA por grama. Edição XVI 9

9 ESPECIALIDADES Osteoporose e Osteoartrite: Mecanismos e Tratamentos Osteoporose (OP) é caracterizada por uma diminuição da den sidade mineral do osso e deteriorização da sua micro-arquitetura, com aumento de fragilidade. Afeta 50% das mu lhe res e 20% dos homens acima dos 50 anos, comprometendo a qua li da de de vida, envolvendo dor crônica, deformidades de esqueleto ou até incapacidade 1. O osso é um tecido dinâmico em contínuo estresse, com processo homeostático cíclico de remodelação. Re centemente, novos passos regu la tórios do turnover ósseo foram iden ti ficados, levando a estudo drogas pro missoras para prevenção e tratamento da OP 1. REMODELAÇÃO ÓSSEA: A remodelação óssea ocorre na unidade básica multicelular (BMU). Osteócitos agem como meca nossensores e respondem a micro le sões, recrutando osteoclastos a ini ciarem a reabsorção óssea. Segue a deposição de osteoide por osteoblastos, que remineralizam a matriz, formando um novo osso 1. Osteoartrite (OA) é caracterizada por uma progressiva perda da car ti lagem articular, acompanhada por uma nova formação óssea e, fre quen temente, proliferação sinovial, cul minando em inflamação, dor, perda da função articular e incapacidade. Fatores de risco são idade, sexo, trauma, sobreuso, ge né tica e obesidade, que geram processos de lesões di ferentes: degradação da cartilagem articular, for mação de osteófitos, esclerose subcondral, degeneração de menisco, 10 InformAÇÃO MAGISTRAL

10 lesões de medula óssea e proliferação sinovial. É um grande problema de saúde pública, que acomete boa parte da população acima dos 50 anos, com poucas opções de tratamentos, sendo o sulfato de glucosamina a intervenção farmacológica com mais evidências clínicas. Um tema emergente importante é o tratamento de toda a junta articular, e não somente a cartilagem 2,3. MECANISMO MOLECULAR E CELULAR DA OA 2 : OA é caracterizada pela perda da matriz cartilaginosa articular, co mo resultado da ação de enzi mas proteolíticas que degradam proteo glicanos (agrecanases) e colágeno (colagenases) 2. Prevenção e tratamento de OP e OA: A educação sobre estratégias de diminuição de risco pa ra OP e OA é parte integrante do tratamento, como boa ali men tação, controle de peso, ingestão adequada de cálcio e vita mi na D, exercícios e prevenção a quedas 4. Causas secun dá rias (glicocorticóides, anticonvulsivantes, alcoo lismo) e fa tores de risco para OP também devem ser identificados 4,5. Pesquisas recentes sobre biologia molecular dos ossos e das articulações levam novos ativos a serem testados para dife rentes mecanismos de ação. Enquanto estes não estão libe ra dos para utilização, temos fármacos que inibem a reabsorção ós sea e outros que promovem a sua formação 1. 1) Bifosfonatos: Bifosfonatos contendo nitrogênio (Bif-N), incluindo alen dronato e rise dronato, são drogas seguras, reco men dadas como primeira opção, e são as mais utilizadas para a pre ven ção primária e secundária de OP, tanto pa ra mulheres quanto para ho mens 1,5,6. A seletividade do esqueleto pelos Bif-N é uma consequência da sua ávida ligação à hi- dro xiapatita de cálcio, e esta pro prie dade leva à sua grande meia-vida biológica no osso 1, possi bi litando a sua administração por 1 vez por sema na 1. Os Bif-N inibem a função dos osteo clastos e promovem a sua apoptose celular 1,5. A inibição da reabsorção ós sea os teoclástica pelos Bif-N resulta numa redução do turnover do osso e uma concomitante redução da formação óssea os teo - blástica. Apesar de estudos a longo prazo, com alendro nato por mais de 10 anos, terem demonstrado uma redução per sistente no risco de fra turas, permanence a preocupação com a possibilidade da supressão pro lon ga da sobre a remo de lação óssea po der aumentar a fragilidade óssea. Um nú mero considerável de estudos têm demonstrado fraturas atrau máticas atípicas do córtex femural em pacientes trata dos com alendronato por mais de 8 anos 1. Mesmo com uma eficiência de 35-65% de redução do risco de fratura vertebral e de 25-50% no quadril, pode ocorrer intolerância gastrointestinal, o que leva a uma descontinuidade do tratamento por 70% dos pacientes no primeiro ano de uso 1,6. O risco de fratura após a descontinuidade ainda não foi adequadamente estudada 4. 2) Moduladores seletivos de receptores de estrogênio: Estrogênio age via receptores nucleares que re gulam a expressão gênica nas células do esque leto. Estrógenos agem diretamente nos monócitos, nas células da medula óssea e nos os teoblastos, que respondem reduzindo a ex pressão e a secreção de citoquinas (IL-1, IL-6, TNF-α, entre outros), enquanto aumenta a expressão e secreção de osteo protegerina e TGF-β. Estrógenos também reduzem o número de osteoclastos e sua atividade, inibindo, então, a reabsorção óssea e o turnover. Inversamente, a deficiência de estrógenos resulta num alto turnover com acelerada perda ós sea e au mento de fragilidade. Apesar de seus benefícios sobre o esqueleto, efeitos adversos severos podem ocorrer, como doenças coronarianas, câncer de mama e tromboembolismo, devendo sua indi cação ser criteriosa e seu uso rigorosamente acompanhado 1,6. Edição XVI 11

11 O Ca pode interagir com outros nutrientes e fármacos: reduz a absorção de tetraciclina, ferro e medicamentos da tireoide. Nenhum medicamento que deve ser ingerido de estômago vazio, como o alendronato e o omeprazol, deve ser administrado junto com Ca 9. Testosterona e andrógenos são im - O carbonato de cálcio é o suplemen to mais comum e de maior teor de por tantes para a homeostase dos os sos, estimulando osteoblastos e ini bin do Ca elementar (40%). Por necessitar de os teoclastos. Não é sabido se os andró genos agem diretamente sobre os deve ser administrado com alimento. O meio ácido para sua máxima absorção, os sos em homens ou através da sua citrato de cálcio não necessita de meio con versão a estradiol. Hipogonadismo ácido para sua absorção, podendo ser o é a causa mais comum de OP em homens, e o uso de testosterona pa ra sofrem de acloridria ou que fazem uso de suplemento de escolha para aqueles que hi po go nadismo tem aumentado signi fican temente a densidade óssea 5. Efeitos citrato de cálcio pode ser administrado medicamentos supressores da acidez. O adversos como aumento de peso, acne, sem alimento e pode provocar menos edema, apneia do sono, dislipidemia e flatulência e constipação em idosos que desordens da próstata são possíveis. O outros suplementos de Ca 5. O fosfato uso de testosterona é contra-indi cado de cálcio é igualmente efetivo, podendo a homens com histórico de cân cer de ser utilizado em pacientes que também próstata. Rotineiramente, a cada 6 meses, deve ser monitorado hema tócrito, A recomendação diária de vit.d é apresentam baixa ingestão de fósforo 7. níveis lipídicos e PSA 5. de 400 a 800 UI/dia, que pode ser adquirida facilmente com o consumo de 3) Cálcio e vit. D ali mentos fortificados, suplementação A prevenção da OP se fundamenta e exposição à UV solar 5. Em casos de no consumo adequado de cálcio (Ca) e de ficiência de vit.d, as doses reco mendadas são insuficientes para a sua re- vit.d, que são essenciais à mineralização óssea 4,5. Estudos avaliando a eficácia de posição, havendo, então, vários re gi mes Ca e vit.d isoladamente têm resultados que podem ser administrados, co mo conflitantes. A combinação de ambos é UI/dia, ou UI 1x/se mana durante 8 semanas seguido de 800 mais efetiva para a diminuição do risco de fraturas em homens e mulheres 5. A UI/dia, ou UI a cada 4 me ses. recomendação de Ca elementar é de Hipercalcemia é um risco com al tas 1000mg/dia para homens até 65 anos doses de vit.d, sendo necessário acompanhamento dos níveis séricos de Ca 5. e de 1500mg/dia para mais idosos, prove niente de várias fontes alimentares, A suplementação de Ca pode aumen tar a calcificação vascular, o que sendo suplementado quando a ali mentação não está adequada 5. tam bém é fator de risco para doenças car diovasculares (aumento do risco de infarto em 30%). Em pacientes com insu fi ciência renal, o Ca pode acelerar a calcificação vascular e aumentar a mor talidade. A suplementação com Ca ou vit.d isoladamente aumentam modestamente a densidade óssea, sendo a combinação de ambos mais efetiva 8. O excesso de Ca não pode ser esto cado. Sintomas como constipação, irrita bilidade, dor de cabeça, além da calcificação de tecidos e insuficiência renal, podem aparecer com doses acima de 3000 mg/dia com o consumo a longo prazo. O Ca pode interagir com outros nutrientes e fármacos: re duz a absorção de tetraciclina, ferro e medicamentos da tireoide. Nenhum me dicamento que deve ser ingerido de es tômago vazio, como o alendronato e o omeprazol, deve ser administrado junto com Ca 9. O ideal é ter várias fontes de Ca, além de suprir o total de nutrientes, como fósforo, vit.d, potássio, magnésio e especialmente proteínas de alta qualidade, visto que 50% do volume dos ossos é proteico 7. 4) Glucosamina Várias meta-análises demonstraram heterogeneidade entre os resultados dos estudos com glucosamina sulfato (GS) em OA, em função da estrutura e da qualidade desses trabalhos, bem como do curto tempo de duração, diferentes populações, composições, formulações e dosagens. Mas Reginster et al en contraram, sem heterogeneidade de re sultados, 3 estudos de alta qualidade, com efeitos estatisticamente relevantes para GS 1500mg ao dia 3. Apesar do pequeno grupo-estudo e das limitações do trabalho australiano de Norman T. M. Ng, uma caminhada de 30 min, 3x por semana (exercício de baixo 12 InformAÇÃO MAGISTRAL

12 impacto), combinada a GS 1500mg ao dia, iniciada 6 semanas an tes do início das caminhadas, para ali viar a dor e diminuir a velocidade de progresso de OA, reduziu os sintomas de OA em quadril e joelho, em 28 pa cientes de 42 a 73 anos de idade, reafir mando a ideia de que terapias não-farmacológicas associadas às farma co lógicas melhoram os efeitos esperados 10. 5) Condroitina Um estudo sobre a prevenção do progresso de OA primária em joe lho, conduzido por Kahan et al, na Europa e EUA, envolvendo 622 pa cientes, entre 45 e 80 anos de idade, randomicamente distribuídos a receber, por 2 anos, 800mg de con droi tina sulfato (CS) em sachês 1x ao dia (n=309) ou placebo (n=313), de monstrou redução de 33% do risco de es treitamento do joelho, diminuição da dor e boa tolerabilidade em 90% dos pacientes tratados 11. A falha dos tratamentos conven cionais (analgésicos e AINEs) no controle da progressão da OA, com binados a seus efeitos adversos, explica o grande aumento dos tra tamentos com GS e CS 12. A GS e a CS são drogas de ação sintomática lenta para OA, mas am pla mente utilizadas. Com o avanço de técnicas farmacogenômicas, re cen te mente foi publicado um tra ba lho que identificou as moléculas espe ci fi ca mente envolvidas na farmacologia de seus efeitos. In vitro, condrócitos fo ram tratados com CS e/ou GS e então estimulados com IL-1β. As proteínas celulares foram isola das, após 24h de incubação, por eletro forese, e identificadas por espectro me tria de massa. Um total de 35 pro teínas diferentes foram alteradas em relação ao placebo: 35% de pro teínas moduladas por GS envolvidas em passos de transdução de sinal, 15% em resposta redox e estresse oxi da tivo e 25% envolvidas em síntese pro teica. CS afetou principalmente a produção energética (31%) e rotas me tabólicas (13%), diminuindo a ex pres são dos níveis de 10 proteínas. A cha perona GRP78 foi drasticamente aumen tada pela GS isoladamente e em combinação com CS, o que carac te riza um efeito antiinflamatório para glu cosamina em OA. Por outro lado, a enzima superóxido dismutase-2 (SOD2) foi signifi can te mente diminuída por am bas as drogas e siner gi camente pela com binação destas, su ge rindo uma di minuição droga-induzida do estresse oxi dativo provocado pela IL-1β nos condrócitos 12. Localização subcelular (A) e distribuição funcional (B) das 35 proteínas identificadas moduladas por GS e/ou CS, divididas em 6 grupos 12 : 19% 12% 8% 4% 15% Citoplasma 42% Retículo endoplasmático Mitocôndria Matriz extracelular Membrana celular Núcleo GS 22% 11% 4% 4% 15% 20% 8% 5% 10% CS GS+CS 5% 44% 52% 15% GS 15% 25% 25% 15% Transdução de sinal Metabolismo Produção energética Síntese proteica Organização celular 5% CS 4% 13% 13% 13% 26% 10% 13% 23% Processo redox & resposta ao estresse 31% GS+CS 16% 28% 10% REFERÊNCIAS: 1. GOGAKOS, A.I.; CHEUNG, M.S.; BASSET, J.H.D.; WILLIAMS, G.R. Bone signaling pathways and treatment of osteoporosis. Expert Rev Endocrinol Metab. 2009;4(6): ABRAMSON, S.B.; ATTUR, M. Developments in the scientific understanding of osteoarthritis. Arthritis Research & Therapy. 2009;11(3) 3. SCHOLTISSEN, S.; BRUYÈRE, O.; NEUPREZ, A.; SEVERENS, J.L.; HERRERO-BEAUMONT, G.; ROVATI, L.; HILIGSMANN, M.; REGINSTER, J.Y. Glucosamine sulphate in the treatment of knee osteoarthritis: cost-effectiveness comparison with paracetamol. Int J Clin Pract. 2010:64(6): BONNICK S.L. et al. Position statement: Management of osteoporosis in postmenopausal women: 2010 position statement of The North American Menopause Society. Menopause. 2010: Jan/Feb; 17: VONDRACEK, S.F.; HANSEN, L.B. Current approaches to the management of osteoporosis in men. American Journal of Health-System Pharmacy. 2004;61(17) 6. FARLEY, J.F.; BLALOCK, S.J. Trends and determinants of prescription medication use for treatment of osteoporosis. American Journal of Health-System Pharmacy. 2009;66(13): HEANEY, R.P.; RECKER, R.R.; WATSON, P.; LAPPE, J.M. Phosphate and carbonate salts of calcium support robust bone building in osteoporosis. Am J Clin Nutr (May 19, 2010) dói: /ajcn abstract. 8. BOLLAND, M.J.; AVENELL, A.; BARON, J.A.; GREY, A; MACLENNAN, G.S.; GAMBLE, G.D.; REID, I.R. Effect of calcium supplements on risk of myocardial infarction and cardiovascular events: meta-analysis. Brit Medic J, aug Edição XVI 13

13 Esquema resumido do metabolismo e rede de comunicação relacionado às proteínas identificadas e alteradas nos condrócitos por GS e/ou CS a maioria das proteínas moduladas por GS pertencem ao sistema de resposta protéico (UPR), enquanto que CS parece afetar principalmente a produção energética (glicólise) e passos metabólicos 12 : SUGESTÕES DE FORMULAÇÕES: ALENDRONATO 35 (ou 70mg)... 4 cáps Tomar 1 cáps por semana, em jejum, 30 min antes do café da manhã, com bastante água. Não deitar (para as segurar que a cápsula passará pe lo esôfago e se abrirá somente no estômago). GEL TÓPICO DE TESTOSTERONA 1%.. 50 g Aplicar 1 g do gel pela manhã, 1x ao dia, em várias áreas do corpo (parte superior dos braços, costas, abdômen, parte superior dos glúteos) em homens com hipogonadismo. CARB.CÁCIO 1250mg (ou CÁLCIO ELEM. 500mg) VITAMINA D UI 30 DOSES - Tomar 1 (ou 2) doses ao dia, com ou após alimento. ANXA (ANEXINA) transdução do sinal HSPB (HEAT SHOCK PROTEINE) resposta ao estresse PDIA (PRECURSOR DE PROTEINA-DISSULFITO ISOMERASE) dobra protéica G3P (GLICERALDEIDO-3-FOSFATO DEHIDROGENASE) glicólise ALDOA (FRUTOSE-BISFOSFATO ALDOLASE) glicólise PGAM (FOSFOGLICERATO MUTASE) glicólise PGK (FOSFOGLICERATO QUINASE) glicólise SOD (SUPERÓXIDO DISMUTASE) redox GSTP (GLUTATIONA S-TRANSFERASE P) detoxificação ACTB (ACTINA CITOPLÁSMICA) movimentação celular REFERÊNCIAS (continuação): F.D.; DELMAS, P.D.; REGINSTER, J-Y. The study on osteoarthritis progression prevention, 9. KESSENICH, C.R. Alternative choices for a two-year, randomized, double-blind, calcium supplementation. J Nurs Pract, placebo-controlled trial. Arthritis & 04/11/2008. Rheumatism. Volume 60, Issue 2, pages NORMAN, T.M.NG; HEESCH, K.C.; 533, February 2009 doi: /art BROWN, W.J. Efficacy of a progressive 12. CALAMIA, V.; ROMERO, C.R.; ROCHA, walking program and glucosamine B. PUENTE, P.F.; MATEOS, J.; MONTELL, E.; sulphate supplementation on VERGÉS, J.; BLANCO, F.J. Pharmacoproteomic osteoarthritic symptoms of the hip and study of the effects of chondroitin and knee: a feasibility trial. Arthritis Research & glucosamine sulfate on human articular Therapy 2010, 12:R25doi: /ar2932 chondrocytes. Arthritis Research & Therapy , 12:R138doi: /ar KAHAN, A.; UEBELHART, D.; VATHAIRE, arthritis-research.com/content/12/4/r138 CITRATO DE CÁLCIO mg VITAMINA D UI 120 CÁPS - Tomar 2 cáps 2x ao dia (aproximadamente equivalente a CÁLCIO ELEMENTAR 500mg). Pode ser indicado para homens e mulheres com gastrite atrófica, acloridria, litíase renal, câncer gástrico ou cirurgia bariátrica. FOSFATO DE CÁLCIO TROBÁSICO.. 500mg VITAMINA D UI 90 CÁPS - Tomar 1 cáps 3x ao dia (aproximadamente equivalente a CÁLCIO ELEMENTAR 500mg e FÓSFORO 300mg ao dia). Pode ser indicado para homens e mulheres acima de 70 anos, com baixa ingestão de fósforo, com dificuldade para se alimentar ou que sofram de intolerância a lactose. GLUCOSAMINA SULFATO mg 90 CÁPS - Tomar 3 cáps ao dia. GLUCOSAMINA SULFATO mg CONDROITINA SULFATO mg 30 SACHÊS (com sabor e efervescência) - Diluir o conteúdo do sachê em 1 copo com água e tomar 1x ao dia. CONDROITINA SULFATO mg GLUCOSAMINA SULFATO mg 180 CÁPS - Tomar 2 cáps 3x ao dia. 14 InformAÇÃO MAGISTRAL

14 A maioria dos estudos in vitro com os teoblastos humanos e de animais têm demonstrado que daidzeina e ge nis teina possuem efeito estimulatório na síntese protéica e na liberação de fosfatase alcalina. Este efeito é blo queado pela adição de actinomicina ou cicloheximida, sugerindo que isofla vo nas influenciam em eventos de trans crição 4. veis MCF-7. Portanto, mulheres com com tumores estrógeno-dependentes. his tórico de tumores estrógeno-de pendentes devem evitar seu uso en quanto pausar o seu uso a cada 6 meses. Não A German Commission E recomenda o seu risco não for melhor avaliado 1. há relatos de interações a outras dro gas, Em estudos comparativos, Black mas estudos recentes indicam pos sível cohosh aliviou sintomas da menopausa efeito inibitório nos citocromos 3A4 e semelhantemente a estrógenos conju gados 0,625mg e estradiol 25mcg transcleosídeos e consequente sinergismo da 2D6 1, e inibição do transporte de nudérmico, num período de 3 meses 1. citotoxicidade de metotrexato in vitro 3. Um estudo controlado demonstrou que não houve benefício na adição de 2. Fitoestrógenos Black cohosh à terapia com tamoxifeno, São compostos polifenólicos de plantas com grande afinidade para re ceptores comparado ao placebo com tamo xi feno, num período de 2 meses. Num beta e alfa estrogênicos, desen cadeando se gundo estudo aberto também não a transcrição es tró geno-de pendente, e houve benefícios significantes na combi nação de 40mg de Black cohosh a estradiol. São agrupados em 4 principais de baixa potência se com parados ao tamoxifeno, por 6 meses, mas em 1 categorias 1,4 : ano, 47% das pacientes do grupo da a) Flavonóides (quercetina, rutina) com binação ficaram sem fogachos e isoflavonas (principalmente da soja: com parado a nenhuma do grupo de tamoxifeno isolado 1. b) Coumenstans (cumestrol); genisteina, daidzeina e gliciteina); Efeitos adversos são raros, mas pode c) Lignanas (principalmente da se mente de linhaça: enterolactona, ente rodiol); aparecer desconforto estomacal. Existe alguns casos de hepatotoxicidade, mas d) Stilbenos (principalmente da casca da uva: resveratrol). um estudo randomizado controlado não encontrou alteração nas enzimas he páticas com 40mg de Black cohosh Estudos epidemiológicos sugerem ao dia, durante 3 meses 1. que o consumo frequente de soja reduz Em estudos mais antigos com al tas os sintomas da menopausa, mas uma doses, houve a indicação de pos síveis re cente revisão sistemática concluiu efeitos vaginotróficos, sendo acon selhá vel revisões ginecológicas mais freva dos de soja não são claros para os que estes benefícios dos alimentos deriquen tes, e não administrar a pacientes sin tomas 1. Uma revisão sistemática, publicada em 2006, selecionando estudos ran domizados placebo controlados, ape sar de várias hererogeneidades nos es tudos, associou a suplementação de isoflavonas à significante redução nos fogachos, de leve a modesta redução em mulheres com sintomas moderados, e com alta redução nas mulheres com sintomas mais proeminentes 5. Genisteina, componente da isofla vona, tem um terço da potência de estradiol quando interage com receptores alfaestrogênicos e um milésimo da potência do estradiol quando interage com recep tores beta-estrogênicos (estudos in vitro) 4. Genisteina pode produzir efeitos similares ao estradiol em vários tecidos como mamário, ovariano, endometrial, prostático, vascular, ósseo, etc., induzin do respostas também associadas à inibição de tirosina-quinase e DNA-topoisomerase, o que pode explicar parte da sua ação diferencial do estradiol 4. Estudos epidemiológicos mostram que mulheres asiáticas possuem fogachos em menor frequência que as ociden tais (20% versus 80%, res pec ti vamen te) 4. A dieta rica em alimentos que con tém fitoestrógenos tem sido iden ti fica da como uma das possíveis razões, mas ainda há poucos estudos clínicos que avaliem a bioatividade destas substân cias na regulação dos sintomas da me nopausa, mas a maioria destes poucos estudos randomizados indicam uma que da significante na severidade e na fre quên cia destes sintomas 4. Todavia, pa - cien tes que receberam placebo tam bém apresentaram declínio dos sinto mas, o que dificulta a interpretação e demonstração da efetividade dos fi to es trógenos na menopausa. Mas es tu dos sobre suplementação de fito es tró ge nos melhores planejados estão em andamento InformAÇÃO MAGISTRAL

15 Resumo dos estudos clínicos com fitoestrógenos 4 : Avaliação clínica Densidade óssea Alívio sintomas menopausa Benefícios cardiovasculares Prevenção de câncer Resultados positivos 11 Tabela modificada de Cornwell et al A maioria dos estudos in vitro com os teoblastos humanos e de animais têm demonstrado que daidzeina e genis teina possuem efeito estimulatório na síntese protéica e na liberação de fosfatase alcalina. Este efeito é bloqueado pela adição de actinomicina ou cicloheximida, sugerindo que isoflavo nas influenciam em eventos de transcrição 4. Recentemente, genisteina tem demonstrado estimular a produção de osteoprotegerina por osteoblastos huma nos, provendo mais um mecanismo viá vel para seus efeitos sobre os ossos 4. Genisteina e daidzeina também supri mem a atividade osteoclástica por vá rios mecanismos, incluindo apoptose, ati va ção da proteína tirosina-fosfatase, ini bi ção de citoquinas, alterações no 4 25 Níveis hormonais/ciclo menst. 12 Efeitos em hormônios mascul. Sistema imunológico Neurológicos Totais Total de estudos Ca ++ intracelular, despolarização de mem brana e atividade antioxidante, tal qual vários outros polifenóis 4. Estudos observacionais, epidemiológi cos e sobre a dieta têm demonstrado sig nificante relação entre fitoes trógenos e marcadores do turnover ósseo, como cálcio, magnésio e fósforo urinários, hi droxiprolina, ligações cru zadas de co lágeno e marcadores soroló gicos, in cluindo fosfatase alcalina es pe cífica, os teocalcina, IGF-I e IL-6 4. Devido à diversidade dos compostos fitoestrógenos, é interessante trabalhar com as moléculas ativas isoladas para melhor avaliar o potencial clínico. O uso a longo prazo de altas doses de fitoestrógenos não é recomendado; um estudo randomizado controlado de mons trou aumento significativo na in ci dência de hiperplasia endometrial (3,8% versus 0%;P<0,05) em 179 mu lheres que consumiam 150mg/dia de isoflavonas durante 5 anos, com para do com 187 que usavam placebo. A segurança dos fitoestrógenos em mu lheres com histórico de tumores estrógeno-dependentes ainda não está bem definida 1. 3) Agnus castus (Vitex Agnus Castus) A German Commission E aprova o Agnus castus para o tratamento da SPM e mastalgia. Algumas mulheres com SPM e mastalgia possuem altos níveis de prolactina. Agnus castus inibe a liberação de prolactina via estimulação de receptor de dopamina (D-2) 1. Para mastalgia cíclica, Agnus castus tem demonstrado benefícios signi fi cantes sobre o placebo, com seu uso diá rio por 2 a 3 meses, em três estudos ran domi zados controlados 1. Para SPM, um estudo placebo contro lado, envolvendo 217 mulheres, du rante 3 meses, utilizando 1800mg/ dia do pó da planta, não apresentou qual quer benefício. Em outro estudo pla cebo-controlado, envolvendo 178 mu lheres (170 completaram o es tu do), usando 20 mg de um extrato padronizado, por 3 meses, houve significante melhora em relação ao placebo de to dos os sintomas (irrita bi li dade, alte ração de humor, dores de cabeça e in chaço das mamas) 1. Efeitos adversos para Agnus castus são caracterizados como moderados e reversíveis. O mais frequente é des conforto estomacal, dor de cabeça, desordens menstruais, acne, comichão e ra chaduras cutâneas. Não há maiores inte rações medicamentosas relatadas. A dose recomendada varia de 30 a 40mg ao dia 1. REFERÊNCIAS: 1. DENNEHY, C.E. The use of herbs and dietary supplements in gynecology: an evidencebased review. J Midwifery and Women,s Health. 2006,Nov-Dec;51(6): SHAMS,T.; SETIA, M.S.; HEMMINGS, R.; McCUSTER, J.; SEWITCH, M.; CIAMPI,A. Efficacy of black cohosh-containing preparations on menopausal symptoms: a meta-analysis. Altern Ther Health Med. 2010, Jan-Feb;16(1): Abstract. 3. YAWATA, A.; MATSUHASHI, Y.; KATO, H.; UEMURA,K.; KUSANO, G.; ITO, J.; CHIKUMA, T.; HOJO, H. Inhibition of nucleoside transport and synergistic potentiation of methotrexate cytotoxicity by cimicifugoside, a triterpenoid from Cimicifuga simplex. Eur J Pharm Sci. 2009, Nov 5;38(4): Epub 2009 Sep 11. Abstract. 4. BACCIOTINI, L.; FALCHETTI, A.; PAMPALONI, B.; BARTOLINI, E.; CAROSSINO, A.M.; BRANDI, M.L. Phytoestrogens: food or drug? Clin Cases Miner Bone Metab.2007 May-Aug;4(2): HOWES, L.G.; HOWES, J.B.; KNIGHT, D.C. Isoflavone therapy for menopausal flushes: a systematic review and meta-analysis. Maturitas. 2006, Oct 20;55(3): Epub 2006 May 3. Abstract. SUGESTÕES DE FORMULAÇÕES: BLACK COHOSH 40mg.. 30 cáps Tomar 1 cáps ao dia, por 6 meses. ISOFLAVONA 60mg cáps Tomar 1 cáps ao dia. AGNUS CASTUS 40mg cáps Tomar 1 cáps ao dia, por 3 meses. Edição XVI 17

16 ESPECIALIDADES Menopausa e Hormônio-Terapia Menopausa é o momento na vi da da mulher que cessam os pe río dos mens truais, por ocorrência na tu ral ou por in ter venção cirúr gica, qui mio terápica ou por irradia ção, sinalizando o tér mi no da sua ha bi lidade reprodutiva. A me no pausa na tural é reconhecida pe la ame nor reia du rante 12 meses con se cutivos (exceto casos patológicos ou fi sio lógicos, como lactação). A ida de mé dia está entre anos. Se ocorre em meados dos 40 anos, é considerada prematura 1,2. O espectro e a intensidade dos sin to mas na peri-menopausa e meno pausa va riam muito. Estes sin tomas resultam do efeito da diminuição dos níveis de es tro gênio circulante nos vários órgãos, e ocor rem em 60% das mulheres em me nopausa 1. Sintomas mais comuns 1 : Ciclos menstruais irregulares; Sintomas vasomotores (fogachos, suores, palpitações); Sintomas urogenitais (resseca men to vaginal, alteração da frequência uri ná ria, etc.); Sintomas neurológicos (alterações de humor, insônia, depressão, ansie dade). O estrogênio é derivado de androste nodiona e testosterona, por aro matização. Em ordem de potência, os estrogênios naturais são 17-β-estradiol (E2), estrona (E1) e estriol (E3) InformAÇÃO MAGISTRAL

17 Os estrogênios afetam diferentes sis temas, órgãos e tecidos, incluindo o fígado, ossos, pele, trato gastroin testinal, mamas, útero, sistemas cardio vascular e nervoso central 2. A prevalência dos sintomas vaso mo to res varia de 14-51% em mulheres na pré-menopausa, 35-50% na peri-menopausa e 30-80% na pós-me no pausa. No período do climatério, tam bém aumenta a incidência e a pre valência de outras doenças, como as cardiovasculares e osteoporose, e o status hormonal afeta diretamente a progressão e a manifestação destas doenças 2. Estrogênios têm sido prescritos fre quentemente, desde os anos 50, para aliviar os sintomas da menopausa, bem como para preve nir doenças car dio vasculares e os teoporose. Há a recomendação da mudança da ter minologia repo sição hormonal para terapia hormonal, ou hormônio-te rapia (HT), o que reflete a mudança do foco de repor hormônios para alívio sintomático 1,2,3. A HT pode ser sin tomática ou preventiva, e envolve a admi nistração de estrogênio isolado ou em combinação com progestogênios, e tem sido rela cio nada a vários riscos, sendo seu risco-benefício continuamente avaliado e discutido 1,3. Em meados dos anos 70, estu dos demonstraram que na pósme nopausa mulheres que usa ram es trogênio iso la damente desen volveram au men to signi ficativo do ris co de cân cer en do metrial. Pesqui sadores adicio na ram, en tão, proges togênios aos estrógenos pa ra prover proteção uterina, resultando nos novos regimes de hor mô nios Dados recentes indicam que preparações transdérmicas não estão associadas ao aumento do ris co de tromboembolismo venoso quan do comparado ao estrogênio oral 2,4. com bi na dos para mulheres com PRINCIPAIS AGENTES útero intacto 1,2,4. DISPONÍVEIS NA PREPARAÇÃO 1 Com o passar dos anos, a HT tornou-se popular para tratar os sintomas da menopausa ( Feminina Para Sem - pre ), bem como para prevenir osteo porose, doenças coronarianas e mesmo Alzheimer 1,2,3,4. Todavia, em 2002, um estudo em larga escala, conduzido pe lo National Institutes Estrogênio isolado; Estrogênio combinado a proges togênio; Modulador seletivo de receptor de estrogênio, que mimetiza ou antagoniza o efeito estrogênico; Gonadomiméticos, como tibo lo na, que contém estrogênio, proges to gê nio e um androgênio. of Health (NHI), foi suspenso pelo Women s Health Initia tive (WHI), PRINCIPAIS ESQUEMAS DE HT 1 devido às evidências da HT aumentar os riscos de derrame, doenças coronarianas e câncer de mama 1,3. Estrogênio tomado diariamente; Regime cíclico ou sequencial em que progestogênio é adicionado por 10 a 14 dias a cada 4 semanas; Regime combinado contínuo, on de FORMAS DE HT 1,2 ambos são tomados diariamente. * Preparações locais (vaginais): - cremes ESTROGÊNIOS MAIS PRESCRITOS 1 - óvulos - anéis Estrógenos conjugados (equinos ou sintéticos); * Formulações sistêmicas: - drogas orais 17-β-estradiol micronizado; Etinil-estradiol. - patches e géis transdérmicos - implantes PROGESTOGÊNIOS Preparações não orais evitam efei tos hepáticos de primeira-pas sagem. Portanto, não devem alterar MAIS COMUNS 1 Acetato de medroxi proges tero na; Acetato de noretindrona. dras ti ca mente lipídios, fatores de coa gulação e marcadores inflamató rios, tendo efeitos adversos diminuí dos. Dados recentes indicam que pre parações transdérmicas não estão as sociadas ao aumento do ris co de trom boembolismo venoso quan do com parado ao estrogênio oral 2,4. Estrogênio é usado isoladamente após histerectomia. O tratamento deve ser iniciado com a menor dose possível e então ajustada conforme a resposta clínica 1. Baixa dose de estrogênio local é recomendado quando somente sin to mas vaginais estão presentes 5. Edição XVI 19

18 Doses orais ultra-baixas ou estrogênio transdérmico também tem aumentado a densidade óssea e diminuído o turnover ósseo na pósmenopausa, mas dados sobre fraturas ainda não estão disponíveis 2. Indicações de HT 1) Sintomas vasomotores A indicação mais comum de HT é para alívio dos sintomas da menopausa. Numerosos estudos sugerem que HT oral, transdérmica ou vaginal reduz a severidade dos sintomas em 65 a 90% 2. Mulheres que estão iniciando a terapia com baixa dose de estrogênio, o que é desejável por ser mais seguro em relação aos efeitos cardiovasculares, trom boembolismo e câncer de mama, de vem ser informadas de que o alívio dos sintomas aparece após 8 a 12 sema nas, não devendo abandonarem o tra tamento. Se uma baixa dose de estro gênio foi selecionada, uma baixa do se de progestogênio pode também ser prescrita. Baixas doses de acetato de medroxiprogesterona (1,5mg/dia) quan do combinadas a baixas doses orais de estrogênios conjugados (0,30-0,45mg/dia) promovem adequada pro - teção endometrial. Da mesma for ma, baixa dose de acetato de nore tindrona (0,125mg/dia) quando com bi na da a estradiol (0,025mg/dia) em pre - paração transdérmica, também promove proteção endometrial 2. 2) Sintomas urogenitais Estrogênio tópico e sistêmico a longo prazo tem demonstrado melhora nos sintomas da menopausa como res se camento vaginal, dispareunia super ficial e na frequência urinária e urgência 1. Estrogênio vaginal está associado à menor recorrência de infecções do trato urinário 3, e tibolona melhora a atrofia urogenital, mas está associada à maior risco de recorrência de câncer de mama 3. 3) Osteoporose HT aparece como efetiva se iniciada du rante os primeiros 5 anos após o início da menopausa 1. Se beneficiam mu lheres com densidade óssea diminuí da e aquelas com histórico de fraturas 1,2. Pacientes com menopausa pre matura também se beneficiam com a proteção óssea da HT, mas perdem esta ação quando interrompem o uso dos hormônios 1. Resultados dos testes do WHI in dicam que 5 anos de HT combinada reduziu a incidência de fratura de qua dril cerca de 1 caso em 1000 em mulheres mais jovens que 70 anos, e cerca de 8 casos em 1000 em mulheres entre 70 a 79 anos 1. Uma meta-análise de 22 testes randomizados demonstraram uma significante redução de 35% em fraturas não-vertebrais em mulheres que iniciam HT antes dos 60 anos de idade, com uma possível atenuação dos seus benefícios quando iniciado após os 60 anos 2. De fato, todas as preparações de HT podem ser indicadas para prevenção de osteoporose 2,5. Doses orais ultrabai xas ou estrogênio transdérmico tam bém têm aumentado a densidade óssea e diminuído o turnover ósseo na pós-menopausa, mas dados sobre fraturas ainda não estão disponíveis 2. CONTRA-INDICAÇÕES DE HT 1,6 É relativamente contra-indicada em certas situações clínicas, como: Histórico de câncer de mama; Histórico de câncer endometrial; Porfiria; Doença hepática ativa severa; Hipertrigliceridemia; Desordens tromboembólicas; Sangramento vaginal não-diagnosticado; Endometriose; Fibroide; Sistemas intra-uterinos não de vem ser recomendados para pro te ção endometrial em usuárias de estrógenos. EFEITOS ADVERSOS E RISCOS DA HT 1 HT está associada a alguns efeitos adversos transitórios, como: Náusea; Inchaço/retenção hídrica/ganho de peso; Alterações de humor (relacionado a progestogênios androgênicos); Sangramentos/escapes; Sensibilidade mamária. Em 1991, NIH e WHI realizaram o maior estudo randomizado duplocego controlado, envolvendo cerca de menopausadas saudáveis, que tinham entre 50 e 79 anos. Três estudos clínicos foram desenhados para testar os efeitos da HT, da modificação da dieta (baixo teor de gorduras) e da suplementação com cálcio e vit.d em doença coronariana, fraturas os teoporóticas e câncer colorretal e de mama. Uma das ramificações do estudo 20 InformAÇÃO MAGISTRAL

19 con siderou histerectomizadas que receberam estrógenos somente. Ou tra ramificação, pacientes re ceberam a combinação estrógenos com progestágenos. O estudo deveria se guir até 2005, mas foi interrompido em 2002, devido ao aumento do risco de câncer de mama observado pelos pesquisadores 1,4. Uma reanálise dos dados do WHI demonstrou que os riscos para câncer de mama, derrame e doenças coronarianas não foram aumentados nas pacientes na 5ª década de vida, mas sim nas pacientes que se encontravam nas 6ª e 7ª décadas. O risco de câncer de mama foi aparente em mulheres expostas a HT antes de ingressarem no estudo do WHI, e não naquelas que ainda não haviam recebido HT 1. Mesmo com estudos inconsistentes, emerge um consenso de que HT deve au men tar o risco de câncer de mama. Este risco é similar ao associado com me no pausa tardia natural, e aparece após pelo menos 5 anos de HT contínua (8 casos em 1000 mulheres ao ano) 1,3. O risco de desenvolver câncer de mama aumenta significantemente com o longo tempo de uso corrente de HT e quando iniciado em mulheres de 50 anos ou mais (risco relativo de 1,35). Este efeito não é percebido em mulheres que iniciam HT em menopausa precoce e que estavam utilizando somente estrógenos 1. Estes achados contrastam com as observações de outro estudo do Million Women Study, que resultou em risco aumentado para câncer de mama em mulheres usando estrógeno somente ou tibolona 1. Todavia, o risco foi mais elevado naquelas recebendo terapia combinada 1. Uso prolongado e altas doses estão associados ao aumento do risco de câncer 2,4. O estudo do WHI revelou um risco anual aumentado de ataque cardíaco de 0,7 em cada mulheres com terapia combinada em contrário das que usavam estrógeno somente, em que não foi percebida diferença significante 1. Reanálise subsequente demonstrou resultados similares aos de câncer de mama, onde não houve aumento de risco nas pacientes com idade na década dos 50 anos, mas o risco aparecia com o avanço da idade 1. A variação dos resultados discordan tes para o risco de problemas car dio vasculares é devido a alguns fatores, como 1 : Tempo de início da HT após menopausa; As associações de estrógenos e progestogênios; Massa corporal da paciente; Fatores implícitos para doenças cardíacas. Após a menopausa, o efeito cardio vascular dos estrógenos é per di do, mas a ação pró-coagulante per sis te 1,2, sendo a idade de início da HT extre mamente relevante 1,2,6. Acredita-se que o estrogênio também funcione como fator de crescimento neuronal, aumentando neurotrans missão colinérgica e prevenindo Edição XVI 21

20 A razão da inclusão de estriol, um estrógeno fraco, que é o produto final do metabolismo de formulações de estrogênios bioidênticos, é amplamente baseado em estudos em animais de que o estriol deve ser mais seguro em relação ao desenvolvimento de câncer de mama 7. os danos oxidativos nas células, atrofia Tendência: Terapia Hormonal neuronal e danos neuronais induzidos Bio idêntica (THB) por glicocorticoides 1. Em teoria, HT na Hormônios bioidênticos (HB) é pós-menopausa deve prevenir e ajudar a tratar a demência e desordens rivados químicos de plantas que são um termo criado que se refere a de- relacionadas 1. Estudos recentes têm de - estruturalmente modificados para que monstrado que estrogênios podem retar dar ou reduzir o risco de Alzheimer, hormônios endógenos humanos 2,7. sejam molecularmente idênticos aos mas não melhoram a doença já estabelecida 1. com postos com HB conforme as espe- Os farmacêuticos podem preparar Novos achados do WHI demons traram que mulheres mais velhas, acima Após os resultados do WHI, em cificações do médico 2. de 65 anos, sob terapia combinada, 2002, o interesse pela THB tem sido do braram o grau para demência, incluindo doença de Alzheimer, se com- mais segura à HT tradicional 2,7. Os pro mo vido como uma alternativa parado a mulheres que não fo ram HB incluem estradiol, estrona, estriol, tra tadas, prin cipalmente se já apresentavam baixa função cognitiva antes epian dros terona 7. pro gesterona, testosterona e dehidro- do início do tra ta mento 1. Com a menopausa, estradiol deixa de ser produzido pelos ovários, mas es trona permanece sendo produzida pe la conversão de androstenodiona no tecido adiposo. Estriol é o produto fi nal do metabolismo da estrona e do es tradiol. A razão da inclusão de estriol, um estrógeno fraco, que é o produto final do metabolismo de formulações de estrogênios bioidênticos, é am pla mente baseado em estudos em animais de que o estriol deve ser mais seguro em relação ao desenvolvimento de câncer de mama 7. Conclusão Estrogênios com ou sem progestogênios são de grande valor terapêutico, principalmente para mulheres entre 50 e 55 anos, mas sua administração deve ser rigorosamente avaliada con forme os fatores de risco para cada paciente em particular 1,2,3,4. A HT deve ser usada na menor dose possível e pelo menor período para alívio sintomático 1,2,3,4,5, o que varia muito de paciente a paciente. Regimes de baixa dosagem possuem menor risco para efeitos adversos severos, devendo o tratamento ser individualizado e constantemente revisado 1. Formulações personalizadas com HB, que são preparadas em farmácias de manipulação, mediante requisição médica, crescem em popularidade pa ra tratamento dos sintomas da meno pausa, pois THB parece ser mais segu ra em relação a desenvolvimento de cân cer de mama 2,7. REFERÊNCIAS: 1. KAUR, K.; PITKIN, J.; SINGHAL, H. Hormone therapy. emedicine Specialties>Clinical Procedures>Medications; Nov SZYMANSKI, L.; BACON, J.L. Estrogen therapy. emedicine Specialties>Obstetrics and Gynecology> General Gynecology; Oct SANTEN et al. Postmenopausal hormone therapy: an endocrine society scientific statement. J Clin Endocrinol Metab.2010; 95: s1-s66. Abstract 4. REES, M. Emerging facade of menopausal hormone therapy. Semin Reprod Med. 2010;28(5): BARCLAY, L. Hormone therapy for menopause reviewed. Obstet Gynecol.2010;115: Abstract 6. JUDGE, D.E. NAMS 2010 Position statement on postmenopausal hormone use. Menopause.2010, Mar/Apr;17:242. Abstract 7. SITES, C.K. Bioidentical hormones for menopausal therapy. Women s Health.2008;4(2): InformAÇÃO MAGISTRAL

21 Empresas Sócias RIO GRANDE DO SUL SANTA CATARINA Bagé Bento Gonçalves Bom Princípio Campo Bom Canguçu Canoas Carlos Barbosa Caxias do Sul Cidreira Erechim Estância Velha Farroupilha Frederico Westphalen Gravataí Harmonia Igrejinha Imbé Ivoti Lajeado Não-Me-Toque Novo Hamburgo Passo Fundo MISTURA DA TERRA MISTURA DA TERRA AROMAS & POÇÕES AROMAS & POÇÕES BOTÂNICA IN CORPORE FORMULARE FARMÁCIA ROSA MOSCHETTA ROSA MOSCHETTA ROSA MOSCHETTA MATÉRIA PURA BELLAFARMA BELLAFARMA NOVA MISTURA NATUPHARMA SANARE SANARE BELLAFARMA DERMATOBEL FÓRMULA FARMÁCIA FÓRMULA FARMÁCIA BOTÂNICA FRACIONATTA MULTIMISTURAS SANARE ESSÊNCIA DE VIDA ESSÊNCIA DE VIDA ESSÊNCIA DE VIDA FARMÁCIA SANTA JÚLIA PRODERMA PRODERMA NATUPHARMA NATUPHARMA Passo Fundo (cont.) Pelotas Piratini Portão Porto Alegre Rio Grande Santa Maria Santa Vitória do Palmar Santo A. da Patrulha São Leopoldo São Lourenço do Sul São Sebastião do Caí Taquara Teutônia Vacaria NATUPHARMA NATUPHARMA BOTICA PELOTENSE USO INDICADO GALENO MANIPULAÇÃO ANTIQUA PHARMÁCIA A FARMATHUIA CALABASH DERMOGRAL - CENTRO DERMOGRAL - MOINHOS DERMOGRAL - ZONA NORTE FARMÁCIA MARCELA FITONFARMA MATÉRIA PURA OFFICINALIS PHARMACUS - MOINHOS PHARMACUS - ZONA SUL SPENGLER - BOM FIM SPENGLER - MENINO DEUS HOMEOPATHUS HOMEOPATHUS NOVA DERME FARMA VIDA MULTIMISTURAS FÁRMACO ATIVO FÁRMACO ATIVO FÓRMULA VITAL BOTÂNICA MATRIZ FRACIONATTA ESSÊNCIA DE VIDA PHARMA PURA Blumenau DERMAESTÉTICA Chapecó SP FARMA Criciúma BELADERM Florianópolis DERMUS DERMUS Gaspar DERMAESTÉTICA Joinville BOTICA DO VALLE Mafra ARTEPHARMA São Miguel do Oeste DERMOBEL FILIAL DERMOBEL MATRIZ Tubarão MARIA ROCHA MINAS GERAIS Belo Horizonte BS PHARMA MATO GROSSO Cuiabá HYGIA FARMÁCIA GOIÁS Anápolis NATURALIS Goianésia NATURALIS Goiânia THERAPÊUTICA DISTRITO FEDERAL Brasília MEDICARE Rua General Andrade Neves, 100 Sala Porto Alegre - (51)