MUTAÇÕES. Profa. Melissa de Freitas Cordeiro-Silva

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1 MUTAÇÕES Profa. Melissa de Freitas Cordeiro-Silva

2 DEFINIÇÃO >> Mudanças na sequência dos nucleotídeos do material genético de um organismo >> Mensagem genética é alterada de forma irreversível. Causa: pode ser espontânea ou induzida Mutágeno: agente que pode causar uma mutação.

3 Importância das mutações Fonte de toda a variação genética (matéria-prima da evolução) Fonte de muitas doenças e distúrbios humanos Variação genética Distúrbio genético - Progeria

4 Categorias de mutações Somáticas (não-hereditárias) Germinativas (hereditárias)

5 Categorias de mutações Mutações cromossômicas > cromossomos inteiros ou grandes trechos Mutações gênicas > genes individuais

6 Tipos de mutações gênicas SUBSTITUIÇÕES DE BASES INSERÇÕES (ADIÇÕES) DE BASES DELEÇÕES DE BASES

7 Tipos de mutações gênicas Substituição de bases Adição de bases Deleção de bases

8 Tipos de mutações gênicas SUBSTITUIÇÕES DE BASES OU MUTAÇÕES DE PONTO > Transição purina purina (A G) pirimidina pirimidina (T C) > Transversão purina pirimidina

9 Tipos de mutações gênicas REPETIÇÕES EXPANDIDAS DE TRINUCLEOTÍDEOS > O nº de cópias de um trinucleotídeo aumenta > Pode ocorrer dentro ou próximo de genes causadores de doenças > Doença genética quando o nº de repetições ultrapassa um limiar de comprimento EX: Síndrome do X frágil Trinucleotídeo: CGG Normal: 5 40 cópias Doença: cópias

10 Tipos de mutações gênicas REPETIÇÕES EXPANDIDAS DE TRINUCLEOTÍDEOS EX: Síndrome do X frágil Trinucleotídeo: CGG Gene FMR-1

11 Consequências das mutações de substituições de bases dentro de genes MUTAÇÃO DE SENTIDO TROCADO (não-conservativa) MUTAÇÃO SEM SENTIDO

12 Consequências das mutações de substituições de bases dentro de genes MUTAÇÃO SILENCIOSA

13 O código genético

14 Consequências das mutações de inserções ou deleções de bases dentro de genes MUDANÇA DA MATRIZ DE LEITURA > Causadas por mutações do tipo inserções e deleções > Altera todos os AAs após a mutação (exceto inserções e deleções de 3 bases ou múltiplos de 3)

15 CAUSAS DAS MUTAÇÕES

16 MUTAÇÕES ESPONTÂNEAS > Resultantes de mudanças naturais na estrutura do DNA MUTAÇÕES INDUZIDAS > Resultantes de mudanças causadas por substâncias químicas ambientais ou radiação

17 TAUTOMERIZAÇÃO MUTAÇÕES ESPONTÂNEAS As bases purinas e pirimidinas podem existir sob várias formas alternativas ou tautômeros. Tautomerização: mudança nas posições dos átomos e nas ligações entre os átomos nas bases do DNA. Nas formas tautoméricas as bases fazem pareamentos não usuais Pareamento A C T - G

18 TAUTOMERIZAÇÃO

19 TAUTOMERIZAÇÃO Produz mutação em parte da prole após replicação do DNA

20 MUTAÇÕES ESPONTÂNEAS DESAMINAÇÃO Perda de um grupo amino (NH2) de uma base

21 MUTAÇÕES ESPONTÂNEAS DEPURINAÇÃO Perda de uma base purina de um nucleotídeo

22 MUTAÇÕES ESPONTÂNEAS BASES DANIFICADAS OXIDATIVAMENTE Espécies de oxigênio ativo (radicais superóxido, peróxido de hidrogênio, radicais hidroxila) Subprodutos do metabolismo normal Ex: 8-oxo dg pareia com A

23 MUTAÇÕES ESPONTÂNEAS DESLIZAMENTO DE MAL PAREAMENTO (FORMAÇÃO DE GRAMPOS) Regiões propensas a formação de grampos Aumenta o número de repetições do bloco de DNA repetitivo

24 MUTAÇÕES INDUZIDAS MUTÁGENO: qualquer agente ambiental que aumente a taxa de mutação acima da taxa espontânea AGENTES MUTAGÊNICOS: Agentes físicos: radiações ionizantes e raios ultravioletas Agentes químicos: análogos de bases, agentes desaminantes, agentes alquilantes, agentes intercalantes Agentes biológicos: vírus

25 MUTAÇÕES INDUZIDAS Agentes físicos RADIAÇÕES IONIZANTES Radiações de alta energia Ex: Raios X, raios gama, raios cósmicos - Produz espécies reativas de oxigênio - Pode quebrar ligações N-glicosídicas - Erros no pareamento das bases na duplicação - Quebras cromossômicas

26 MUTAÇÕES INDUZIDAS Agentes físicos RADIAÇÕES NÃO-IONIZANTES Luz ultravioleta (UV) Menos energéticas que as ionizantes Formação de dímeros de pirimidinas Os raios são absorvidos na epiderme Mutações somáticas e câncer de pele

27 MUTAÇÕES INDUZIDAS Agentes químicos ANÁLOGOS DE BASE Substâncias com estruturas similares às bases normais do DNA As DNAs polimerases não distinguem Ex: 5-bromouracil (5BU) 2-Aminopurina (2AP)

28 MUTAÇÕES INDUZIDAS AGENTES DESAMINANTES Desaminação induzida por substâncias Ácido nitroso e bissulfito sódico

29 MUTAÇÕES INDUZIDAS AGENTES ALQUILANTES Substâncias químicas que doam grupos alquila como metil (CH 3 ) e etil (CH 3 -CH 2 ) às bases Principal agente: etilmetilsulfonato (EMS)

30 MUTAÇÕES INDUZIDAS AGENTES INTERCALANTES Produzem mutações formando intercalações entre bases adjacentes no DNA, distorcendo a estrutura da hélice e causando inserções e deleções de nucleotídeos Ex: Proflavina, brometo de etídio, acridina laranja

31 POLIMORFISMOS Alteração na sequência de DNA presente em mais de 1% da população Variações comuns Ocorrem dentro de genes ou em DNA não-codificante

32 POLIMORFISMOS 1. Polimorfismos de nucleotídeos únicos (SNP - 90% de todas as variações humanas) 2. Variações no número de sequências repetidas (DNA não codificante) Polimorfismos de nucleotídeos únicos (SNPs) ~10 milhões de SNPs no genoma humano CONSEQUÊNCIAS DOS SNPs: Variação das características comuns Predisposição genética para doenças

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