A 71-Year-Old Woman with Multiple Myeloma Status after Stem Cell Transplantation

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1 A 71-Year-Old Woman with Multiple Myeloma Status after Stem Cell Transplantation Leslie J. Donato 1, Steven R. Zeldenrust 2, David L. Murray 1 and Jerry A. Katzmann 1,2, * Uma mulher de 71 Anos com Mieloma Múltiplo após Transplante de Células Tronco Leslie J. Donato 1, Steven R. Zeldenrust 2, David L. Murray 1 and Jerry A. Katzmann 1,2, * 1 Department of Laboratory Medicine and Pathology and 2 Division of Hematology, Mayo Clinic, Rochester, MN. * Envie correspondência para esse autor para: Division of Clinical Biochemistry and Immunology, Department of Laboratory Medicine and Pathology, Mayo Clinic, 200 First St. S.W., Rochester, MN Fax ; katzmann@mayo.edu. CASO Uma mulher de 71 anos com um histórico de 9 anos de gamopatia monoclonal de significância indeterminada se apresentou com anemia [hemoglobina, 11.6 g/dl (116 g/l); intervalo de referência (RI), g/dl ( g/l)], elevada concentração de cálcio sérico [10.2 mg/dl (2.55 mmol/l); RI, mg/dl ( mmol/l)], e uma banda de proteína monoclonal (incremento M) de 4800-mg/dL (48-g/L) após eletroforese de proteína sérica (SPEP). Eletroforese de imunofixação (IFE) revelou uma proteína monoclonal IgA κ. Sua concentração de IgA estava acentuadamente elevada 4720 mg/dl [47.2 g/l; RI, mg/dl ( g/l)], e o coeficiente da cadeia livre de luz (FLC) κ/λ da imunoglobulina sérica era 7 (RI, ). Uma biópsia da medula óssea confirmou 40% de células do plasma monoclonais κ restritas com um índice de marcação da célula do plasma de 0.4% (intermediário). Um levantamento ósseo revelou osteopenia difusa, múltiplas e pequenas lesões líticas, por todo o esqueleto, e uma lesão consistente comum plasmacitoma no T7. Um diagnóstico de mieloma múltiplo (MM) (Durie Salmon estágio IIIA, estágio internacional 2) foi confirmado. A paciente foi inicialmente tratada com medicamentos e então se submeteu a um bem sucedido transplante de células tronco autólogas. A paciente esteve assintomática, com resultados negativos na eletroforese de proteína urinária e sérica e avaliações de IFE por 1.5 anos. Uma avaliação de acompanhamento da SPEP 2 anos após a paciente ter recebido seu transplante revelou um incremento M de 3920 mg/dl (39.2 g/l) e uma concentração de IgA de 3810 mg/dl (38.1 g/l). Uma biópsia da medula óssea mostrou 60% 70% de envolvimento de células monoclonais do plasma. Os resultados de um teste de IFE da urina foram negativos. A paciente foi tratada com um regime de 25 mg de Revlimid diariamente nos dias 1 21 e 20 mg de dexametasona semanalmente. O incremento M da paciente diminuiu para 1100 mg/dl (11 g/l) 1 mês após tratamento, e sua concentração de IgA foi reduzida para 1260 mg/dl (12.6 g/l). Dois meses de tratamento, a paciente tinha proteína monoclonal detectável e nenhum incremento M mensurável, e concentração de IgA era 402 mg/dl (4.02 g/l). A dosagem de dexametasona foi reduzida para 10 mg por semana pelo terceiro mês, e a concentração de IgA sérica diminuiu para 340 mg/dl (3.4 g/l), que está dentro do RI.

2 QUESTÕES PARA SEREM CONSIDERADAS 1. Quais são as potenciais causas de uma imunoglobulina firmemente crescente numa paciente de MM em remissão? 2. Quais são os critérios para detecção laboratorial da recaída do MM? 3. Que testes podem ser usados para determinar a clonalidade das imunoglobulinas séricas? A paciente foi mantida com pamidronato mensalmente e com 25 mg de Revlimid diariamente como agente único. Monitoramento bimensal por testes de SPEP e IFE e medição da concentração de IgA foram mantidos por 1 ano. Acompanhamento dos resultados da SPEP e da IFE foram normais (Fig. 1); entretanto, a concentração de IgA sérica aumentou acima do limite de referência superior, até mesmo na presença de resultados normais de IFE e coeficientes normais de FLC sérica (Tabela 1). Por causa do histórico da paciente de doença da IgA, seu hematologista sentiu que esse aumento na IgA podia ser um sinal de recaída de doença. Fig. 1. Análise de SPEP e IFE em várias ocasiões durante todo o curso da doença. O amplo incremento da proteína M da paciente foi tipado como IgA κ na apresentação. Monitoramento da segunda remissão mostra elevada restrição nas vias A e K apenas nos mais recentes exames. SCT, transplante de células tronco. Jan - Jan Aug Ago Oct - Out Dec - Dez Initial MM presentation Apresentação inicial do MM After SCT remission Após remissão do SCT Monitoring, 2nd remission Monitoramento, segunda remissão Monitoring, 2nd relapse Monitoramento, segunda recaída

3 Tabela 1. Resultados laboratoriais para interpretação da IFE, coeficiente da FLC da imunoglobulina, coeficiente de quantificação do par IgA HLC (IgA κ/iga λ), e quantificação da IgA em várias ocasiões durante todo o curso da doença b Data IgA, mg/dl a IFE FLC κ/λ IgA κ/iga λ Comentários clínicos RI Negativo de Jan, 3810 b Incremento M 463 b Primeira recaída 2008 (3920 mg/dl) a,b 13 de Ago, de Abr, de Nov, Negativo 1.9 b 3.7 b Após recaída, 25 mg de Revc diariamente, 10 mg de Dex semanalmente 434 b Negativo b Dex elevada para 20 mg semanalmente por causa da IgA 428 b Negativo b Dex removida devido aos efeitos colaterais 23 de Jun, 25 de Ago, 27 de Out, 1 de Dez, 30 de Dez, 20 de Jan, b Negativo b Agente único Rev 767 b Negativo b Agente único Rev 914 b Negativo b Acrescentar 10 mg de Dex semanalmente 804 b Negativo b Progressão da doença óssea, radiação para ílio 880 b Restrita migração b 1220 b Restrita migração b 2.07 b 4.75 b 13 b Recaída da doença, aumentar Dex para 20 mg semanalmente 24.8 b Mudará para regime alternativo a O fator para converter as concentrações de IgA e de incremento M na unidade tradicional de medida (miligramas por decilitro) para unidades SI (gramas por litro) é b Resultado anormal. c Rev, Revlimid; Dex, dexametasona.

4 DISCUSSÃO BACKGROUND SOBRE MM MM é uma malignidade hematológica caracterizada pela expansão de um clone único de células do plasma na medula óssea. A doença frequentemente produz lesões esqueléticas, osteopenia, e fraturas patológicas, com quase 60% dos casos de MM recém diagnosticados apresentando dor óssea (1). Outras características clínicas do MM incluem insuficiência renal, anemia, hipercalcemia, elevada β2- microglobulina, e proteína monoclonal presente no soro e/ou urina (1, 2). Com novas drogas, a maioria dos pacientes com MM recém diagnosticado respondem ao tratamento, mas quase todos os pacientes de MM que respondem ao tratamento inicial terão recaída e necessitarão de terapia adicional. De acordo com o International Myeloma Working Group, os critérios para se verificar a recaída da completa remissão deve incluir pelo menos um dos seguintes: (a) ressurgimento da proteína monoclonal urinária ou sérica por IFE ou eletroforese de proteína, (b) desenvolvimento de 5% de células do plasma na medula óssea, e (c) surgimento de qualquer outro sinal de progressão (isto é, novo plasmacitoma, lesão óssea lítica, ou hipercalcemia) (3). Remissão é geralmente monitorada por avaliações periódicas para proteína monoclonal no soro ou urina e por quantificação da FLC sérica para um coeficiente anormal causado pela FLC envolvida (4). Uma anormalidade em uma dessas medições levanta a suspeita de recaída da doença. Uma vez identificada, as opções de tratamento para a recaída da doença incluem transplante de células tronco, novo tratamento com quimioterapias que foram bem sucedidas anteriormente, ou um teste de novos agentes. Após a recaída de nossa paciente, e subsequente segunda remissão, monitoramento da proteína monoclonal e do coeficiente da FLC sérica por 1 ano não mostrou sinal de recaída da doença. Durante o mesmo período, entretanto, a concentração de IgA sérica firmemente aumentou. O hematologista ficou preocupado, dado o histórico da paciente de recaída. A questão que permaneceu foi se esse aumento na concentração de IgA foi devido à expansão policlonal da IgA em resposta a uma infecção de pulmão ou se foi uma indicação precoce de recaída de sua doença de IgA monoclonal. A proteína monoclonal IgA tinha inicialmente migrado como uma banda larga que não foi facilmente demarcada do fundo policlonal sobre os géis da SPEP e IFE. Além disso, a concentração de FLC sérica estava anormal, mas não dramaticamente elevada. Para conseguir mais pistas sobre a clonalidade da IgA, nós realizamos quantificação do par da cadeia leve/pesada (HLC) da imunoglobulina (Hevylite ; The Binding Site) tanto das amostras séricas congeladas e armazenadas selecionadas quanto das atuais. Esse teste imunoturbidimétrico separadamente mede as concentrações das cadeias intactas de IgA κ e IgA λ (5). Tabela 1 mostra que os coeficientes da IgA κ/λ nunca se normalizaram nessa paciente. Além disso, coeficientes da IgA κ/λ continuaram a ser anormais e a aumentar firmemente durante o período em que se aumentavam as concentrações de IgA, apoiando a existência de um clone anormal apesar dos resultados aparentemente normais da IFE. TESTE DO PAR DA HLC DA IMUNOGLOBULI- NA O teste do par da HLC foi realizado para avaliar se o aumento na IgA foi devido à síntese preferencial da IgA κ. Esse teste nefelométrico usa anticorpos específicos para a interseção da cadeia leve e pesada de cada imunoglobulina e permite quantificação separada de cada combinação da cadeia leve e da cadeia pesada da imunoglobulina (por exemplo, γκ, γλ, ακ, αλ, μκ, ou μλ) (5). Tradicionalmente, uma imunoglobulina do paciente é caracterizada por IFE. A proteína monoclonal associada com a doença de nossa paciente tem sempre se apresentado como uma banda amplamente restrita após eletroforese, e uma recorrência de baixas concentrações de proteínas monoclonais que mi-

5 gram amplamente pode ser difícil de distinguir do fundo policlonal. Moléculas monoclonais de IgA e IgM que migram amplamente frequentemente são uma composição de moléculas multiméricas e monoméricas que migram perto. Eletroforese capilar e subtração imune das imunoglobulinas intactas κ ou λ pode ser útil em tais pacientes. Em nosso caso, o coeficiente das concentrações da HLC da IgA κ e IgA λ indicavam síntese preferencial da IgA κ. PODE A QUANTIFICAÇÃO DO PAR DA HLC SER USADA COMO UM INDICADOR PRECOCE DA RECAÍDA? Nesse caso, uma concentração firmemente crescente da IgA na presença dos resultados normais da eletroforese de proteína e géis da IFE estava condizente com o hematologista. Aumentos na concentração de imunoglobulina, entretanto, não são diretamente indicativos de aumentos clonais, e são insuficientes para diagnosticar a recaída. Visto que os coeficientes da FLC da paciente estavam consistentemente normais, seus resultados da SPEP e IFE estavam normais, e ela não tinha experimentado nenhuma citopenia significativa, hipercalcemia, ou insuficiência renal, recaída da doença não foi estabelecida. A dor óssea da paciente, entretanto, continuou a progredir durante o último período dos coeficientes do par da HLC da crescente IgA e da anormal IgA. Ela desenvolveu grave dor no quadril direito e progressivo desconforto no aspecto lateral de sua perna direita e área do quadril. Recentes resultados do MRI mostraram a presença de uma lesão destrutiva um tanto grande no ílio anterior direito. Não houve deslocamento óbvio ou fratura do osso cortical sobrejacente, mas houve alguma espiculação e edema consistente com destruição cortical, sugerindo envolvimento por seu MM subjacente, comparado com imagens anteriores. Quando a concentração de IgA da paciente foi observada em Outubro de ter aumentado para 914 mg/dl (9.14 g/l), terapia de dexametasona foi aumentada. Na consulta seguinte, a concentração de IgA da paciente tinha diminuído, fazendo com que o hematologista concluísse que a doença estava respondendo ao tratamento. Os resultados do teste do coeficiente do par da HLC da IgA sugeriu, entretanto, que embora a concentração de imunoglobilina total da paciente possa ter diminuído, as respostas da IgA policlonal e monoclonal tinham cinética diferente de resposta. Os recentes valores laboratoriais da paciente claramente indicam progressão da doença (Fig. 1). O gel da SPEP mostra uma pequena restrição larga no fundo policlonal na mesma região onde seu incremento M original foi detectado, e os resultados da IFE mostram múltiplas bandas confusas nas vias α e κ. Além disso, o coeficiente da FLC agora se tornou anormal. Esses indicadores sinalizam a recaída da doença da paciente, que pode ter previamente sido anunciada pelo anormal coeficiente do par da HLC. PONTOS PARA SEREM LEMBRADOS O monitoramento do MM requer avaliação quantitativa do incremento M sérico, do incremento M urinário, e/ou da FLC sérica. Resultados normais da IFE da urina e do soro são necessários para indicar completa remissão; inversamente, detecção de uma proteína monoclonal indica recaída. Proteínas monoclonais que migram como bandas largas podem ser difíceis de distinguir, e avaliação quantitativa dos pares de HLC da imunoglobulina fornece uma medida de síntese clonal.

6 Notas de Rodapé 3 Abreviações não padronizadas: RI, intervalo de referência; M-spike,banda da proteína monoclonal; SPEP, eletroforese de proteína sérica; IFE, eletroforese de imunofixação; FLC, cadeia livre de luz; MM, mieloma múltiplo; HLC, cadeia pesada/leve. Contribuições dos Autores: Todos os autores confirmaram que eles contribuíram para o conteúdo intelectual desse paper e satisfizeram os 3 seguintes requisitos: (a) contribuições significantes para a concepção e design, aquisição de dados, ou análise e interpretação dos dados; (b) rascunhando ou revisando o artigo para conteúdo intelectual; e (c) aprovação final do artigo publicado. Revelações dos Autores de Potenciais Conflitos de Interesse: Na submissão do manuscrito, todos os autores completaram o formulário de Revelações de Potenciais Conflitos de Interesse. Potenciais conflitos de interesse: Emprego ou Liderança: Nada a declarar. Consultor ou Papel Consultivo: Nada a declarar. Posse dos Valores: Nada a declarar. Honorários: J.A. Katzmann, The Binding Site. Fundo de Pesquisas: Nada a declarar. Testemunho Hábil: Nada a declarar. Recebido para publicação em 10 de Fevereiro de Aceito para publicação em 18 de Abril de The American Association for Clinical Chemistry Referências 1. Kyle RA, Gertz MA, Witzig TE, Lust JA, Lacy MQ, Dispenzieri A, et al. Review of 1027 patients with newly diagnosed multiple myeloma. Mayo Clin Proc 2003; 78: Kyle RA, Rajkumar SV. Criteria for diagnosis, staging, risk stratification and response assessment of multiple myeloma. Leukemia 2009; 23: Durie BG, Harousseau JL, Miguel JS, Blade J, Barlogie B, Anderson K, et al. International uniform response criteria for multiple myeloma. Leukemia 2006; 20: Dispenzieri A, Kyle R, Merlini G, Miguel JS, Ludwig H, Hajek R, et al. International Myeloma Working Group guidelines for serum-free light chain analysis in multiple myeloma and related disorders. Leukemia 2009; 23: Bradwell AR, Harding SJ, Fourrier NJ, Wallis GL, Drayson MT, Carr-Smith HD, et al. Assessment of monoclonal gammopathies by nephelometric measurement of individual immunoglobulin κ/λ ratios. Clin Chem 2009; 55:

7 Comentário Arthur R. Bradwell* Department of Immunology, University of Birmingham, The Medical School, Birmingham, UK. * Envie correspondência para o autor para: Department of Immunology, University of Birmingham, The Medical School, Edgbaston, Birmingham B15 2TT, UK. Fax ; a.r.bradwell@bham.ac.uk. Donato et al. chamaram atenção para um novo tipo de medição da imunoglobulina, isto é, pares de cadeias leves/cadeias pesadas (HLC) da imunoglobulina. Por décadas, imunoglobulinas monoclonais têm sido monitoradas com sucesso por eletroforese de proteína sérica (SPEP) e por eletroforese de imunofixação (IFE), uma prática que levou à suposição de que existe pouca necessidade de melhora. Contudo, esses testes não são quantitativos no sentido mais estrito; eles requerem interpretação habilidosa e não podem avaliar imunosupressão de imunoglobulinas policlonais do mesmo isótopo como a imunoglobulina monoclonal. Essas características contrastam com aquelas dos testes da cadeia livre de luz sérica (FLC), nos quais coeficientes κ/λ são medidos por imunoensaios e supressão da FLC policlonal é uma importante parte de sua utilidade clínica. De um jeito semelhante, pares de HLC fornecem benefícios sobre a SPEP e a IFE. Desse modo, Donato et al. mostram que coeficientes da HLC fornecem boa sensibilidade para monoclonalidade combinada com precisão numérica, permitindo que o paciente seja monitorado confiavelmente. Importante, o coeficiente mutante foi afetado por imunosupressão variante, sugerindo que Notas de Rodapé essa característica pode ser um importante aspecto da progressão do tumor que não é normalmente considerado. De uma perspectiva clínica, sintomas de mieloma tais como dor lombar, cansaço, fraqueza, e assim por diante, não são específicos, então testes confiáveis são necessários. Nessa paciente, os autores demonstraram que ela não esteve bem por muitos meses, contudo os testes convencionais não produziram resultados anormais convincentes. Doença da IgA é particularmente desafiadora para análise da SPEP porque bandas largas frequentemente migram com outras proteínas séricas. Testes da HLC devem ter um papel útil para tais pacientes. Questões remanescentes incluem se a supressão do isótopo é uma característica constante da recaída precoce. Se for, qual é o gatilho? Uma segunda questão é se testes da HLC podem substituir IFE para identificação da clonalidade e para monitoramento, e se os testes são úteis para outras gamopatias monoclonais. Evidência precoce nesse e em outros relatórios (1, 2) sugere que testes da HLC têm uma interessante utilidade clínica. Contribuições dos Autores: Todos os autores confirmaram que eles contribuíram para o conteúdo intelectual desse paper e satisfizeram os 3 seguintes requisitos: (a) contribuições significantes para a concepção e design, aquisição de dados, ou análise e interpretação dos dados; (b) rascunhando ou revisando o artigo para conteúdo intelectual; e (c) aprovação final do artigo publicado. Revelações dos Autores de Potenciais Conflitos de Interesse: Na submissão do manuscrito, todos os autores completaram o formulário de Revelações de Potenciais Conflitos de Interesse. Potenciais conflitos de interesse: Emprego ou Liderança: A.R. Bradwell, The Binding Site Group.

8 Consultor ou Papel Consultivo: Nada a declarar. Posse dos Valores: A.R. Bradwell, The Binding Site Group. Honorários: Nada a declarar. Fundo de Pesquisas: Nada a declarar. Testemunho Hábil: Nada a declarar. Recebido para publicação em 23 de Maio de Aceito para publicação em 7 de Junho de The American Association for Clinical Chemistry Referências 1. Avet-Loiseau H, Mirbahai L Harousseau J-L, Moreau M, Mathiot C, Facon T, et al. Serum immunoglobulin heavy/light chain ratios are independent risk factors for predicting progression free survival in multiple myeloma [Abstract]. Haematologica ; 95: A Wechalekar A, Harding S, Lachmann H, Gillmore J, Wassef NJ, Thomas M, et al. Serum immunoglobulin heavy/light chain ratios (Hevylite) in patients with systemic AL amyloidosis [Abstract]. Amyloid ; 17: A186. Comentário James D. Faix* Stanford University, Stanford Laboratory at Hillview, Palo Alto, CA. * Envie correspondência para o autor para: Stanford Clinical Lab at Hillview, 3375 Hillview Ave., MC: 5627, Palo Alto, CA jim.faix@stanford.edu. Imunologistas de laboratórios têm lutado para achar meios de monitorar atividade da doença em pacientes com mieloma quando escaneamento densitométrico da banda anormal não for possível, ou porque ele está escondido dentro de uma banda normal ou por alguma outra razão. Medir a excreção urinária de uma proteína associada Bence Jones por coletas de urina com hora marcada é incômodo. Usar o coeficiente da cadeia livre de luz sérica é promissor, mas ainda é um marcador substituto em pacientes com gamopatias monoclonais intactas convencionais. Seguindo a classe da imunoglobulina total dentro da qual a proteína monoclonal cai pode ser enganador quando existirem alterações nas concentrações de imunoglobulina policlonal. A imunoglobulina monoclonal nesse caso não estava escondida dentro de uma banda normal, mas em plena vista! Não é incomum paraproteínas monoclonais de IgA serem eletroforeticamente heterogêneas. Após a segunda remissão da paciente, os resultados obtidos com sua eletroforese de proteína e amostras da imunofixação foram interpretados como não marcantes por causa do amplo tempo da proteína monoclonal IgA κ. O coeficiente da cadeia livre de luz sérica não estava anormal. Apenas a concentração total de IgA indicava progressão da doença, que os autores verificaram usando reagentes de nefelometria de tipo específico de cadeia leve / de classe de cadeia pesada para mostrar um coeficiente anormal de IgA κ para IgA λ. Por coincidência, eu recebi o convite para escrever esse comentário no mesmo dia que eu recebi uma consulta de um paciente com recém diagnosticado mieloma. Nós tínhamos primeiro

9 visto uma amostra do paciente um ano antes e tínhamos identificados um rastreamento monoclonal IgA escondido dentro de uma das bandas normais β. Um ano mais tarde, a banda sobreposta parecia mais densa. A questão era como seguir esse IgA monoclonal do paciente, porque não podíamos precisamente quantificá-la por densitometria dada sua localização. No passado, eu teria recomendado seguir a concentração total de IgA. Agora está claro que temos outra alternativa para casos como esse. Notas de Rodapé Contribuições dos Autores: Todos os autores confirmaram que eles contribuíram para o conteúdo intelectual desse paper e satisfizeram os 3 seguintes requisitos: (a) contribuições significantes para a concepção e design, aquisição de dados, ou análise e interpretação dos dados; (b) rascunhando ou revisando o artigo para conteúdo intelectual; e (c) aprovação final do artigo publicado. Revelações dos Autores de Potenciais Conflitos de Interesse: Nenhum autor declarou qualquer potencial conflito de interese. Recebido para publicação em 27 de Abril de Aceito para publicação em 3 de Maio de The American Association for Clinical Chemistry This article has been translated with the permission of AACC. AACC is not responsible for the accuracy of the translation. The views presented are those of the authors and not necessarily those of the AACC or the Journal. Reprinted from Clin Chem, 2011; 57: , by permission of AACC. Original copyright American Association for Clinical Chemistry, Inc. When citing this article, please refer to the original English publication source in the journal, Clinical Chemistry. Este artigo foi traduzido com a permissão da AACC. AACC não é responsável pela acurácia da tradução. Os pontos de vista apresentados são aqueles dos autores e não necessariamente os da AACC ou do Jornal. Reimpresso da ClinChem, 2011; 57: , por permissão da AACC. Cópia original American Association for Clinical Chemistry, Inc. Quando citar este artigo, por favor refira-se à fonte de publicação original em inglês na revista,clinical Chemistry.