Antagonistas colinérgicos
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- Yasmin Batista Mirandela
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1 UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO DE JANEIRO CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE INSTITUTO DE CIÊNCIAS BIOMÉDICAS CIÊNCIAS BIOLÓGICAS MODALIDADE MÉDICA BMF FARMACOLOGIA BÁSICA E APLICADA 1 Antagonistas colinérgicos Ananssa M. dos S. Silva Novembro / 2014
2 Sistema nervoso autônomo colinérgico Sistema nervoso Sistema nervoso central Sistema nervoso periférico Aferente/Sensorial Eferente/Motor Somático Autônomo Simpático 2 Parassimpático
3 Sistema nervoso autônomo colinérgico Receptores Muscarínicos Nicotínicos 3
4 Parassimpático Miose Salivação FC Simpático Midríase salivação Broncodilatação Broncoconstrição FC Estímulo da atividade Estômago Pâncreas Glândula biliar Contração da bexiga Ereção peniana 4 Adrenal Estômago Inibe a atividade Pâncreas Liberação de glicose Secreção de NA e Adr Relaxamento da bexiga Ejaculação
5 SISTEMA NERVOSO CENTRAL Antagonistas colinérgicos Antagonistas muscarínicos Antagonistas nicotínicos Bloqueadores ganglionares Bloqueadores neuromusculares 5
6 Antagonistas muscarínicos 6 Alcalóides naturais: Atropina Atropa belladonna (beladona) Datura stramonium (figueira-do-inferno) Escopolamina (hioscina) Hyoscyamus niger Derivados de origem sintética e semi-sintética: Ipratrópio Pirenzepina (seletivo M 1 ) Homatropina Tropicamida Tiotrópio Propantelina Ciclopentolato Benzotropina Tolterodina (seletivo M 3 ) Solifenacina Darifenacina
7 Antagonistas muscarínicos Antagonistas competitivos reversíveis Acetilcolina (ACh) Atropina Benzotropina Ipratrópio Homatropina 7 Escopolamina Pirenzepina
8 Antagonistas muscarínicos Atropina Histórico: Império romano e Idade Média: envenenamento obscuro e prolongado; Droga ou mesmo veneno em situações como guerras e campanhas politicas; Mulheres italianas: dilatação da pupila para dar mais brilho aos olhos ; Isolamento por Mein em 1831; Bezold e Bloebaum (1867) mostraram o bloqueio da estimulação vagal no sistema cardiovascular; Heidenhain (1872) encontra o efeito em prevenir a salivação. Não-seletivo Alta lipossolubilidade 8 Atropa belladonna Datura stramonium Ação no SNC excitatória
9 Antagonistas muscarínicos Histórico: Escopolamina Na Índia, a raiz e folhas eram queimadas e a fumaça inalada utilizada para tratar a asma; Colonos britânicos observaram esse ritual e introduziram os alcalóides na medicina ocidental na início de 1800; Droga da verdade e sono do crepúsculo : Dr. Robert House sugeriu e usou a escopolamina em interrogatórios; 9 Não-seletivo Pode ser absorvida pela pele Ação no SNC depressora Butilbrometo de escopolamina Hyoscyamus niger
10 Antagonistas muscarínicos Homatropina Derivado semisintético da atropina Alívio de cólicas renais e biliares e dismenorréia Ipratrópio Derivado sintético da atropina Via inalatória broncodilatação + Tiopatrópio e tolterodina: tratamento da asma e DPOC Amina terciária 10 Pirenzepina Seletiva para M 1 Utilizada, no passado, para o tratmento da úlcera péptica
11 Antagonistas muscarínicos Amina terciária Benzotropina Mesilato de benzatropina: utilizado no tratamento da doença de Parkinson Doença de Parkinson Rigidez, tremor e instabilidade postura, com declínio cognitivo e outros sintomas nãomotores. 11 Nos núcleos da base do cérebro, há um equilíbrio normal das influências colinérgicas e dopaminérgicas. Na doença de Parkinson, há diminuição da concentração de dopamina nesse mesmo local.
12 Antagonistas muscarínicos Glândulas: o secreção Propriedades farmacológicas Sistema cardiovascular: o bradicardia seguida de taquicardia (M 2 ) o inervação vagal - parassimpática 12
13 Antagonistas muscarínicos Olhos: o midríase, ciclopegia Propriedades farmacológicas Sistema respiratório: o broncodilatação e redução das secreções traqueobrônquiais Trato gastrintestinal: o motilidade intestinal, secreção gástrica Trato urinário: o relaxamento da bexiga, contração do esfíncter SNC: o leve excitação (atropina) 13 o * escopolamina sonolência, amnésia, fadiga, euforia
14 Antagonistas muscarínicos Usos terapêuticos Bradicardia após infarto agudo do miocárdio Exames oftalmológicos Asma e DPOC (ipatrópio e tiotrópio) Anti-espasmódico (diciclomina) Prevenção da cinetose (escopolamina) Doença ácido-péptica (pirenzepina) Incontinência urinária (tolterodina) Parkinsonismo (benzotropina redução dos movimentos involuntários e a rigidez pelo efeito no sistema extrapiramidal) Intoxicação com anticolinesterásicos Pré-anestésico (atropina) 14
15 Antagonistas muscarínicos Contra-indicações Glaucoma diminuição da drenagem do humor aquoso Hipertrofia prostática benigna (agravamento da retenção urinária) Constipação Xerostomia Ciclopegia e fotofobia temperatura corpórea Rubor Efeitos adversos 15
16 Antagonistas muscarínicos Efeitos adversos (ATROPINA) "Blind as a bat, mad as a hatter, red as a beet, hot as Hades, dry as a bone, the bowel and bladder lose their tone, and the heart runs alone. " Cego como um morcego, louco como um chapeleiro, vermelho como uma beterraba, quente como Hades, seco como um osso, o intestino e a bexiga perdem seu tom, e o coração corre sozinho. " 16
17 Efeitos adversos (ATROPINA) "Blind as a bat, mad as a hatter, red as a beet, hot as Hades, dry as a bone, the bowel and bladder lose their tone, and the heart runs alone. " Cego como um morcego, louco como um chapeleiro, vermelho como uma beterraba, quente como Hades, seco como um osso, o intestino e a bexiga perdem seu tom, e o coração corre sozinho. " 17
18 Bloqueadores neuromusculares Em conjunto com a anestesia relaxamento da musculatura esquelética melhoria das condições operatórias 18
19 Bloqueadores neuromusculares Histórico Curare América do Sul Paralisia e morte da caça Ausência de sintomas de intoxicação e morte de quem consumia Strychnos toxifera Chondrodendron tomentosum 19
20 Bloqueadores neuromusculares Histórico 1850 Claude Bernard : ação paralisante efeito periférico Langley : interação com substância receptiva na placa motora 1935: elucidada estrutura da d-tubocurarina Griffth e Jonhson: d-tubocurarina e uso clínico na anestesiologia : uso clínico da succinilcolina
21 Bloqueadores neuromusculares Mecanismo de ação Interrupção da transmissão química e do impulso nervoso na junção neuromuscular esquelética por serem estruturalmente semelhantes à acetilcolina e atuarem no receptor nicotínico pós-sináptico. despolarizantes não-despolarizantes 21
22 Fisiologia do músculo esquelético Unidade motora 22
23 A JNM e os receptores nicotínicos 23 Naguib et al., 2002, Anesthesiology
24 24 Junção neuromuscular
25 25 Acoplamento excitação-contração muscular
26 26 Fármacos bloqueadores neuromusculares
27 DESPOLARIZANTES Estimulação do receptor nicotínico Acetilcolina (ACh) o Suxametônio (succinilcolina) o Decametônio 27
28 DESPOLARIZANTES Mecanismo de ação - bifásico Despolarização mantida, seguida de dessensibilização (perda da excitabilidade) Bloqueio do canal ainda aberto - Fasciculações e PARALISIA FLÁCIDA 28
29 DESPOLARIZANTES Mecanismo de ação - bifásico Despolarização mantida, seguida de dessensibilização (perda da excitabilidade) Bloqueio do canal ainda aberto - Fasciculações e PARALISIA FLÁCIDA 29
30 DESPOLARIZANTES Farmacocinética Via de administração: via intravenosa Metabolização: fígado Excreção: urina - forma inalterada Duração do efeito: 5 minutos (succinilcolina) Rapidamente hidrolisados por colinesterases do plasma 30 Pacientes com comprometimento renal e hepático
31 DESPOLARIZANTES Uso terapêutico: junto à anestesia Hipertermia Maligna 31
32 DESPOLARIZANTES Efeitos adversos Podem ser perigosos, mas a recuperação do bloqueio é rápida Hiperpotassemia cálcio : arritmia cardíaca ; ativação dos receptores nos gânglios Bradicardia (efeitos diretos no miocárdio e estimulação muscarínica e ganglionar) Rabdomiólise e dor muscular Aumento da pressão intraocular (contraçãotônica das miofibrilas ou vasodilatação ocular) 32
33 Fármacos bloqueadores neuromusculares NÃO-DESPOLARIZANTES Antagonistas competitivos reversíveis o Benzilisoquinolinas : d-tubocurarina metocurina alcurônio (Alloferine ) atracúrio (Tracrium ) cisatracúrio (Nimbium ) doxacúrio mivacúrio o Aminoesteróides: pancurônio (Pancuron ) vecurônio rocurônio (Esmeron ) pipecurônio 33 o Amina quaternária: galamina (Flaxedil )
34 NÃO-DESPOLARIZANTES Incapazes de atravessar a BHE e a placenta. 34
35 NÃO-DESPOLARIZANTES Mecanismo de ação Diminuição progressiva da amplitude do potencial pós juncional excitatório, reduzindo a freqüência dos eventos de abertura dos canais Fraqueza muscular com posterior PARALISIA FLÁCIDA 35
36 NÃO-DESPOLARIZANTES Mecanismo de ação Diminuição progressiva da amplitude do potencial pós juncional excitatório, reduzindo a freqüência dos eventos de abertura dos canais Fraqueza muscular com posterior PARALISIA FLÁCIDA 36
37 NÃO-DESPOLARIZANTES Mecanismo de ação Efeito lento início do efeito com inibição de 75 a 80% dos receptores na fibra muscular interrupção completa da contração: ocupação de 90 a 95% dos receptores. bloqueio dos autorreceptores présinápticos 37
38 NÃO-DESPOLARIZANTES Farmacocinética Via de administração: via intravenosa Metabolização: fígado Excreção: urina - forma inalterada Duração do efeito: 15 minutos a 1-2 horas Pequena absorção (hidrofílicas) Rapidamente hidrolisados pela butirilcolinesterase 38 Pacientes com comprometimento renal e hepático
39 39
40 NÃO-DESPOLARIZANTES Efeitos adversos Tubocurarina (bloqueio ganglionar), atracúrio, mivacúrio Hipotensão; Brocospasmo; Secreçãos brônquicas e salivares excessivas Liberação de histamina dos mastócitos Pancurônio e galamina Taquicardia (bloqueio dos receptores muscarínicos) 40
41 Reversão do efeito Inibidor de colinesterases + atropina Sugamadex 41
42 Comparação entre bloqueadores competitivo e despolarizante Bloqueio competitivo é revertido pela AchE diferentemente do bloqueio despolarizante Bloqueio despolarizante produz fasciculações inicias e frequentemente, dores musculares no pós operatório. O suxametônio é hidrolizado pela AchE e normalmente tem ação muito curta, porém pode causar paralisia de longa duração em pequeno grupo de invidíduos com deficiência congênita de colinestresases. 42
43 Interações medicamentosas Uso de anticolinesterásicos para reversão do bloqueio NM competitivo, associado a atropina; Sinergismo dos anticolinesterásicos com a succilcolina bloqueio intenso e prolongado; Antibióticos aminoglicosídeos diminuição da liberação de ACh do terminal pré-ganglionar pelo bloqueio de canais de Ca 2 causando bloqueio neuromuscular. 43
44 44 Bloqueadores ganglionares
45 Bloqueadores ganglionares Mecanismos de ação: Bloqueio dos receptores nicotínicos Hexametônio Mecamilamina Tetraetilamônio Trimetafano 45
46 Efeitos adversos boca seca constipação retenção urinária hipotensão postural 46 Bloqueadores ganglionares Propriedades farmacológicas midríase e ciclopegia redução da pressão arterial Uso terapêutico redução da pressão arterial e do sangramento em cirurgias (uso raro) procedimentos de emergência *mecamilamina: uso com restrições
47 47 Bloqueadores ganglionares
48 UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO DE JANEIRO CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE INSTITUTO DE CIÊNCIAS BIOMÉDICAS CIÊNCIAS BIOLÓGICAS MODALIDADE MÉDICA BMF FARMACOLOGIA BÁSICA E APLICADA Antagonistas colinérgicos Ananssa M. dos S. Silva Novembro / 2014
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