Sistemas de inalação na asma: vantagens e desvantagens

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1 Atualização Sistemas de inalação na asma: vantagens e desvantagens Inhalation systems for asthma: advantages and disadvantages Gisele Pena de Oliveira¹, Walter Araújo Zin², Patricia Rieken Macedo Rocco 3 Pulmão RJ 2005; 14(3): RESUMO A administração de medicamentos por inalação possibilita grandes concentrações da droga diretamente nas vias aéreas, reduzindo os efeitos sistêmicos adversos. Há muitos inaladores disponíveis no mercado, cada um com suas vantagens e desvantagens. O inalador dosimetrado pressurizado (pmdi) constitui o sistema de inalação mais usado, porém necessita de treinamento para assegurar uma adequada coordenação em seu uso. O inalador de pó seco (DPI) é mais fácil de usar do que o pmdi, mas sua eficácia pode variar de acordo com o fluxo inspiratório. Os nebulizadores dispensam uma manobra respiratória coordenada ou um grande esforço respiratório, mas são pesados e seu uso requer algum tempo. Como há evidências fisiopatológicas sugerindo que o processo inflamatório da asma acomete não somente as vias aéreas centrais, como, também, as vias aéreas periféricas e o parênquima pulmonar, estão sendo desenvolvidos novos inaladores para administrar medicamentos às vias aéreas mais distais. Descritores: nebulizador, asma, inalador. ABSTRACT Drug delivery via inhalation is the ideal method for the treatment of asthma because it allows large drug concentrations into the airways, reducing systemic side effects. Many inhalers are available and each one has its advantages and disadvantages. The pressurized metered-dose inhaler (pmdi) is widely used; however, it requires an adequate coordination of the patient. The dry powder inhaler (DPI) is easier to use than pmdi, but its efficacy may vary according to the inspiratory flow rate. Nebulizers do not require a coordinated breathing maneuver or a strong inspiratory effort, but are heavy and time-consuming. Pathological and physiological evidence suggest that the inflammatory process in asthma extends beyond the central airways to the distal airways and the lung parenchyma. In this context, new devices aiming the delivery of asthma drugs to more distal airways are being developed, in order to improve the inhalation therapy. Keywords: nebulizer, asthma, inhaler. 1. Estagiária de Aperfeiçoamento. Laboratório de Investigação Pulmonar. 2. Professor Titular. Laboratório de Fisiologia da Respiração. 3. Professora Adjunto IV. Laboratório de Investigação Pulmonar. Local de realização: Laboratório de Investigação Pulmonar, Instituto de Biofísica Carlos Chagas Filho, Universidade Federal do Rio de Janeiro, Centro de Ciências da Saúde. Endereço para correspondência: Patricia Rieken Macedo Rocco, MD, PhD. Universidade Federal do Rio de Janeiro, Centro de Ciências da Saúde, Instituto de Biofísica Carlos Chagas Filho. Ilha do Fundão Rio de Janeiro RJ. Tel: (21) , Fax: (21) prmrocco@biof.ufrj.br Artigo recebido para publicação no dia 25/08/2005 e aceito no dia 23/09/2005, após revisão. PULMÃO RJ Volume 14 Nº 3 Jul-Ago-Set,

2 Pulmão RJ 2005; 14(3): Introdução A asma é uma doença que acomete aproximadamente 7-10% da população. Dados do DATASUS mostram que, no Brasil, a doença é responsável por quase 400 mil internações hospitalares/ano no SUS, a um custo superior a 200 milhões de reais. Segundo os dados do GINA (Global Initiative for Asthma) 1, há 300 milhões de pessoas com a doença no mundo. Define-se a asma em função de suas três principais características: inflamação crônica das vias aéreas, reversibilidade da obstrução ao fluxo aéreo e hiperresponsividade brônquica a uma variedade de estímulos 2. O conceito de que a asma representa uma doença de caráter inflamatório foi estabelecido há mais de cem anos com base na análise de amostras de grandes vias aéreas de pacientes asmáticos obtidas durante necrópsias 3. Devido à dificuldade em se estudar a periferia pulmonar, foi considerada, por muito tempo, como uma doença de vias aéreas centrais. Entretanto, evidências recentes sugerem que o processo inflamatório se estende das vias aéreas centrais até as periféricas, comprometendo, também, o parênquima pulmonar. Porém, há controvérsias quanto ao local onde a inflamação mostra-se mais intensa A natureza crônica do processo inflamatório pode levar ao remodelamento da via aérea, acarretando irreversibilidade da obstrução ao fluxo aéreo e prejuízo da função pulmonar 10,11. O National Asthma Education and Prevention Program publicou, em 2002, diretrizes para o diagnóstico e tratamento da asma 12. Dentre os medicamentos que devem ser usados na terapia da asma, os corticosteróides e os β2 agonistas apresentam os melhores resultados, sendo preferida a via inalatória para a administração desses medicamentos 2. Há vários inaladores disponíveis no mercado e muitas divergências na literatura acerca de sua eficácia clínica. Eles se dividem em inaladores dosimetrados pressurizados (pressurized Metered Dose Inhalers pmdis) e inaladores de pó seco (Dry Powder Inhalers DPIs). Os pmdis necessitam de um propelente para gerar o aerossol, que pode ser o hidrofluoroalcano (HFA) ou o clorofluorocarbono (CFC) 13,14. Quando usado um sistema pmdi, a deposição pulmonar do aerossol é otimizada com o uso de espaçadores. Dessa forma, torna-se maior a quantidade do fármaco depositada nas vias aéreas, e a depositada na cavidade oral (responsável pelos efeitos extrapulmonares da medicação) fica reduzida A inalação da medicação através dos DPIs depende apenas do fluxo inspiratório gerado pelos usuários. Há, também, a opção de gerar o aerossol através de nebulizadores mecânicos. Nesse caso, um fluxo de ar ou de oxigênio nebuliza a solução contendo o medicamento. Esta revisão tem como objetivo ressaltar as principais características dos inaladores disponíveis no mercado, além de expor as perspectivas futuras com base nos recentes avanços no entendimento da fisiopatologia da asma. A tabela 1 lista as principais vantagens e desvantagens de cada um dos três tipos de inaladores (Tabela 1). Tabela 1- Principais vantagens e desvantagens dos pmdis, DPIs e nebulizadores. Inaladores Vantagens Desvantagens pmdis Pequenos Necessitam manobra inalatória coordenada Manobra inalatória de curta duração Requerem inaladores ou câmaras de contenção Portáteis Alta deposição na orofaringe Custo mais baixo que DPIs Não estão disponíveis para todas as formulações utilizadas no controle da asma Disponíveis em modelos ativados pela respiração Necessitam de propelentes DPIs Pequenos A maioria necessita de alto fluxo inspiratório para um ótimo desempenho Manobra inalatória de curta duração Grande variabilidade da dose que chega aos pulmões Portáteis Sinais de irritação nas vias aéreas em pacientes sensíveis à inalação do pó seco Não necessitam de propelentes Não estão disponíveis para todas as formulações utilizadas no controle da asma Não necessitam de espaçadores Mais caros que os pmdis Nebulizadores Capazes de administrar altas doses do medicamento A inalação do fármaco tem longa duração Convenientes para pacientes hospitalizados e crianças Alto custo A manobra de inalação dispensa coordenação Necessitam uma fonte de energia Não necessitam de propelentes Pesados e incômodos 252 PULMÃO RJ Volume 14 Nº 3 Jul-Ago-Set, 2005

3 Deposição pulmonar do aerossol A deposição pulmonar do medicamento constitui um fator determinante para a eficácia de aerossóis inalados. Durante a inalação, uma porção pequena da dose prescrita penetra nos pulmões, enquanto a maior parte colide com os tecidos na região da orofaringe, sendo, posteriormente, deglutida 18,19. A dose depositada nos pulmões pode ser eliminada pelo clearance mucociliar, fenômeno que ocorre de modo mais importante nas vias aéreas centrais, ou pode ser absorvida pela corrente sangüínea 19,20. Os métodos utilizados para avaliar a deposição de um aerossol, após a inalação, são a farmacocinética e a cintigrafia gama. Tais técnicas refletem aspectos diferentes: a farmacocinética utiliza medidas indiretas de amostras do plasma ou da urina para diferenciar a absorção de medicamento pelo trato gastrointestinal daquela realizada pelas vias aéreas traqueobrônquicas e região alveolar, demonstrando quanto da dose inalada pode efetivamente produzir o efeito clínico; a cintigrafia (em duas ou três dimensões) produz imagens que possibilitam a determinação direta da distribuição do aerossol nas diversas regiões do pulmão 21. A morfologia das vias aéreas, o tamanho e a aerodinâmica das partículas, o clearance mucociliar e o fluxo inspiratório durante a manobra de inalação são alguns dos fatores que influenciam a deposição das partículas de aerossol nos pulmões, afetando, por conseguinte, a eficácia da medicação inalada 15,18,22,23. A difusão, a sedimentação e o impacto da droga na parede das vias aéreas são os principais mecanismos responsáveis pela deposição das partículas. O impacto das substâncias ocorre principalmente na via aérea superior, e é proporcional ao tamanho da partícula, enquanto que a difusão e a sedimentação predominam nas vias aéreas mais distais 23. O tamanho da partícula do aerossol parece estar intimamente relacionado à deposição pulmonar da droga. Partículas menores que 3 mm sofrem pequeno impacto nas vias aéreas centrais, tendendo a se depositar na periferia pulmonar. Partículas menores que 2 mm depositam-se nos alvéolos ou são exaladas Por outro lado, partículas maiores que 3 µm se depositam nas vias aéreas mais centrais 24,29. O aerossol produzido por pmdis e DPIs contém uma percentagem de partículas menores que 6 µm inferior a 40% 30. O fluxo inspiratório desenvolvido durante a manobra de inalação também altera o padrão de distribuição da droga no pulmão: fluxos altos aumentam a deposição da substância em vias aéreas mais centrais, reduzindo sua distribuição pulmonar, independentemente do tamanho da partícula 24. A eficácia da terapia inalatória também estará prejudicada se a dose administrada não alcançar o sítio de ação e/ou os receptores para o medicamento administrado. Os receptores para os fármacos β2 agonistas e antagonistas muscarínicos-3 (M3), por exemplo, não se encontram distribuídos uniformemente pelo pulmão. Alguns estudos evidenciaram que os receptores β2 adrenérgicos se apresentam em alta densidade no epitélio dos bronquíolos, enquanto receptores M3 têm maior densidade nas células submucosas das vias aéreas centrais. Desta forma, para produzir boa eficácia terapêutica, os medicamentos β2 agonistas e os antagonistas M3 devem ser administrados de modo a produzir maior deposição na periferia do pulmão e grandes vias aéreas, respectivamente 20,31. Desenvolvimento dos inaladores Utiliza-se a administração de drogas diretamente aos pulmões há muitos séculos. No século XVII, preparações anticolinérgicas à base de ervas eram usadas em cigarros para o tratamento da asma. Cigarros, charutos e também medicamentos adicionados à água fervente foram amplamente utilizados no século XIX 32. Na última metade do século XX, a via inalatória tornouse importante meio de administração de medicamentos, já que apresentava as seguintes vantagens: 1) o medicamento se depositava diretamente no local de ação; 2) o início de ação era mais rápido; 3) havia menor ocorrência de efeitos sistêmicos adversos; 4) necessitavase de menor quantidade da droga para se atingir determinado efeito terapêutico 26, Os primeiros aparelhos utilizados para inalação de medicamentos em forma de aerossol foram os nebulizadores, nos anos Os inaladores dosimetrados (MDIs) são conhecidos para terapia de inalação desde 1960 e utilizavam, como gás propelente, o sistema clorofluorocarbono (CFC). Em 1987, com o reconhecimento de que o CFC liberado na atmosfera era responsável pela destruição da camada de ozônio, foi firmado acordo multinacional (Protocolo de Montreal) determinando que os sistemas geradores de aerossol à base de CFC fossem retirados do mercado. Considerando-se que essa proibição poderia representar risco para milhões de usuários de medicação inalável, as companhias farmacêuticas tiveram um prazo para desenvolver novos sistemas com outros propelentes. Dentre as opções encontradas para substituir o CFC estavam os hidrofluoroalcanos (HFAs), HFA 134a e HFA 227, que apresentavam propriedades físicas e químicas similares às do CFC, porém com algumas diferenças. Por exemplo, os HFAs têm alta polaridade, o que resulta em pequena solubilidade em surfactante, lecitina e ácido oléico 35,36. Além disso, algumas formulações, como o dipropionato PULMÃO RJ Volume 14 Nº 3 Jul-Ago-Set,

4 Pulmão RJ 2005; 14(3): de beclometasona, apresentam maior percentagem de (micro) partículas menores que 2,1 µm 37 no aerossol produzido pelo pmdi-hfa do que no aerossol do pmdi convencional, resultando maior deposição pulmonar 38. Logo, várias companhias farmacêuticas passaram a investir na pesquisa e desenvolvimento da tecnologia para administração de medicamentos via inalatória, através de inaladores ambientalmente corretos. Entretanto, apesar do prejuízo ambiental, ainda se utiliza amplamente os pmdis-cfc Nebulizadores Os nebulizadores antecederam os inaladores dosimetrados, predominando do final do século XIX até 1955, quando foi lançado o primeiro MDI. Esses aparelhos representam alternativas sem propelentes para a terapia inalatória e não necessitam de uma manobra respiratória coordenada ou esforço inspiratório grande e, por conseguinte, são bastante utilizados em idosos, crianças e pacientes hospitalizados. Além disso, os nebulizadores constituem a única forma disponível para se administrar doses muito altas de algumas drogas inaladas, como, por exemplo, antibióticos e mucolíticos para o tratamento da fibrose cística. Nesses casos, a dose necessária para se alcançar eficácia excede a capacidade de carga de DPIs e pmdis 32,43. Os nebulizadores podem ser de dois tipos: nebulizador do tipo jet (ou pneumático), que utiliza ar comprimido ou oxigênio para aerossolização de um líquido, e nebulizador ultrasônico, que utiliza o efeito piezoelétrico de um cristal para gerar o aerossol. Ambos produzem uma percentagem de partículas de 1-5 µm entre 25 a 50% 43,44. A penetração intra-pulmonar da droga, estimada pela técnica de cintigrafia para o nebulizador do tipo jet, aproxima-se de 4,2% da dose prescrita 44. Apesar de serem relativamente ineficientes, pesados, incômodos e consumirem tempo, estes aparelhos continuam sendo utilizados freqüentemente. fração da dose alcança os pulmões. Como conseqüência da rápida expulsão do aerossol pelo inalador, muitos pacientes têm dificuldades em coordenar a ativação do aparelho com a inspiração e acabam por realizar uma técnica de inalação inadequada 26,45. Além disso, alguns pacientes interrompem a inalação quando o aerossol atinge a orofaringe, principalmente quando o propelente é o CFC 45. Tais limitações fazem variar a quantidade e o local de deposição da droga nas vias aéreas, além de contribuir para os efeitos sistêmicos adversos. De fato, foi demonstrado que uma porção mínima de pacientes usando pmdis convencionais realiza a manobra de inalação corretamente 17,45. Algumas medidas foram propostas para tentar contornar as desvantagens dos pmdis. A coordenação necessária para usar um inalador dosimetrado, por exemplo, pode ser facilitada quando este é usado com um espaçador 15,17,35. Espaçadores são artefatos desenvolvidos para minimizar as dificuldades de coordenação 46 e aumentar a deposição pulmonar. Tais efeitos são possíveis pela lentificação sofrida pelo aerossol ao percorrer uma distância maior até alcançar a boca do paciente, ao mesmo tempo em que o propelente evapora, contribuindo, também, para diminuir a velocidade do spray. Os principais tipos de espaçadores são: a) tubo simples; b) câmaras de contenção (de pequeno ou grande volume, geralmente contendo uma válvula unidirecional no bocal). A figura 1 apresenta esquematicamente os principais tipos de espaçadores. O pmdi ativado pela respiração representa uma alternativa para minimizar o problema da coordenação. Como exemplos, podem ser citados: o Autohaler (3M Health Care, St Paul, MN, EUA) e o Easi-Breathe (Ivax Pharmaceuticals, Londres, Reino Unido), ambos não disponíveis, até o momento, no Figura 1 - Principais tipos de espaçadores. Acima: espaçador tipo tubo simples; abaixo: espaçador tipo aerocâmara. Inaladores dosimetrados Inaladores dosimetrados pressurizados (pmdis) são portáteis, convenientes e fornecem múltiplas doses. O medicamento encontra-se em solução ou suspensão em um frasco pressurizado com o gás propelente. A dose estipulada é liberada mecanicamente pelo paciente, que deve inspirar lentamente em sincronia com a produção de spray pelo aparelho. O spray de muitos pmdis contêm propelentes, cujas partículas se movem com grande velocidade, e, portanto, facilmente colidem e ficam retidas nas mucosas da boca e da orofaringe. Como resultado, somente uma pequena 254 PULMÃO RJ Volume 14 Nº 3 Jul-Ago-Set, 2005

5 mercado do Brasil. Estes inaladores têm o frasco inserido em um aparelho de tamanho similar ao pmdi tradicional e a inalação do paciente dispara uma mola, que libera a dose automaticamente. Alguns estudos demonstraram a maior eficiência do Autohaler, em relação aos pmdis convencionais, em depositar medicamento nos pulmões de pacientes adultos que apresentam dificuldades em coordenar a manobra de inalação e, também, em crianças, mas não aumenta a deposição na ausência desta descoordenação 15,47. Inaladores de pó seco Os inaladores de pó seco (DPIs) foram desenvolvidos após os pmdis. Desde o lançamento do primeiro DPI, o SpinHaler, para inalação de cromoglicato, já se tinha conhecimento da maior limitação dos pmdis: a necessidade de coordenação entre a ativação do aparelho e o ciclo respiratório. O SpinHaler foi criado com o intuito de minimizar este problema, uma vez que era ativado pela respiração 48. Subseqüentemente foram desenvolvidos vários modelos desta categoria de inalador. Há no mercado DPIs que administram múltiplas doses, doses únicas, recarregáveis e até aqueles que oferecem ao paciente um feedback quanto à correta manobra de inalação 49. Os DPIs produzem um aerossol mais estável e não necessitam de propelentes, sendo, portanto, uma alternativa para os CFC-MDIs. As formulações em pó podem vir em uma forma pura, tal como a budesonida no Turbuhaler ou misturada com um excipiente inativo, geralmente a lactose. O fluxo aéreo desenvolvido no início da inspiração desagrega o pó que fica aglomerado no recipiente armazenador, devido a forças de coesão, determinando o tamanho das partículas do aerossol Há vários modelos de DPIs no mercado, sendo a maioria desenhada para liberar o medicamento por fluxo inspiratório alto durante a manobra de inalação, assim potencializando a deposição pulmonar do mesmo. De fato, estudo utilizando a cintigrafia bidimensional em indivíduos saudáveis demonstrou a dependência da deposição pulmonar em relação ao fluxo inspiratório 50. Eles podem ser classificados em: a) dose única, como o sistema de cápsulas para inalação, Aerolizer e o Handihaler ; b) os de múltiplas doses individuais, como o Diskus, que contém um disco cartucho com um determinado número de doses individuais, oferecendo melhor proteção contra a umidade; c) os de múltiplas doses, como o Turbuhaler e o Pulvinal, que apresentam um reservatório onde fica armazenado o pó para inalação e um carregador para seleção da dose estipulada. Os DPIs exigem força muscular inspiratória e função pulmonar adequadas, o que limita o seu uso em crianças muito jovens, idosos e pacientes com doença pulmonar grave. Para tentar contornar este problema, alguns DPIs novos, para atuarem a fluxos inspiratórios mais baixos, estão sendo desenvolvidos e lançados no mercado. O Spiros, por exemplo, é um DPI ativado por fluxos em torno de 15 L/min, o que o torna vantajoso para pacientes pediátricos, idosos e aqueles com comprometimento grave das vias aéreas 36,51. Devido à grande variabilidade de fluxo inter e intrapaciente, a proporção da dose que chega aos pulmões varia consideravelmente Além disso, quando utilizados de forma inadequada, o pó contido no reservatório destes inaladores pode absorver umidade do fluxo expiratório dos pacientes, aumentando significativamente a coesão das partículas e diminuindo a geração de partículas diminutas. Portanto, apesar de se basearem em uma técnica de inalação mais simples que a dos pmdis, muitos usuários cometem erros durante o uso dos DPIs, como a geração de um fluxo lento durante a inalação e a expiração para dentro do aparelho 45. Muitos estudos compararam o desempenho clínico de pmdis e DPIs. Löfdahl e cols. 39, por exemplo, utilizando apenas metade da dose de um pmdi convencional no Turbuhaler, obtiveram broncodilatações similares. Bondesson e cols. 40 constataram que o salbutamol inalado via Turbuhaler causou maior broncodilatação e efeitos extrapulmonares do que o pmdi, refletindo maior deposição da droga no pulmão e conseqüente absorção desta para a circulação sistêmica. Derom e cols. 41 usaram uma dose 3,14 vezes maior com um pmdi para obter o mesmo efeito broncodilatador da terbutalina utilizada com o Turbuhaler. Nova tecnologia em inaladores O Respimat SMI (Boehringer Ingelheim) é um inalador de última geração, desenvolvido recentemente com o intuito de promover melhor deposição pulmonar do que aquelas dos pmdis e DPIs e reduzir a deposição de medicamento na orofaringe. Até o momento, ele se encontra disponível somente na Alemanha, com a combinação brometo de ipratrópio/fenoterol (Berodual Respimat ). O Respimat SMI não necessita de propelentes, contém múltiplas doses (120 por cartucho), e usa as propriedades mecânicas de uma mola para gerar a nuvem de aerossol a partir de uma solução. O elemento chave deste novo dispositivo é um sistema com múltiplos canais de filtro, extremamente finos, que geram uma nuvem de aerossol cinco vezes mais lenta do que o pmdi-cfc convencional, com uma alta fração de partículas finas (menores que 5,8 mm de diâmetro). Além disso, estima-se a fração de partículas menores que 1 mm em torno de menos de 1% 13,30,52. PULMÃO RJ Volume 14 Nº 3 Jul-Ago-Set,

6 Pulmão RJ 2005; 14(3): Em um estudo randomizado fase II, o Respimat SMI provocou um aumento do VEF 1 significativamente maior do que o obtido com a maior dose do pmdi- CFC 14. Kunkel e cols. 13 também realizaram um estudo em adultos asmáticos e observaram que ambas as doses, 160/400 mg e 320/400 mg, produziram broncodilatação equivalente àquela de 320/800 mg via CFC-MDI. Vincken e cols. 52 constataram que a dose de brometo de ipratrópio/fenoterol via Respimat SMI pode ser de duas a quatro vezes menor, com igual eficácia, em relação àquela administrada por um pmdi-cfc. Estudo feito com cintigrafia pulmonar constatou que o Respimat SMI apresentou maior deposição pulmonar e menor deposição na orofaringe de fenoterol ou flunisolida em comparação com o pmdi com e sem espaçador 35. Considerações Recomenda-se a medicação inalatória dado à sua alta razão terapêutica, em outras palavras, grandes concentrações dos medicamentos são liberadas diretamente nas vias aéreas com potentes efeitos terapêuticos e poucos efeitos sistêmicos. Cada sistema de inalação existente no mercado (MDI, DPI e nebulizador) apresenta vantagens e desvantagens. Idealmente, a escolha do sistema deve levar em consideração a opção do usuário, sua capacitação em utilizá-lo, o objetivo do tratamento e o custo (Tabela 2), sendo a eficiência global modulada por todos estes fatores. Segundo as diretrizes sugeridas pela Global Initiative on Asthma, os inaladores devem ser portáteis, exigir uma técnica de inalação simples (especialmente para crianças), com mínima necessidade de cooperação e coordenação, não necessitar de energia e ser de fácil manutenção 1. Portanto, fazem-se fundamentais novas pesquisas para desenvolver inaladores capazes de produzir uma ampla distribuição pulmonar e, ao mesmo tempo, serem acessíveis a diferentes classes de usuários. Tabela 2- Fatores que influenciam a escolha do inalador e a deposição pulmonar do medicamento. Escolha do inalador Deposição pulmonar do medicamento Dose prescrita Técnica de inalação Deposição desejada Características do paciente Habilidade do paciente Característica do aerossol Aceitação do paciente Gravidade da doença Custo Agradecimento Agradecemos ao Dr. Hisbello Campos pelas sugestões que tanto contribuíram para a execução deste artigo. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. GINA Executive Committee. Inhaler charts for use with GINA documents. [Acess 2005 May 5]. Available from: URL: 2. National Asthma Education and Prevention Program. Expert panel report 2: guidelines for the diagnosis and management of asthma 1997 National Institutes of Health Bethesda, MD: Publication Number Figura 1. Representação esquemática dos principais tipos de espaçador. A) Espaçador tipo tubo simples; B) espaçador tipo aerocâmera. 4. Tulic MK, Hamid Q. Contribution of the distal lung to the pathologic and physiologic changes in asthma: potential therapeutic target Roger S. Mitchell lecture. Chest 2003;123(Suppl 3): Yanai M, Sekizawa K, Ohrui T, Sasaki H, Takishima T. Site of airway obstruction in pulmonary disease: direct measurement of intrabronchial pressure. J Appl Physiol 1992;72(3): Carrol N, Elliot J, Morton A, James A. The structure of large and small airways in nonfatal and fatal asthma. Am J Rev Respir Dis 1993;147(2): Kuwano K, Bosken CH, Pare PD, Bai TR, Wiggs BR, Hogg JC. Small airways dimensions in asthma and in chronic obstructive pulmonary disease. Am Rev Respir Dis 1993;148(5): Kraft M, Djukanovic R, Wilson S, Holgate ST, Martin RJ. Alveolar tissue inflammation in asthma. Am J Respir Crit Care Med 1996;154(5): Wagner EM, Bleecker ER, Permutt S, Liu MC. 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