XIII Encontro de Iniciação Científica IX Mostra de Pós-graduação 06 a 11 de outubro de 2008 BIODIVERSIDADE TECNOLOGIA DESENVOLVIMENTO

Transcrição

1 XIII Encontro de Iniciação Científica IX Mostra de Pós-graduação 06 a 11 de outubro de 2008 BIODIVERSIDADE TECNOLOGIA DESENVOLVIMENTO ECB0847 ALTERAÇÕES HORMONAIS TIREOIDIANAS EM PACIENTES PORTADORES DE DOENÇA HEPÁTICA SECUNDÁRIA AO VÍRUS DA HEPATITE C EM USO DE INTERFERON ACADÊMICAS: FERNANDA PEREZ ADORNO DA SILVA E DANIELE MONQUEIRO ROMEIRO ORIENTADOR: PROF. DR. GILSON FERNANDES RUIVO DEPARTAMENTO DE MEDICINA RESUMO EXPANDIDO Na literatura existem vários estudos demonstrando a elevada incidência e prevalência da infecção pelo vírus da hepatite C. O vírus da hepatite C pode gerar danos ao fígado do paciente em diversos graus de intensidade, desde alterações nos exames laboratoriais que indicam lesão e modificação da função hepática, assim como doença em graus avançados, como a cirrose hepática com necessidade de transplante de órgão. Também tem sido observada uma associação entre a sorologia positiva para o vírus da hepatite C e alterações hormonais tireoidianas, como hipotireoidismo e hipertireoidismo. As alterações tireoidianas associam-se a maior risco de vida com modificações intensas no metabolismo geral do organismo, como alterações no ritmo cardíaco. O objetivo deste trabalho foi de detectar a presença de alterações laboratoriais para doença tireoidiana entre os pacientes portadores de sorologia para o vírus da hepatite C antes e durante seu tratamento com interferon, independente do seu estágio clínico. Tratou-se de um estudo prospectivo que será realizado no Ambulatório de Gastroenterologia do Hospital Universitário de Taubaté, no período de junho de 2007 a abril de Foram abordados indivíduos com sorologia positiva para hepatite C, de ambos os sexos, com faixa etária de 20 a 50 anos de idade que preenchem os critérios de inclusão e de exclusão propostos para o estudo. Foram realizadas determinações laboratoriais como a medida do TSH (Hormônio tireoestimulante), do T4 livre, além de provas de lesão e função hepáticas. Também foram analisados os dados de biópsia hepática. Após a coleta dos dados foi realizada a análise dos mesmos com o uso de programas de análise estatística. Entre os resultados encontrados foram detectadas alterações nas provas de lesão hepática, com maior concentração de T4 livre, sem alteração dos valores de TSH previamente ao tratamento com interferon no grupo HCV, sugerindo possível correlação entre HCV e disfunção hormonal. Também foi constatado que o uso de interferon influenciou as concentrações de TSH ao longo do uso do interferon, fato não observado com as concentrações de T4 livre. Palavras chaves: hepatite C; alterações tireoidianas; doença hepática

2 Introdução: A hepatite C é uma doença infecciosa causada pelo vírus da hepatite C (HCV), que acarreta um processo inflamatório no fígado, podendo cronificar e evoluir para cirrose hepática. Estima-se que cerca de 3% da população mundial, 170 milhões de pessoas, sejam portadores de hepatite C crônica (60% das hepatopatias), sendo 3,2 milhões somente no Brasil. A transmissão do vírus HCV se dá em grande parte pela via parenteral, com baixo risco de transmissão sexual. A confirmação diagnóstica é realizada com dois tipos de exame: a sorologia para anti-hcv, pelo método ELISA e a detecção do RNA do vírus no sangue, através do PCR qualitativo ou quantitativo. Entre as manifestações clínicas extra-hepáticas da hepatite C encontramse as alterações hormonais tireoidianas. Essas disfunções tireoideanas incluem o hipotireoidismo e doenças auto-imunes, entretanto, além de achados de dosagem de tiroxina (T4) livre com valores inferiores aos de referência, mas TSH na faixa da normalidade. O interferon é uma proteína produzida pelo nosso organismo em resposta a um agente infeccioso. Ele inibe ou interfere na replicação dos vírus e protege as células sadias, sendo que seu uso terapêutico está associado com o desenvolvimento de doenças auto-imunes da tireóide, assim como com sua disfunção. A administração aguda de interferon alfa leva a uma diminuição do T4 e elevação do hormônio tireotrófico (TSH). Tendo em vista que os pacientes portadores de HCV podem desenvolver alterações da concentração dos hormônios tireoideanos, com possível piora clínica e laboratorial depois de iniciado o tratamento com interferon para erradicação do vírus, justifica-se a realização desse estudo para detectar as eventuais alterações clínicas associadas à doença tireoidiana durante a terapêutica do interferon. Objetivos: Detectar a presença de alterações laboratoriais dos hormônios tireoideanos antes e ao longo do tratamento com o interferon em pacientes com sorologia reagente para HCV. Metodologia: Realizou-se um estudo prospectivo e longitudinal, com coleta de dados no período de junho de 2007 a abril de Foram incluídos no estudo 87 pacientes, 47 com sorologia positiva para vírus C (grupo HCV) e 40 com sorologia negativa para o HCV (grupo controle utilizado para comparação com o grupo HCV pré-tratamento), com faixa etária situada entre 20 e 50 anos de idade, de ambos os sexos, em acompanhamento médico no Ambulatório de Hepatite da Policlínica de Taubaté e no Ambulatório de Cirrose Hepática, do serviço de Gastroenterologia do Hospital Universitário de Taubaté-SP. Os dados foram coletados com o uso de um protocolo padronizado, verificando as alterações dos hormônios tireoidianos detectados através da análise de exames laboratoriais solicitados ao início do tratamento e posteriormente aos 3, 6, 9 e 12 meses depois de iniciado o tratamento com interferon. Foram colhidas amostras de sangue para determinações laboratoriais (TSH e T4 livre). Os resultados foram inseridos em uma planilha Excel e avaliados com o programa Epi Info, versão 6.0 e Graph Pad Prism, versão 5.0. Foi feita avaliação percentual,

3 análise de médias e desvio padrão, análise de significância estatística com teste t de Student não pareado, quando pertinentes. Resultados - Foram analisados os dados clínicos e laboratoriais de 87 pacientes, sendo 47 do grupo HCV e 40 do grupo controle. Quanto ao gênero, 61% eram do sexo masculino e 39% eram do sexo feminino. A faixa etária com maior número de casos foi a de anos (81%). Observaram-se maiores valores de AST, ALT, fosfatase alcalina, gama glutamil transferase e tempo de protrombina no grupo HCV comparado ao grupo controle: AST (74,42 ± 48,39 vs 29 ± 12, p<0,0001), ALT (90 ± 65,52 vs 40 ± 15, p=0,0001), fosfatase alcalina (112,58 ± 72 vs 80 ± 25, p=0,008), gama glutamil transferase (98,29 ± 98,63 vs 12 ± 7, p<0,0001) e tempo de protrombina (74 ± 16 vs 84 ± 10, p=0,001). Os valores de albumina dos grupos encontravam-se na faixa da normalidade, sem diferença (p>0,05) entre os mesmos. Estes achados caracterizam provas de lesão hepática alterada no grupo HCV. Quanto aos valores dos hormônios tireoideanos (Tabela 1), não se observou diferença entre os valores de TSH dos grupos controle e HCV (1,8 ± 1,2 vs 2,1 ± 0,9, p>0,05) previamente ao tratamento com interferon. Já a concentração de T4 livre circulante foi maior entre os pacientes do grupo HCV se comparados ao grupo controle (1,7 ± 1,8 vs 1,1 ± 0,4, p=0,04). Avaliando-se o efeito do uso do interferon nos pacientes do grupo HCV nas dosagens dos hormônios tireoideanos, não se observou diferença entre as concentrações de T4 livre pré-tratamento com os valores após 3 meses (1,4 ± 1,5, p>0,05), 6 meses (1,1 ± 0,4, p>0,05), 9 meses (1,6 ± 0,6, p>0,05) e 12 meses (1,0 ± 0,2, p>0,05) do uso de interferon. Entretanto, após o uso de interferon nos pacientes no grupo HCV foi constatada diferença nas concentrações de TSH após 3 meses (2,6 ± 1,8, p=0,04), 6 meses (2,8 ± 1,9, p=0,02) e 12 meses (3,2 ± 1,0, p=0,003), sem diferença após 9 meses de tratamento (2,6 ± 1,4, p>0,05). Tabela 1. Perfil dos exames tireoidianos, TSH e T4 livre, expressos em média e desvio padrão, entre os grupos HCV em uso de interferon e controle. Períodos TSH n p T4 l n p Pré-tratamento 2,1±0,9 47 p>0,05 1,7±1,8 47 p=0,04 3 meses 2,6±1,8 45 p = 0,04 1,4±1, 5 39 p>0,05 6 meses 2,8 ± 1,9 29 p=0,02 1,1 ± 0,4 25 p>0,05 9 meses 2,6 ± 1,4 16 p>0,05 1,6 ± 0,6 11 p>0,05 12 meses 3,2 ± 1,0 07 p=0,003 1,0 ± 0,2 05 p>0,05 Legenda : TSH= hormônio tireoestimulante, T4 l = tetraiodotironina.

4 Em relação ao genótipo do HCV constatou-se que 36% (n=17) eram 3A, 60% (n=28) eram 1A ou 1B, 2% (n=1) eram 5A e 2% (n=1) eram 1A/1B, sendo que o genótipo que apresentou maior número de casos com alteração hormonal tireoidiana foi o 1 (21 casos). Dentro deste grupo 76% (n=16) apresentaram alterações somente no T4 livre e 24% (n=5) em TSH, sendo o hipotireoidismo a doença mais prevalente. Discussão: Neste estudo, observou-se maior número de pacientes do sexo masculino em comparação ao feminino no grupo HCV, resultado semelhante aos descritos por Conte et al. (2000). A faixa etária com maior número de pacientes foi entre 40 e 50 anos de idade, fato também observado por Cacoub et al. (2004). Conforme o esperado, os pacientes do grupo controle não apresentaram alterações nos exames laboratoriais utilizados para avaliação da detecção de lesão ou disfunção hepática, o que foi encontrado no grupo HCV, que apresentou maiores valores de ALT, AST, fosfatase alcalina e gamaglutamil transferase, caracterizando o acometimento hepático pelo HCV. Diversos estudos da literatura médica têm evidenciado a presença de alterações hormonais tireoidianas causadas pelo Vírus da Hepatite C. Neste estudo evidenciou-se a alteração na concentração de T4 livre, situação associada com a evolução clínica de hipotireoidismo, situação descrita por outros autores, como Antonelli (2004) em seu estudo com 630 pacientes com sorologia positiva para hepatite C em uso de Interferon, como sendo muito comum nos pacientes HCV positivo. Neste mesmo estudo os autores destacaram a alteração tireoidiana como uma anormalidade de grande importância, que deve ser incluída nas complicações causadas pelo vírus C. Recentemente, Cacoub et al (2004) descreveram significante associação do HCV com T4 livre baixo e TSH normal, o que vem de encontro aos resultados deste estudo. Numa série que compara pacientes HCV reagentes sem tratamento com interferon e um segundo grupo HCV em tratamento com interferon, 10% e 20%, respectivamente, desenvolveram alteração na função da tireóide, entretanto, sem significância estatística, o que fez com que os autores correlacionassem a ação do vírus com doença tireoidiana. (ROCCO et al, 2001; CHAN et al, 2003). O desenvolvimento de disfunção tireoidiana durante o tratamento com interferon alfa nos pacientes com HCV é bem descrito e sua incidência varia de 2,5% a 34,3% como relatado por Edmund et al (2004) e Carella et al (2004), sendo que neste estudo constatou-se que 26% dos pacientes apresentaram alterações tireoidianas. Hsieh et al (2000) em uma série de 150 pacientes verificaram que 14% desenvolveram alteração dos hormônios tireoidianos nos primeiros 3 meses de tratamento e 4,7% no 6º mês, resultados semelhantes aos encontrados neste estudo, onde se encontrou 11% e 14% de alterações hormonais tireoideanas no 3º mês e no 6º mês, respectivamente. Entretanto, a alteração laboratorial tireoidiana descrita por Hsieh (2000) foi a de um perfil laboratorial compatível com hipertireoidismo, o que os autores atribuíram à etnia dos seus pacientes,

5 uma vez que outros autores descreveram que o achado mais relevante é o perfil laboratorial tireoidiano compatível com hipotireoidismo, achado também observado neste estudo. (EDMUND et al, 2004; CHAN et al, 2003; DALGARD et al, 2002; KRYCZKA et al, 2001; BROUSSOLLE et al, 1999; TSUBOI et al, 1998; TOMER et al, 2004). Neste estudo observou-se maior prevalência do genótipo 1 fato relatado no estudo de Edmund et al (2004) que também caracterizaram o hipotireoidismo como a doença que mais ocorreu neste genótipo. Um achado observado neste estudo e não descrito na literatura específica foi o de alteração tireoidiana causada por interferon peguilado, sendo que 60% dos pacientes avaliados neste estudo faziam uso dessa medicação ao invés do interferon alfa, como observado nos demais estudos consultados da literatura. Conclusões: Entre os pacientes portadores de sorologia reagente para HCV foram detectadas alterações nas provas de lesão hepática, com maior concentração de T4 livre, sem alteração dos valores de TSH previamente ao tratamento com interferon no grupo HCV, sugerindo possível correlação entre HCV e disfunção hormonal. Também foi constatado que o uso de interferon influenciou as concentrações de TSH ao longo do uso do interferon, fato não observado com as concentrações de T4 livre. Referências Bibliográficas 1. ANTONELLI A, Ferri C, Pampana A, et al. Thyroid disorders in chronic hepatitis C. Am J Med. 2004;117: BROUSSOLLE C., Steineur M.P., Bailly F., et al. Infection par le virus de I hepatite C et pathologies thyrdidienne.rev Med Interne 1999;20: CACOUB P, Poynard T, Ghillani P, et al. Extrahepatic manifestations of chronic hepatitis C. Arthritis Rheum. 2004;42: CARELLA C, Mazziotti G, Amato G, et al. Interferon- alfa -Related Thyroid Disease: Pathophysiological, Epidemiological, and Clinical Aspects. J Endocrinol metabol 2004; 89(8): CHAN WB, Chow CC, Cockram CS. Interferon alpha treatment and endocrine disease.j R Soc Med 2003;96: CONTE VP. Hepatitis C Virus. Part 2 Therapy. Arq Gastroenterol 2000; Oct 37.

6 7. DALGARD O, Bjoro K, Hellum K, et al. Thyroid dysfunction during treatment of chronic hepatitis C with interferon alpha: no association with either interferon dosage or efficacy of therapy. J Intern Med 2002;251: EDMUND J. Bini, MD, MPH; Saurabh Mehandru, MD. Incidence of Thyroid Dysfunction During Interferon Alfa-2b and Ribavirin Therapy in Men With Chronic Hepatitis C. Arch Intern Med. 2004;164: HSIEH MC, Yu ML, Chuang WL, Shin SJ, Dai ChY, Chen SC, et al. Virologic factors relates to interferon-alfa-induced thyroid dysfunction in patients with chronic hepatitis C. Eur J Endocrinol.2000;142: KRYCZKA W, Brojer E, Kowalska A, et al. Thyroid gland dysfunctions during antiviral therapy of chronic hepatitis C. Med Sci Monit 2001;7 (Suppl 1): ROCCO A, Gargano S, Provenzano A, et al. Incidence of autoimmune thyroiditis in interferon-alpha treated and untreated patients with chronic hepatitis C virus infection. Neuroendocrinol Lett 2001;22: TOMER Y.,Villanueva R.. Hepatitis C and Thyroid Autoimmunity: Is There a Link?. Am J Med.2004;117: TSUBOI K, Katayama M, Yuasa R, et al. Interferon-Alpha-Induced Thyroid Dysfunction in Patients with Chronic Active Hepatitis C:A Transient, Reversible and Self-limited Dysfunction. Internal Medicine 1998;37:27-31.