Anti-hipertensivos. Escolha do medicamento 28/05/2014 PRESSÃO ARTERIAL TRATAMENTO FARMACOLÓGICO

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1 UNIVERSIDADE COMUNITÁRIA DA REGIÃO DE CHAPECÓ ÁREA DE CIÊNCIAS DA SAÚDE CURSO DE MEDICINA SAÚDE DO ADULTO E DO IDOSO III PRESSÃO ARTERIAL Anti-hipertensivos PA = DC x RVP FC x Vol. sg. PA = pressão arterial/ DC = débito cardíaco / RVP = resistência vascular periférica/ FC = frequência cardíaca VI Diretrizes Brasileiras de Hipertensão Arterial Tratamento medicamentoso TRATAMENTO FARMACOLÓGICO OBJETIVOS O objetivo primordial do tratamento da hipertensão arterial é a redução da morbidade e da mortalidade cardiovasculares. Os anti-hipertensivos devem não só reduzir a PA, mas também os eventos cardiovasculares fatais e não-fatais, e, se possível, a taxa de mortalidade. Escolha do medicamento Qualquer medicamento dos grupos de antihipertensivos comercialmente disponíveis (tabela 2), desde que resguardadas as indicações e contraindicações específicas, pode ser utilizado para o tratamento da hipertensão arterial. Os anti-hipertensivos comercialmente disponíveis no Brasil, por classes, estão mostrados na tabela 3, enquanto as principais associações medicamentosas podem ser observadas na tabela 4. 1

2 Liberação prolongada ou controlada 2

3 Diuréticos a eliminação de Na + e de água. a reabsorção de Na + e de Cl - do filtrado, sendo o da perda de água secundário ao da eliminação de NaCl ( volume LEC). Após 4-6 semanas, o volume circulante praticamente se normaliza e resistência vascular periférica (RVP). Diuréticos de alça Inibem seletivamente a reabsorção de NaCl no ramo ascendente espesso na alça de Henle. Grande capacidade de absorção de NaCl nesse segmento os mais eficazes. Eliminação de 15-25% do Na + filtrado. Protótipo: furosemida Bumetanida, piretanida. Farmacodinâmica Diuréticos de alça Inibem o transportador luminal de Na + /K + /2Cl - no ramo ascendente espesso da alça de Henle Apesar de o transportador de Na + /K + /2Cl - ser eletricamente neutro (2 cátions e 2 ânions), a ação do transportador contribui para o acúmulo excessivo de K + no interior da célula Difusão retrógrada de K + para a luz tubular potencial elétrico positivo na luz Constitui a força propulsora para a reabsorção de cátions Mg 2+ e Ca 2+ pela via paracelular. A inibição do transporte de sal no ramo ascendente espesso por diuréticos de alça produz um aumento na excreção urinária desses cátions divalentes, além do NaCl. 3

4 O uso prolongado pode provocar hipomagnesemia significativa em alguns pacientes. Diuréticos de alça Como o Ca 2+ sofre reabsorção ativa no túbulo contorcido distal, geralmente não produzem hipocalcemia. a oferta de Na + ao néfron distal, causando perda de H + e de K +. Como a força motriz para a entrada de Na + no interior das células principais excede acentuadamente aquela para a saída de K +, a reabsorção de Na + predomina, e verifica-se o desenvolvimento de um potencial elétrico de mv negativo na luz. O Na + que penetra na célula principal a partir da urina é então transportado de volta ao sangue através da Na + /K + ATPase basolateral. O potencial elétrico negativo na luz impulsiona o transporte de Cl - de volta ao sangue pela via paracelular e também impulsiona o K + para fora da célula, através do canal de K + da membrana apical. K + ou H + são secretados para o túbulo em troca por Na + Diuréticos de alça A concentração plasmática de HCO3 - quando o volume plasmático uma forma de alcalose metabólica (alcalose de contração). Hipocalemia; Alcalose metabólica; Hiperuricemia ( excreção de ácido úrico); Hipomagnesemia; Hipovolemia e hipotensão; Hiponatremia/desidratação graves; Ototoxicidade (doses muito altas). Diuréticos de alça São reservados para situações de hipertensão associada a insuficiência renal com taxa de filtração glomerular abaixo de 30 ml/min/1,73 m 2 e na insuficiência cardíaca com retenção de volume. Tiazídicos Diuréticos Farmacodinâmica Tiazídicos Os diuréticos que atuam sobre o túbulo distal incluem tiazídicos (hidroclorotiazida) e fármacos relacionados clortalidona, indapamida. Protótipo: hidroclorotiazida. Menos potentes do que os diuréticos de alça, mas são mais tolerados e preferidos para tratar hipertensão não complicada. Demonstram os riscos de AVE e de infarto do miocárdio associados à hipertensão. 1ª escolha para o tratamento da hipertensão arterial sistêmica (HAS) na maioria dos pacientes, em baixas doses. Inibem a reabsorção de NaCl do lado luminal das células epiteliais no TCD ao bloquear o transportador de Na + /Cl -. Os diuréticos tiazídicos têm ação vasodilatadora (produção renal de prostaglandinas vasodilatação). Tratamento da hipertensão: queda inicial da PA do volume sanguíneo (diurese); a vasodilatação contribui para a fase tardia. 4

5 Farmacodinâmica Tiazídicos Os efeitos dos tiazídicos sobre o balanço de Na +, K +, H + são qualitativamente semelhantes aos dos diuréticos de alça, mas de menor magnitude. Tiazídicos Na alça de Henle os diuréticos de alça inibem a reabsorção de Ca 2+ Os tiazídicos a reabsorção de Ca 2+ no TCD pode resultar da do Na + intracelular através do bloqueio de sua entrada. A menor concentração celular de Na + pode a troca de Na + /Ca 2+ na membrana basolateral, a reabsorção global de Ca 2+. Poderia favorecer os tiazídicos em termos de metabolismo ósseo durante uso por longo prazo em pacientes idosos. Hipocalemia; Hiperuricemia; Hiperlipidemia; Comprometimento da tolerância aos carboidratos ( secreção de insulina); Disfunção erétil (menos comum com doses baixas); Hiponatremia: potencialmente grave nos idosos ( dose ou limitar a ingesta de água); Alcalose metabólica. Diuréticos poupadores de potássio Diuréticos Antagonistas da aldosterona Antagonismo farmacológico direto dos receptores de mineralocorticoides: espironolactona. A espironolactona têm ação diurética limitada porque a troca distal de Na + /K + é responsável pela reabsorção de apenas 2% do Na + filtrado. Inibição do fluxo de Na + através dos canais iônicos na membrana luminal: amilorida, triantereno. Competem com a aldosterona por seus receptores intracelulares, inibindo a retenção de Na + e a secreção de K + em nível distal. Pode ocorrer acidose metabólica ( reabsorção de Na + e sua troca por H + ). Diuréticos Hipercalemia: o risco é maior na presença de doença renal ou de outros fármacos que reduzem a atividade da renina (betabloqueadores) ou da angiotensina II (IECA, bloqueadores dos receptores de angiotensina); Desconforto gastrintestinal (comum); Antagonistas da aldosterona Triantereno e amilorida Diuréticos Eficácia limitada como diuréticos (pequena reabsorção de Na + no néfron distal). Inibem a reabsorção de Na + por bloqueio dos canais de sódio luminais e a eliminação de K +. Ginecomastia, atrofia testicular, impotência e hipertrofia prostática benigna (HPB); distúrbios menstruais. Ações sobre receptores de progesterona e andrógenos em tecidos não renais. 5

6 Diuréticos Triantereno e amilorida Diuréticos poupadores de potássio e diuréticos de alça ou tiazídicos Hipercalemia; Distúrbios gastrintestinais (infrequentes); Cálculos renais: o triantereno é pouco solúvel e pode precipitar na urina; Reações idiossincrásicas (rashes cutâneos) incomuns. Muitos pacientes em uso de diuréticos de alça ou tiazídicos desenvolvem hipocalemia. Quando não pode ser tratada pela restrição dietética de NaCl ou com suplementos dietéticos de KCl adição de um diurético poupador de potássio. Evitar em pacientes com insuficiência renal (podem desenvolver hipercalemia potencialmente fatal em resposta aos diuréticos poupadores de potássio). OBS: a hipocalemia é especialmente perigosa em pacientes que necessitam de digoxina ou amiodarona. Diuréticos 1. AÇÃO CENTRAL Estimulam os receptores alfa-2 adrenérgicos pré-sinápticos no SNC: o tônus simpático. Alfametildopa (Aldomet ) Tratamento da HAS durante a gravidez. Clonidina (Antensina ), guanabenzo Não interferem com a resistência periférica à insulina ou com o perfil lipídico. Efeito hipotensor como monoterapia discreto. Podem ser úteis em associação com medicamentos de outros grupos, particularmente quando há evidência de hiperatividade simpática. KATZUNG, Bertram G. Farmacologia básica e clínica. 9.ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, AÇÃO CENTRAL 2. ALFABLOQUEADORES Mecanismo de ação: bloqueiam receptores α 1 - adrenérgicos vasodilatação - a RVP e a PA. Sonolência, sedação, boca seca, fadiga, hipotensão postural e disfunção sexual. Alfametildopa: pode provocar, ainda galactorreia, anemia hemolítica e lesão hepática (contraindicada se há insuficiência hepática). Efeito hipotensor discreto a longo prazo como monoterapia (associados com outros anti-hipertensivos). Vantagem: propiciar melhora discreta no metabolismo lipídico e glicídico e nos sintomas de pacientes com hipertrofia prostática benigna. Clonidina: hipertensão de rebote (suspensão brusca da medicação), ocorrência mais acentuada de boca seca. Doxazosina (Cardura, Unoprost ), prazosina (Minipress ), terazosina (Hytrin ) 6

7 2. ALFABLOQUEADORES Propriedades cardíacas Vasodilatação (mm esqueléticos) HIPOTENSÃO ORTOSTÁTICA (mais evidente após 1ª dose) VERTIGENS E TONTURAS CONGESTÃO NASAL ( vasodilatação) TAQUICARDIA reflexa DISTÚRBIOS SEXUAIS Produção de renina Relaxamento mm lisos: - Uterino - Brônquico - Bexiga (m. detrusor) - TGI Glicogenólise Produção humor aquoso P.I.O. Betabloqueadores (antagonistas dos receptores β) Betabloqueadores (antagonistas dos receptores β) a) NÃO SELETIVOS - bloqueiam receptores β 1 e β 2 a) NÃO SELETIVOS - bloqueiam receptores β 1 e β 2 Oxprenolol e Alprenolol Causam bloqueio dos receptores beta-adrenérgicos e também apresentam atividade simpatomimética intrínseca (ASI): causam pequeno estímulo simpático (atividade agonista parcial). Causam, em condições de repouso, aumento da frequência cardíaca, mas, ao mesmo tempo, opõem-se à taquicardia produzida pela estimulação simpática. Efeito útil em pacientes com diminuição da reserva cardíaca e propensão à bradicardia (p. ex., na insuficiência cardíaca crônica - ICC). Timolol β 1 = β 2 Tratamento do glaucoma (colírio). Pode sofrer extensa absorção sistêmica: efeitos adversos em pacientes suscetíveis (asma ou ICC) Nadolol β 1 = β 2 Assemelha-se ao timolol com longa duração de ação Pindolol β 1 = β 2 Utilizado em oftalmologia Apresenta ASI GLAUCOMA pressão intraocular (PIO) lesão da retina e nervo óptico cegueira 3. BETABLOQUEADORES Glaucoma de ângulo aberto Glaucoma de ângulo fechado Atenolol (Tenormin ) Condição crônica Tratamento farmacológico A íris dilatada pode ocluir a via de drenagem de humor aquoso (HA) Iridectomia Um dos betabloqueadores mais usados em HAS - seletividade por receptores beta-1 cardíacos (cardiosseletivo), maior conveniência de esquema de administração e menor penetração no SNC. secreção de HA (humor aquoso) fluxo de HA β-bloqueadores produção de HA pelo corpo ciliar Evitar o uso como primeira escolha no tratamento de HAS, mas pode ser associado a diuréticos quando necessário. Não é recomendado para pacientes com mais de 60 anos, gestantes e aqueles que apresentam intervalo QT prolongado. Betaxolol, carteolol, metipranolol, levobunolol vantagem de ser β 1 seletivo 7

8 3. BETABLOQUEADORES 3. BETABLOQUEADORES Metoprolol (Seloken, Lopressor, Toprol ) Cardiosseletivo (β 1 ). Tratamento de HAS em gestantes (menor risco fetal). Pode ser usado em associação com outros anti-hipertensivos quando necessário. Propranolol (INDERAL ) Betabloqueador não seletivo (receptores beta 1 e beta 2) que foi mantido na Rename 2010 para tratamento de HAS em crianças. Betabloqueadores de terceira geração: Carvedilol (Coreg ), Nebivolol Também causam vasodilatação Carvedilol: β não-seletivo + vasodilatação (bloqueador α 1 ) Antioxidante Nebivolol: β 1 + vasodilatação ( síntese e liberação endotelial de óxido nítrico) Podem ser utilizados no caso de ICC leve a moderada, embora no início haja o perigo de exacerbar o problema (antes que o efeito benéfico se manifeste). 3. BETABLOQUEADORES São eficazes no tratamento da hipertensão arterial. A redução da morbidade e da mortalidade cardiovasculares é bem documentada em grupos de pacientes com idade inferior a 60 anos. Estudos e metanálises recentes não têm apontado redução de desfechos relevantes, principalmente AVE, em pacientes com idade superior a 60 anos, situação em que o uso dessa classe de medicamentos seria reservada para situações especiais, como nos portadores de coronariopatia, com disfunção sistólica, arritmias cardíacas ou infarto do miocárdio prévio. 3. BETABLOQUEADORES Estudos de desfecho com carvedilol, metoprolol, bisoprolol e, recentemente, com nebivolol têm demonstrado que estes fármacos são úteis na redução de mortalidade e morbidade cardiovasculares de pacientes com insuficiência cardíaca, hipertensos ou não, independentemente da faixa etária. 3. BETABLOQUEADORES 3. BETABLOQUEADORES Administração crônica ação anti-hipertensiva por: Sentidos apenas se existir atividade simpática aumentada tolerância ao exercício ( ativ. cardíaca e vasodilatação na musc. esquelética). Menor comprometimento com β 1 seletivos 1- bloqueio DC pressão sistólica 2- bloqueio β 1 pré-sináptico liberação de neurotransmissor 3- bloqueio β 1 renal liberação de renina trabalho cardíaco, fluxo coronariano e consumo de O 2 no miocárdio (a oxigenação do miocárdio é melhorada, diminui a necessidade de oxigênio adicional durante condições estressantes) importante no tratamento da angina Inotropismo (força de contração) reduzido (risco em cardiopatias: insuficiência cardíaca). 4- atividade bloqueadora β no SNC que a atividade periférica 8

9 3. BETABLOQUEADORES Broncoconstrição em asmáticos (não seletivos) Podem a hipoglicemia induzida pelo exercício (diabéticos) glicogenólise induzida pela adrenalina. Preferível β 1 seletivos (a liberação de glicose pelo fígado é controlada pelos receptores β 2 ) Propriedade estabilizadora da membrana (antiarrítmica) Doses muito elevadas 3. BETABLOQUEADORES 3. BETABLOQUEADORES BRONCOCONSTRIÇÃO (grave na asma) BRADICARDIA AGRAVAMENTO DA INSUFICIÊNCIA CARDÍACA (pela depressão cardíaca) HIPOGLICEMIA (diabéticos). Reduzem os sintomas (taquicardia). FADIGA ( DC e perfusão muscular durante o exercício) EXTREMIDADES FRIAS ( dilatação) PESADELOS (propranolol) Os de 1ª e de 2ª geração podem acarretar intolerância à glicose, hipertrigliceridemia, LDL e HDL. O impacto sobre o metabolismo da glicose é potencializado quando os betabloqueadores são utilizados em combinação com diuréticos. O efeito sobre o metabolismo lipídico parece estar relacionado à dose e à seletividade, sendo de pequena intensidade com o uso de baixas doses de betabloqueadores cardiosseletivos. 3. BETABLOQUEADORES Betabloqueadores de 3ª geração, como o carvedilol e o nebivolol, têm impacto neutro ou até podem melhorar o metabolismo da glicose e lipídico, possivelmente em decorrência do efeito de vasodilatação com diminuição da resistência à insulina e melhora da captação de glicose pelos tecidos periféricos. 3. BETABLOQUEADORES A suspensão brusca dos betabloqueadores pode provocar hiperatividade simpática, com hipertensão de rebote e/ ou manifestações de isquemia miocárdica, sobretudo em hipertensos com pressão arterial prévia muito elevada. Devem ser utilizados com cautela em pacientes com doença vascular de extremidade. 9

10 Vasodilatadores diretos Usos clínicos Vasodilatadores diretos Ação direta nos vasos. Relaxam a musculatura lisa arteriolar, promovendo vasodilatação e a RVP. Não são fármacos de primeira escolha. Uso restrito a HAS de difícil controle e em emergências hipertensivas. Hidralazina (Apresoline ), minoxidil (Loniten ). Hidralazina Hipertensão grave e refratária, emergência hipertensiva e pré-eclâmpsia grave e eclâmpsia. Minoxidil Hipertensão grave que não responde a outros medicamentos. Administrado com diuréticos e com betabloqueadores. Vasodilatadores diretos Bloqueadores dos canais de cálcio Bloqueiam os canais de cálcio tipo L, o cálcio não se liga, não entra na célula, não ocorre contração. Pela vasodilatação arterial direta, promovem retenção hídrica e taquicardia reflexa, o que contraindica seu uso como monoterapia. Utilizados em associação com diuréticos e/ou betabloqueadores. Minoxidil: retenção de NaCl e água, hipertricose. a PA ao relaxar o músculo liso arteriolar e ao a RVP. Bloqueadores dos canais de cálcio Bloqueadores dos canais de cálcio Não diidropiridínicos Diidropiridinas ( Procardia Nifedipino (Adalat, Anlodipino (Norvasc ) Liberação prolongada ou controlada Felodipino (Plendil ) Isradipina (DynaCirc ) Nisoldipino (Sular )... Potentes vasodilatadores, provocam reflexo da frequência cardíaca (FC). Atividade antiarrítmica, maior potência depressora da contratilidade miocárdica e não aumentam a FC. Fenilalquilaminas Verapamil (Calan, Isoptin ) Benzotiazepinas Diltiazem (Cardizem ) 10

11 Varia a seletividade para o músculo cardíaco e o músculo liso: Verapamil: cardiosseletivo, a FC e a demanda de oxigênio. Menor efeito vasodilatador e maior efeito antiarrítmico. Diltiazem: intermediário, a FC Bloqueadores dos canais de cálcio Nifedipino: efeito seletivo sobre os vasos. Indicações Bloqueadores dos canais de cálcio Hipertensão Angina do peito Infarto do miocárdio Perturbações do ritmo cardíaco (verapamil, diltiazem) Igualmente eficazes quando usados isoladamente no tratamento da hipertensão leve a moderada. São seguros em hipertensos com asma, com hiperlipidemia, diabetes e disfunção renal. É possível o uso em associação com outros anti-hipertensivos. Reduzem a morbidade e a mortalidade cardiovasculares. Bloqueadores dos canais de cálcio Inibidores da angiotensina A liberação de renina é estimulada pela da PA renal, estimulação neural simpática e do aporte de sódio. Vasodilatação excessiva: Cefaleia Tonturas/náuseas Hipotensão Rubor facial (diidropiridinas de curta duração) Sonolência Constipação intestinal (verapamil) Edema periférico Astenia (fraqueza muscular) Bradicardia (verapamil, diltiazem) Inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA) Primeiro IECA: captopril (administrado 2 a 3 x/dia) Efeitos biológicos da angiotensina II: Contração do músculo liso vascular Respostas pressoras rápidas Respostas pressoras lentas Sede Liberação de vasopressina (ADH) Secreção de aldosterona Liberação de catecolaminas das adrenais Aumento da neurotransmissão noradrenérgica Aumento do tônus simpático Alterações da função renal Hipertrofia e hiperplasia celulares IECAs mais recentes duração de ação mais prolongada. Inibem a ECA, bloqueando a conversão da angiotensina I em angiotensina II no sangue e nos tecidos lisinopril enalapril ramipril quinapril benazepril cilazapril delapril... 11

12 A ECA (cininase plasmática) inativa a bradicinina potente vasodilatador (estimula a liberação de óxido nítrico e de prostaglandinas). Inibidores da ECA Atividade hipotensora: ação inibitória sobre o sistema de renina-angiotensina e ação estimulante sobre o sistema de calicreína. a RVP. Não ocorre alteração significativa do débito cardíaco e da FC. Ao contrário dos vasodilatadores diretos, não produzem ativação simpática reflexa e podem ser utilizados com segurança em indivíduos portadores de cardiopatia isquêmica. A ausência de taquicardia reflexa pode ser devido a um reajuste para baixo dos barorreceptores ou a um da atividade parassimpática. Usos clínicos Inibidores da ECA Inibidores da ECA Hipertensão ( morbidade e mortalidade) Captopril (Capoten ) Insuficiência cardíaca No pós-infarto do miocárdio (especialmente quando houver disfunção ventricular) É possível que os IECA reduzam a incidência de cardiopatia nos pacientes hipertensos mais que outros anti-hipertensivos Úteis na prevenção secundária de AVE Não possui vantagens sobre outros IECA, devendo seu uso ficar restrito para tratamento inicial de urgências hipertensivas. A prática da administração sublingual do comprimido de captopril não é recomendada, pois suas características farmacocinéticas não permitem a absorção de doses ideais por essa via, devendo, portanto, ser deglutido. Quando administrados a longo prazo, os IECAs retardam o declínio da função renal em pacientes com nefropatia diabética ou de outras etiologias. Formulário Terapêutico Nacional 2010 Rename 2010, Brasília DF. Inibidores da ECA Inibidores da ECA Enalapril Tem mostrado eficácia superior aos diuréticos na prevenção de eventos cardiovasculares em pacientes idosos. Pode ser usado para o tratamento da hipertensão como fármaco de segunda linha em substituição a um fármaco ineficaz ou em associação com outros fármacos. Este fármaco tem melhor comodidade posológica sendo possível a administração de dose única diária. Quando comparados aos diuréticos tiazídicos como primeira escolha para tratamento de HAS os resultados são parecidos, mas não são suficientes para substituir os diuréticos. Na hipertensão refratária ao tratamento com diuréticos é recomendado que se associe um IECA. Formulário Terapêutico Nacional 2010 Rename 2010, Brasília DF. 12

13 Inibidores da ECA Inibidores da ECA Reações adversas graves são raras e em geral eles são bem tolerados. Hipercalemia (pacientes com insuficiência renal; uso de diuréticos poupadores de potássio, suplementos de potássio, betabloqueadores). Tosse seca (acúmulo de bradicinina) Alteração do paladar Reações de hipersensibilidade com erupção cutânea (raro) Pode ocorrer hipotensão grave após a administração inicial de qualquer IECA a pacientes com hipovolemia devido a diuréticos, restrição de sal ou perda de líquido gastrintestinal; pacientes com insuficiência cardíaca que tenham sido tratados com diuréticos de alça, nos quais o sistema renina-angiotensina está altamente ativado. Nessas situações, o tratamento deve ser iniciado com doses muito pequenas de inibidores da ECA ou deve-se aumentar a ingestão de sal e interromper os diuréticos antes de iniciar a terapia. Contraindicados durante a gravidez 2º e 3º trimestres (risco de complicações fetais). Inibidores da ECA Não alteram as concentrações plasmáticas de ácido úrico ou de cálcio e podem melhorar a sensibilidade à insulina em pacientes com resistência à insulina. Seu uso em pacientes com função renal reduzida pode causar de até 30% da creatininemia, mas a longo prazo, prepondera seu efeito nefroprotetor. O comprometimento da função renal diminui significativamente a depuração plasmática da maioria dos IECA e deve-se reduzir a dose em pacientes com comprometimento renal. Interações farmacológicas Inibidores da ECA Com suplementos de potássio ou diuréticos poupadores de potássio hipercalemia. Os AINEs podem comprometer os efeitos hipotensores dos IECA ao bloquear a vasodilatação mediada pela bradicinina que, pelo menos em parte, é mediada pelas prostaglandinas. Os antiácidos podem reduzir a biodisponibilidade dos IECA. Os IECA podem aumentar os níveis plasmáticos de digoxina e de lítio, bem como as reações de hipersensibilidade ao alopurinol. Cálcio e magnésio interferem na biodisponibilidade. Se necessário suplementar cálcio, administrar 2 horas antes ou após o IECA. Bloqueadores do receptor AT 1 de angiotensina II (BRAs) Antagonistas dos receptores AT1 de angiotensina. Bloqueadores do receptor AT 1 de A II Primeiros: losartana e valsartana Mais recentes: candesartana, irbesartana, telmisartana, olmesartana (Benicar ) Previnem o efeito da angiotensina II 13

14 Bloqueadores do receptor AT 1 de A II Bloqueadores do receptor AT 1 de A II Usos clínicos Na prática clínica comportam-se de maneira semelhante aos IECA, mas não causam tosse (não exercem efeito sobre o metabolismo da bradicinina). Bloqueadores mais seletivos dos efeitos da angiotensina. Exercem uma inibição mais completa da ação da angiotensina, pois existem outras enzimas - quimase, capazes de gerar angiotensina II. Hipertensão, especialmente em: Pacientes jovens (que têm atividade de renina mais alta que os mais idosos); Pacientes diabéticos; Hipertensão complicada por hipertrofia ventricular esquerda Insuficiência cardíaca Muito bem tolerados. São considerados opção terapêutica para pacientes com intolerância aos IECA e podem ser usados em associação com outros anti-hipertensivos. Bloqueadores do receptor AT 1 de A II Bloqueadores do receptor AT 1 de A II No tratamento da HAS, especialmente em populações de alto risco cardiovascular ou com comorbidades proporcionam redução da morbidade e da mortalidade cardiovascular. Estudos também comprovam seu efeito benéfico em insuficiência cardíaca congestiva e são úteis na prevenção de AVE. São nefroprotetores no paciente com diabetes melito tipo 2 com nefropatia estabelecida e incipiente. O tratamento com BRA, assim como o uso de IECA, vem sendo associado a uma menor incidência de novos casos de diabetes melito tipo 2. Hipotensão; Tontura; Hipercalemia: em pacientes com doença renal ou naqueles em uso de suplementos de potássio ou de agentes poupadores de potássio; Hipersensibilidade cutânea (rash)- raramente Risco de uso durante a gravidez. Inibidores diretos da renina Inibidores diretos da renina a atividade da renina plasmática, a formação de angiotensina II. Alisquireno: aprovado em 2007 (hipertensão) Estudos de eficácia anti-hipertensiva comprovam sua capacidade, em monoterapia, de a PA com intensidade semelhante aos demais anti-hipertensivos. Estudos clínicos de curta duração indicam efeito benéfico na redução de morbidade cardiovascular e renal. 14

15 Inibidores diretos da renina Rash cutâneo Diarreia (especialmente com doses elevadas, > 300 mg/dia) Tosse (incidência < 1%) Contraindicado na gravidez. KATZUNG, Bertram G. Farmacologia básica e clínica. 9.ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, Monoterapia Pode ser a estratégia anti-hipertensiva inicial para pacientes com hipertensão arterial estágio 1, e com risco cardiovascular baixo a moderado. O tratamento deve ser individualizado e a escolha inicial do medicamento como monoterapia deve basear-se nos seguintes aspectos: capacidade de o agente escolhido reduzir morbidade e mortalidade cardiovasculares; perfil de segurança do medicamento; mecanismo fisiopatogênico predominante no paciente a ser tratado; características individuais; doenças associadas; condições socioeconômicas. Com base nestes critérios, as classes de antihipertensivos atualmente consideradas preferenciais para o controle da PA em monoterapia inicial são: diuréticos; betabloqueadores; bloqueadores dos canais de cálcio; inibidores da ECA; bloqueadores do receptor AT1. Alisquireno pode ser considerado uma opção para o tratamento inicial em monoterapia dos pacientes com hipertensão estágio 1, com risco cardiovascular baixo a moderado, ressalvandose que até o presente momento não estão disponíveis estudos que demonstrem redução de mortalidade cardiovascular com o seu uso. A posologia deve ser ajustada até que se consiga da PA pelo menos a um nível inferior a 140/90 mmhg. Se o objetivo terapêutico não for conseguido com a monoterapia inicial, três condutas são possíveis: se o resultado for parcial ou nulo, mas sem reação adversa, recomenda-se a dose do medicamento em uso ou associar anti-hipertensivo de outro grupo terapêutico; quando não se obtiver efeito terapêutico na dose máxima preconizada, ou se surgirem eventos adversos não toleráveis, recomenda-se a substituição do anti-hipertensivo inicialmente utilizado; se, ainda assim, a resposta for inadequada, deve-se associar dois ou mais medicamentos. 15

16 Terapêutica anti-hipertensiva combinada Em cerca de 2/3 dos casos a monoterapia não foi suficiente para atingir as reduções de pressão previstas, e diante da demonstração de que valores da PA mais baixos (130/80 mmhg) podem ser benéficos para pacientes com características peculiares: de alto e muito alto risco cardiovascular; diabéticos; com doença renal crônica, mesmo que em fase incipiente; em prevenção primária e secundária de acidente vascular encefálico Há clara tendência atual para a introdução mais precoce de terapêutica combinada de anti-hipertensivos, como primeira medida medicamentosa, sobretudo nos pacientes com hipertensão em estágios 2 e 3 e para aqueles com hipertensão arterial estágio 1, mas com risco cardiovascular alto e muito alto. As associações de anti-hipertensivos (tabela 5) devem seguir a lógica de não combinar medicamentos com mecanismos de ação similares, com exceção da combinação de diuréticos tiazídicos e de alça com poupadores de potássio. Tais associações de anti-hipertensivos podem ser feitas por meio de medicamentos em separado ou por associações em doses fixas. A eficácia anti-hipertensiva destas diferentes associações parece ser semelhante. Recentemente um estudo avaliou de forma comparativa, em pacientes de alto risco cardiovascular, o impacto do tratamento com a combinação fixa de um IECA com um diurético e com um bloqueador dos canais de cálcio (BCC), tendo sido demonstrado que para o mesmo grau de redução de controle da PA a combinação do IECA com o BCC foi mais eficaz em a morbidade e a mortalidade cardiovasculares e a progressão da doença renal. O emprego da combinação de betabloqueadores e diuréticos deve ser cauteloso em pacientes com ou altamente predispostos a apresentar distúrbios metabólicos, especialmente glicídicos. O uso da combinação de inibidor da ECA e bloqueador do receptor AT1 da angiotensina II em pacientes hipertensos, além de não adicionar benefício cardiovascular em comparação com os medicamentos usados em separado, aumentou o risco de eventos adversos. Algumas associações destacadas na tabela 4 também estão disponíveis no mercado em doses fixas. Seu emprego, desde que criterioso, pode ser útil por simplificar o esquema posológico, reduzindo o nº de comprimidos administrados e, assim, estimulando a adesão ao tratamento. 16

17 Se o objetivo terapêutico não for conseguido com a combinação inicial, três condutas são possíveis: se o resultado for parcial ou nulo, mas sem reação adversa, recomenda-se aumentar a dose da combinação em uso ou associar um terceiro antihipertensivo de outra classe; quando não se obtiver efeito terapêutico na dose máxima preconizada, ou se surgirem eventos adversos não-toleráveis, recomenda-se a substituição da combinação; se ainda assim a resposta for inadequada, deve-se associar outros anti-hipertensivos. Quando já estão sendo usados pelo menos dois medicamentos, o uso de um diurético é fundamental. Pacientes aderentes ao tratamento e não-responsivos à tríplice terapia otimizada que inclua um diurético caracterizam a situação clínica de hipertensão resistente. Nesta situação clínica deverá ser avaliada a presença de fatores que dificultam o controle da pressão arterial, tais como ingestão excessiva de sal, álcool, obesidade, uso de fármacos com potencial de elevar a pressão arterial, síndrome de apneia obstrutiva do sono e formas secundárias de hipertensão arterial, procedendo à correção destes fatores. Se ausentes ou se a pressão arterial persistir elevada mesmo após a correção dos fatores de agravamento do quadro hipertensivo, a adição de espironolactona e de simpatolíticos centrais e betabloqueadores ao esquema terapêutico tem-se mostrado útil. Reserva-se para pacientes que não responderam adequadamente à estratégia proposta a adição de vasodilatadores diretos, como hidralazina e minoxidil, que devem ser usados em combinação com diuréticos e betabloqueadores. Anti-hipertensivos e gestação A alfametildopa é o fármaco preferido por ser o mais bem estudado e não haver evidência de efeitos deletérios para o feto. Nifedipino, anlodipino e verapamil, podem ser considerados fármacos alternativos. Os betabloqueadores são considerados seguros na gravidez, embora se atribua a eles redução no crescimento fetal. Anti-hipertensivos e gestação O controle da HAS leve e moderada durante a gravidez ainda é controvertido. Além de não ser estabelecida clara diferença quanto a eficácia e segurança entre os anti-hipertensivos aprovados disponíveis para o tratamento da HAS na gravidez, a sua utilização não altera o risco em potência de pré-eclâmpsia. Sendo assim, o tratamento da HAS leve na grávida deve ser focado em medidas não farmacológicas, já nas formas moderada e grave pode-se optar pelo tratamento usual recomendado para cada condição clínica específica, excluindo-se os inibidores da enzima conversora de angiotensina II (IECA) e antagonistas seletivos de receptores de angiotensina II (ARA II), em razão de efeitos teratogênicos em potência tão bem descritos. Formulário Terapêutico Nacional 2010 Rename 2010, Brasília DF. 17

18 Anti-hipertensivos e gestação Metildopa é um alfa-agonista, com ação central, que tem uso restrito para HAS na gravidez, mas parece prudente não empregar metildopa como antihipertensivo preferente para grávidas, uma vez que a redução de risco de morte fetal não é menor que com outros fármacos e a incidência de efeitos adversos foi maior. Formulário Terapêutico Nacional 2010 Rename 2010, Brasília DF. Referências VI Diretrizes Brasileiras de Hipertensão Arterial, 2010 Formulário Terapêutico Nacional 2010 Rename 2010, Brasília DF. KATZUNG, Bertram G. Farmacologia básica e clínica. 9.ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, RANG, H. P (Et al.). Farmacologia. 7. ed. Rio de Janeiro: Elsevier,