FO LHENDO RO C HO. Editorial. Resumo das palestras. Caro leitor: aceite o convite para passear pelos resumos científicos!

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1 FO LHENDO RO C HO Set embr o Volume 2, Edição 3 Informativo do Serviço de Endocrinologia do Hospital Felício Rocho carbar@uai.com.br Nesta edição Jornalista responsável: Laura Carneiro MG 09410JP Editorial 1 Início dos resumos científicos 1 Avaliação por Imagem da região selar 2 Armadilhas no diagnóstico das hiperprolactinemias 2 Doença de Cushing - diagnóstico e tratamento 3 Adenomas clinicamente não secretores 3 e 4 Acromegalia - tratamento 5 A importância da Citopatologia dos Tumores Hipofisários 5 Tratamento medicamentosos dos Tumores Produtores de GH 6 Visão do auditório Editorial A 2ª. SD (Sessão de Discussão) do Serviço de Endocrinologia e Metabologia do Hospital Felício Rocho, foi realizada nos dias 26 e 27 de maio na sede da Associação Médica de Minas Gerais e contou com o patrocínio do Laboratório Pfizer, com o apoio da SBEM- MG, do IFERPEC e do Centro de Estudos do referido hospital. Os mais de cem endocrinologistas participantes foram brindados, sob o ponto de vista científico, com excelentes palestras, da Dra Nina Musolino de São Paulo, do Dr. Mauro Czepielewski do R.G. Sul, do Dr. Alezandre Gianetti e do Dr. Eduardo Pimentel Dias, ambos de Belo Horizonte. Em seguida houve um almoço de congraçamento, quando a conversa foi posta em dia. Um momento de grande emoção foi a homenagem prestada ao nosso querido fundador Dr. Thomaz de Aquino Borges Cordeiro, pela SBEM- MG na pessoa do nosso presidente Dr. José Côdo A. Dias. Uma nota saliente foi a participação de colegas ligados aos vários serviços de endocrinologia de Belo Horizonte, reforçando a idéia de integração como meio de difundir e misturar conhecimentos particulares para o benefício geral, isto é: somar para dividir. É por causa disto, que nós do Rocho ficamos felizes com a proposta, aceita de Caro leitor: aceite o convite para passear pelos resumos científicos! pronto, para realizar o encontro na sede da AMMG e a inclusão do Folhendo Rocho no novo site da SBEM- MG, que está, a propósito, muito bonito, informativo e merece ser visitado. Convidamos, agora, todos os leitores a passarem para a parte científica que traz um resumo de cada palestra e esperamos que agrade e seja útil. Resumo das palestras A parte científica foi iniciada com a apresentação do Dr. Alexandre Gianetti sobre a Avaliação por Imagem da região Selar. Esta palestra, impossível de ser traduzida em palavras, foi prática e produtiva e, entre vários aspectos, o palestrante destacou que ao se estudar uma imagem da região selar é importante observar: A Localização: intra, infra, supra e paraselares, haste hipofisária; A Morfologia: contorno e forma, densidade e sinal antes e após contraste; Os Efeitos sobre estruturas adjacentes: deslocamento, retração, destruição óssea, hiperostose. O quadro a seguir mostra algumas características diferenciais entre as imagens vistas na TC x RM e na RM com T1 x T2 * Segue tabela na próxima página *

2 Página 2 Folhendo Rocho T1 (RM) TC T1 (RM) T2 (RM) Líquor Hipointenso Hipointenso Parênquima Isointenso Isointenso Artéria Hipointenso Iso/hiperintenso Osso- cálcio Hipointenso Hiperintenso Líquor Hipointenso Hiperintenso Parênquima Isointenso Isointenso Artéria Hipointenso Hipointenso Osso- cálcio Hipointenso Hipointenso Gordura Hiperintenso Hipointenso Gordura Hiperintenso Hiperintenso Ar Hipointenso Hipointenso Gadolíneo Usado Não usado Hipointenso em T1 Hiperintenso em T2 Hiperintenso em T1 Hiperintenso em T2 Isointenso pré- contraste Adenonas e cistos Sangue (apoplexia hipofisária) cisto da bolsa de Rathke, gordura Captação homogênea pós- contraste Isointenso pré- contraste Captação anelar pós- contraste tumor tumor, cisto Abscesso Hipodensidade e não captante cisto aracnóide tumor epidermóide Dando seqüência, foi a vez do Dr. Eduardo Pimentel Dias expor aos convidados sobre As Armadilhas no Diagnóstico das Hiperprolactinemias (HiperPr). O médico discorreu sobre três: 1) Macroprolactinemia Resulta da formação de um complexo entre a prolactina monoméricae IgG. A macroprolactinemia é uma condição na qual mais de 40% da imunorreatividade para prolactina deve- se a ela. Responde, disse o Dr. Eduardo, por aproximadamente 25% do total das HiperPr, dependendo do ensaio utilizado, já que existe variabilidade de sua detecção por diferentes imunoensaios: A macroprolactina possui bioatividade reduzida in vivo e preservada in vitro, o que é explicado pela sua menor biodisponibilidade in vivo. Seu clareamento do soro é retardado, o que contribui para a elevação da prolactina. Suspeita- se desta condição quando há hiperprolactinemia moderada, com ou sem galactorréia, na ausência de disfunção gonadal e hipotireoidismo. Deve- se excluir também o uso de drogas. A resposta aos agonistas dopaminérgicos é variável. Ele explicou que o rastreamento é feito por precipitação do soro com PEG. Se os valores de recuperação forem inferiores a 35% confirmam o diagnóstico. Para se ter uma confirmação laboratorial definitiva é indicada a cromatografia em gel de filtração. Questionou o estudo radiológico e disse que a avaliação clínica não permite distinguir com segurança a presença desta condição. Até que se desenvolvam ensaios que possam identificar corretamente este quadro, sugeriu a pesquisa de macroprolactina em todos pacientes com hiperprolactinemia, 2) Disfunção da haste hipofisária Informou que esta se apresenta como imagem compatível com macroadenoma hipofisário ou massa supraselar, hiperprolactinemia moderada sem correlação com volume tumoral e resposta terapêutica à dose baixa de agonista dopaminérgico sem redução na massa tumoral. O quadro se deve basicamente à compressão da haste hipofisária pelo tumor. Pode ocorrer também associada a outros processos expansivos (granulomas, meningioma do tubérculo selar).

3 Folhendo Rocho Página 3 3) Efeito gancho ( Hook Effect ) O encontro de grande massa tumoral na presença de quadro clínico compatível com hiperpr, quadro laboratorial de hipogonadismo hipogonadotrófico e prolactina dentro da faixa de referência ou moderadamente elevada, sugere a presença de efeito gancho. Este ocorre quando se utiliza ensaio com duplo anticorpo (técnica do sanduíche) em que o antígeno (Pr) é detectado, simultaneamente, por dois anticorpos, um de captura e outro de revelação. A presença de excesso do antígeno permite a sua ligação ao anticorpo revelador sem captura prévia. Quando é feita a lavagem perdem- se estes complexos de antígeno e anticorpo e a leitura é reduzida. O Dr. Eduardo lembrou que o efeito gancho pode ser rastreado fazendo- se a dosagem após diluição do soro, que paradoxalmente resulta em valores mais elevados. 4) Condições fisiológicas e uso de medicamentos Doença de Cushing (DC) Diagnóstico e Tratamento Nesta palestra o Dr. Mauro após relacionar as causas de hipercortisolismo, abordou como investigá- lo. Apontou aos participantes como se faz a triagem: - Cortisol pós 1 mg de dexametasona - Cortisolúria em 24 horas: resultados normais não afastam a Síndrome de Cushing (Cushing leve ) e resultados falso- positivos, podem aparecer em doença aguda, depressão, alcoolismo e uso de anticoncepcional. Salientou que há variações metodológicas, sendo o RIE o mais fiel que o QML (mais usado hoje em dia). Dificuldades na coleta podem alterar o resultado. Estes problemas podem ser solucionados com a relação cortisol/ cortisona por HPLC ou cromatografia de massa, que são métodos melhores, embora pouco disponíveis. - Cortisol sérico à meia- noite: exame bom, mas é procedimento hospitalar, pois, necessita de acesso venoso prévio e que o paciente esteja dormindo. - Cortisol salivar à meia- noite: boa metodologia, mas não se popularizou. Tem como vantagens ser ambulatorial, dosar a fração livre e tem boa correlação com o cortisol sérico. Teste Sensibilidade (%) Especificidade (%) Dexa 1 mg Cortisolúria 24h Dexa 2 mg O palestrante concluiu que as discrepâncias entre quadro clínico, laboratorial e radiológico devem despertar a suspeita para as possibilidades descritas acima e levar ao aprofundamento da propedêutica para embasar decisões terapêuticas adequadas. Fluxograma para estudo de Cushing após triagem Não deixe de ver na página 4. Para o diagnóstico etiológico, destacou o Dr. Mauro, é necessário determinar a dependência ao ACTH com sua dosagem e, caso não se esclareça, realizam- se testes com altas doses de dexametasona, ACTH após DDAVP ou CRH, imagem (TC ou RM) e cateterismo de seio petroso. Os recursos terapêuticos disponíveis são: cirurgia transesfenoidal, adrenalectomia bilateral, radioterapia hipofisária e drogas (mitotane e cetoconazol). A cura cirúrgica depende de variáveis clínicas e laboratoriais (macroadenomas, SDHEA elevado e obesos têm menor chance de cura), variáveis do procedimento cirúrgico além dos critérios de cura/ remissão adotados e uso ou não de reposição glicocorticóide. Um critério de cura/ remissão seria cortisol < 7,5 mcg no pósoperatório, sem interferência da reposição de cortisona. A recidiva pode ocorrer mesmo em pacientes com cortisol indetectável no pós- operatório. O seguimento deve ser realizado com dosagem semestral de cortisol pós 1 mg de dexa, tratamento do

4 Página 4 hipopituitarismo associado da osteopose/ osteopenia e de outras co- morbidades (DM, HAS, dislipidemia). Normais Afastam Cushing Exames de triagem ACTH basal Cortisol pós 8 mg ACTH pós DDAVP Alterados Cortisol pós 2 mg de dexa Cortisol à meia- noite Alterados ACHT ACHT ACHT muito Supressão: - Supressão Supressão - DDAVP: DDAVP: - TC Adrenal Adenona / Ca adrenal RM de sela TC tórax / Cateterismo de seio petroso abdômen ACTH ectópico Adenomas hipofisários clinicamente não secretores quando e como abordar? Nesta palestra o Dr. Mauro iniciou dizendo que o tamanho dos adenomas nem sempre se correlaciona com a clínica. Esta pode se associar a: Alterações neuroanatômicas: cefaléia, compressão ou invasão de pares cranianos (oftalmoplegia, diplopia, queda palpebral, dor maxilar, periocular ou frontal, compressão de quiasma óptico com alterações do campo visual, hidrocefalia, edema de papila secundário à hipertensão craniana) e quadros agudos como apoplexia e trombose. Alterações hormonais: hiperprolactinemia devido à compressão na haste hipofisária, hipopituitarismo devido à necrose do tumor. Sabe- se hoje, através da imunohistoquímica, que alguns dos tumores aparentemente nãosecretores podem secretar hormônios. Às vezes, os tumores não- secretores se apresentam como um pseudo- prolactinoma. Este se caracteriza por ser um macroadenoma hipofisário com hiperprolactinemia leve (até 50 a 100 ng/dl), com Folhendo Rocho sinais e sintomas de hiperprolactinemia e hipopituitarismo associado. É um adenoma hipofisário não secretor com hiperprolactinemia funcional decorrente da compressão de haste que responde muito bem ao uso de agonistas dopaminérgicos, mas sem resposta no tamanho tumoral com este tratamento. Lembrou que se deve considerar sempre o efeito gancho. A avaliação laboratorial é feita com dosagem de prolactina, subunidade alfa e função hipofisária. A dosagem sérica das gonadotrofinas e das subunidades tem pequeno valor no diagnóstico dos adenomas clinicamente não- secretores. Campo visual e exames de imagem devem ser realizados, assim como não se pode esquecer de avaliar a presença de doenças sistêmicas que podem causar alterações hormonais. Outras alterações selares que sugerem tumores, disse o palestrante, podem se apresentar como sela vazia (primária quando há desenvolvimento rudimentar ou aplasia do diafragma selar), cistos, lesões inflamatórias, alterações fisiológicas (puberdade, gestação). O Dr. Mauro terminou dizendo que na abordagem terapêutica dos adenomas hipofisários não- secretores utiliza- se: Cirurgia: transesfenoidal ou transcraniana. Drogas: agonistas dopaminérgicos (cabergolida), análogos da somatostatina (octreotide- LAR), tioglitazonas (rosiglitazona). Radioterapia: linear (três campos), estereotáxica (radiocirurgia índice de cura bom, mas pequena experiência). Diminui a chance de recidiva do tumor. Como nota final, informou que os tumores invasivos (com extensão supraselar e invasão de seios carotídeos) recidivam mais que os limitados. Tumores ressecados totalmente têm menor chance de recidiva. Quadro de revisão PRL,TSH,T4L, LH, FSH, subunidade-, GH, IGF- 1, cortisol, ACTH Normais Prolactinoma Lesão > 10 mm Lesão < 10 mm Acromegalia Hipofunção ou TC/RM benigna Cushing Hiperfunção TC/RM 6, 12, 18 Manejo clínico Tratamento clínico 24 meses e depois + Cirurgia anualmente Avaliar cirurgia (exceto prolactinoma) Acromegalia tratamento Em nova aula, o Dr. Mauro relacionou os objetivos do tratamento desta condição que são: controle bioquímico (IGF1 normal, GH< 2,5 ng/ ml, GH< 1ng/ ml no TTGO), redução tumoral e melhora clínica.

5 Folhendo Rocho Lembrou que a maioria dos pacientes com acromegalia tem macroadenomas e que níveis mais altos de GH têm pior prognóstico. Para o tratamento clínico, dispomos de: Agonistas dopaminérgicos: cabergolida (reduz pouco o tumor, melhor resposta quando prolactina está elevada e GH<20 ng/ml) Análogos da somatostatina: octreotide (boa resposta na redução tumoral, mas tem alto custo e altera o metabolismo de glicose). Antagonistas do receptor do GH: pegvisomant (eficaz, melhora do IGF1, podem elevar TGO, TGP) Estrogênios/moduladores do receptor: sem uso Combinações: cirurgia + octreotide (melhor resultado que quando usados isoladamente, diminui GH e IGF1), agonistas dopaminérgicos + somatostatina (boa resposta). análogos da Nos casos de microadenoma ou macroadenoma com efeito de massa, a cirurgia é a primeira opção. Para os pacientes com macroadenoma sem compressão do quiasma ou que apresentem risco cirúrgico aumentado, pode- se optar pelos análogos da somatostatina. Se a resposta não for adequada, pode- se associar drogas e considerar a cirurgia ou radioterapia. A importância da Citopatologia dos Tumores Hipofisários A Dra. Nina Rosa de Castro Musolino (Endocrinologista da Divisão de Neurocirurgia Funcional do HCFMUSP e Professora colaboradora da FMUSP), iniciou sua aula dizendo que tumores hipofisários, dependendo do tamanho e apresentação em exames de imagem, podem ser divididos em micro ou macroadenomas, invasivos, expansivos ou circunscritos e, em função de sua atividade secretória, podem ser funcionantes, levando à síndromes clínicas bem características (Cushing, acromegalia e prolactinomas), e não funcionantes. Ela informou que a imunohistoquímica permite identificar grânulos de secreção hormonal na maioria dos tumores, mesmo naqueles adenomas clinicamente não funcionantes (ACNF), quando então, são chamados de silenciosos. Quanto ao comportamento tumoral, embora os macroadenomas possam apresentar características de agressividade com invasão de estruturas próximas à hipófise, não há características celulares (mitoses, pleomorfismo ou outras alterações estruturais) que os diferenciem entre micro ou macroadenomas e nem entre invasivos ou não. Assim, o diagnóstico de carcinoma de hipófise só é possível quando há metástase fora do leito tumoral e do acesso cirúrgico. Em 2004, foi proposta nova classificação dos tumores hipofisários pela Organização Mundial de Saúde, baseada Página 5 nos vários fatores de transcrição envolvidos na diferenciação das células da adenohipófise: a- Família Pit- 1, que inclui os somatotropinomas, os prolactinomas e os tirotropinomas e os plurihormonais (com GH, PRL ou TSH). b- Família ACTH, cujos tumores apresentam o fator de transcrição Tpit, incluindo os tumores responsáveis pela Doença de Cushing e os silenciosos que se comportam como ACNF, mas que apresentam grânulos de secreção para ACTH ou pelo menos Tpit. c- Família das gonadotrofinas, com os adenomas gonadotróficos que se caracterizam pela presença do fator de transcrição SF- 1. Estão incluídos aqui a maior parte dos ACNF. d- Não classificados que incluem os adenomas sem nenhum fator de transcrição identificável, nem grânulos hormonais, denominados null cell, e os plurihormonais que incluem hormônios ou fatores de transcrição pertencentes a mais de uma família descrita anteriormente. Muitos ACNF, que através da imunohistoquímica eram considerados null cell, são agora classificados dentro da família dos gonadotropinomas quando apresentam reatividade para SF- 1. Raramente alguns ACNF podem expressar Pit- 1 ou Tpit e são classificados nas suas respectivas famílias e chamados de adenomas silenciosos. A Dra. Nina salientou que esta identificação poderá indicar um tratamento com agonistas dopaminérgicos ou com análogos da somatostatina. Salientou que esta classificação permite separar os tumores, em relação ao comportamento tumoral, em: a- adenomas típicos b- adenomas atípicos: crescimento invasivo, elevado índice mitótico, Ki- 67 > 3% e extensa reatividade para p53 c- carcinoma: quando há metástases No entanto, nenhuma classificação atende aos interesses dos clínicos e cirurgiões que atuam na área, pois não tem utilidade para prognóstico e não fornece subsídios para indicar tratamento complementar à cirurgia, tratamento clínico ou freqüência do seguimento. A doutora Informou que, no momento, as tentativas de se identificar fatores prognósticos mais confiáveis são: - Os tumores silenciosos que apresentam grânulos de secreção para ACTH ou Tpit são mais agressivos que os gonadotróficos ou SF- 1 positivos silenciosos.

6 - Os marcadores de proliferação Ki- 67 e a proteína p53 são os mais aceitos como de valor preditivo positivo, isto é, Ki- 67 > 10% é altamente sugestivo de transformação maligna ou pelo menos agressividade tumoral importante, entre 3 e 10% há maior risco de invasão, mas se inferior a estas cifras não significa que o tumor não seja agressivo já que há carcinomas com Ki- 67 negativo. Do mesmo modo, p53 maciçamente positivo pode ter valor preditivo de pior evolução. Alguns sub- tipos tumorais como os oncocitomas ou os silenciosos do tipo III também podem apresentar comportamento mais agressivo, mas eles só podem ser identificados através da microscopia eletrônica, o que limita a sua utilidade. Nos corticotrofos, a identificação da característica celular denominada de alteração hialina de Crooke também é sugestiva de pior prognóstico, com maior risco de recidiva. A microscopia eletrônica permite também subclassificar os somatotropinomas em densamente ou esparsamente granulados, sendo que estes últimos apresentam crescimento mais rápido e menor resposta aos análogos da somatostatina. Os lactotrofos classificados como acidophil stem cell também apresentam comportamento mais agressivo que os prolactinomas típicos e podem apresentar grânulos de secreção e níveis séricos alterados para GH, mas podem ser diferenciados dos mamosomatotróficos ou dos plurihormonais apenas pela microscopia eletrônica. Vários outros marcadores como os oncogenes, genes envolvidos na apoptose, fatores de crescimento e de angiogênese têm sido estudados. Alguns mais promissores, mas nenhum ainda de valor para o seguimento clínico. Assim, embora muitos adenomas apresentem evolução agressiva e morbidade elevada, continuam sendo classificados como adenomas e não existe, até o momento, nenhum sinal histopatológico claro para orientar o médico que trabalha na área, quais casos devem receber radioterapia complementar, ou quais devem ser seguidos a intervalos mais curtos, ou quais casos merecem terapêutica mais agressiva. Terminou com os dizeres dos autores do artigo que comenta a nova classificação da OMS: É irônico que o carcinoma basocelular de pele seja classificado como câncer, enquanto os tumores hipofisários, que apresentam significante morbidade pela hipersecreção hormonal, frequentemente invadem o cérebro, causam cegueira e paralisia de nervos, necessitam irradiação e finalmente causem a morte de alguns pacientes, não sejam reconhecidos juridicamente como câncer. Tratamento medicamentoso dos Tumores Produtores de GH A Dra. Nina, reafirmou que a cirurgia segue sendo o tratamento de escolha para a acromegalia, no entanto apenas 21-64% dos pacientes com macroadenoma terão preenchidos os critérios de normalização hormonal (IGF- 1 normal e GH < 2,5 ng/ ml), devendo ser lembrado que mais de 60% dos pacientes serão portadores de macroadenomas no diagnóstico. A radioterapia que é alternativa útil no controle do crescimento do tumor apresenta inconvenientes como a demora em atingir os objetivos do tratamento e levar ao hipopituitarismo em quase metade dos pacientes. Desse modo, o tratamento clínico é de grande importância no manejo da acromegalia. Sem dúvida os análogos da somatostatina são os mais utilizados, no nosso meio a octreotida de longa ação- LAR, e levam à normalização hormonal em cerca de 60% dos casos e redução m aior que 20% do tumor em até 80% dos casos em tratamento primário. Além da administração parenteral, embora seja a cada 28 dias e praticam ente sem efeitos locais, e do desenvolvim ento de calculose biliar em grande parte dos casos, o alto custo perm anece o m aior inconveniente deste tratamento. Já os agonistas dopaminérgicos apresentam as vantagens de baixo custo e administração via oral, mas têm efeito apenas em casos selecionados com GH basal < 20ng/ ml e de preferência com hiperprolactinem ia associada. Mesm o nestes casos, raramente levam à redução do tumor. Mais recentemente, com o desenvolvimento do antagonista do GH, o pegvisomant, mais de 95% dos casos podem ter os níveis de IGF- 1 normalizado. Os grandes inconvenientes são: o alto custo e a necessidade de administração sub- cutânea diária. É necessário também seguimento das enzimas hepáticas. A associação de drogas como agonistas dopaminérgicos e análogos da somatostatina ou destes com o pegvisomant, podem ser úteis em casos com respostas parciais. Em casos selecionados com pequena elevação do IGF- 1 sem droga ou em uso dos análogos da somatostatina, a adição de estrogênios ou dos modulares dos receptores estrogênicos (SERMs) também pode auxiliar na normalização hormonal. A Dra Nina encerrou a 2ª. SD, esperançosa com a chegada de outros análogos da somatostatina e drogas quiméricas com ação agonista dopaminérgica e da somatostatina na mesma molécula, para melhorar os resultados do tratamento clínico destes tumores que acarretam alta morbidade e aumento da mortalidade.

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