COMISSÃO DAS COMUNIDADES EUROPEIAS. Bruxelas, C(1999) 100 DECISÃO DA COMISSÃO. O texto em língua inglesa é o único que faz fé.

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1 COMISSÃO DAS COMUNIDADES EUROPEIAS Bruxelas, C(1999) 100 A NÃO PUBLICAR DECISÃO DA COMISSÃO De que altera a autorização de introdução no mercado do medicamento para uso humano TROVAN Trovafloxacina O texto em língua inglesa é o único que faz fé. I

2 DECISÃO DA COMISSÃO De que altera a autorização de introdução no mercado do medicamento para uso humano TROVAN Trovafloxacina O texto em língua inglesa é o único que faz fé. A COMISSÃO DAS COMUNIDADES EUROPEIAS, Tendo em conta o Tratado que institui a Comunidade Europeia, Tendo em conta o Regulamento (CEE) nº 2309/93 do Conselho, de 22 de Julho de 1993, que estabelece procedimentos comunitários de autorização e fiscalização de medicamentos de uso humano e veterinário e institui uma Agência Europeia de Avaliação dos Medicamentos 1, Tendo em conta o Regulamento (CEE) nº 542/95 da Comissão 2, de 10 de Março de 1995, relativo à análise da alteração dos termos das autorizações de introdução no mercado de medicamentos abrangidas pelo Regulamento (CEE) n 2309/93 do Conselho, e, nomeadamente, os artigo 8(3), Tendo em conta o pedido de alteração da autorização de introdução no mercado, concedida por decisão da Comissão de 3 de julho de 1998, relativa ao medicamento TROVAN Trovafloxacina, que está inscrito no registo comunitário de medicamentos com os números EU/1/98/059/ , pedido esse apresentado em 24 julho 1998, ao abrigo do nº 1 do artigo 6º do regulamento da Comissão supracitado, Tendo em conta o parecer favorável da Agência Europeia de Avaliação dos Medicamentos, formulado em 17 de setembro de1998 pelo Comité das Especialidades Farmacêuticas, Considerando que o medicamento TROVAN Trovafloxacina observa os requisitos das Directivas 65/65/CEE 3, 75/318/CEE 4 e 75/319/CEE 5 do Conselho, com a última redacção que lhes foi dada pela Directiva 93/39/CEE 6 ; Considerando que as medidas previstas na presente decisão estão em conformidade com o parecer do Comité Permanente dos Medicamentos para Uso Humano, Considerando portanto que deve ser alterada a Decisão C(1998)1833 final, de 3 de julho 1998, que autoriza a introdução no mercado do medicamento TROVAN Trovafloxacina ; 1 JO n L 214 de , p JO nº L 55 de 11/3/1995, p JO nº 22 de 9/2/1965, p. 369/95. 4 JO nº L 147 de 9/6/1975, p JO nº L 147 de 9/6/1975, p JO nº L 214 de 24/8/1993, p. 22. II

3 ADOPTOU A PRESENTE DECISÃO: Artigo 1º A Decisão C(1998)1833 final é alterada do seguinte modo: a) O Anexo I (resumo das características do medicamento) é substituído pelo Anexo 1 da presente decisão. b) O Anexo IIIB (folheto informativo) é substituído pelo Anexo 2 à presente decisão. Artigo 2º Pfizer Limited, Sandwich, Kent CT 13 9NJ, United Kingdom é o destinatário da presente decisão. Feita em Bruxelas, em Pela Comissão, Martin BANGEMANN Membro da Comissão III

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5 ANEXO I RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO 1

6 1. DENOMINACÃO DO MEDICAMENTO TROVAN 100 mg Comprimidos Trovafloxacina (sob a forma de mesilato) 2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA Cada comprimido contém 123,2 mg de mesilato de trovafloxacina equivalente a 100 mg de trovafloxacina. 3. FORMA FARMACÊUTICA Comprimidos revestidos. Os comprimidos de 100 mg são revestidos, redondos e de cor azul. 4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS 4.1 Indicações terapêuticas A trovafloxacina é uma quinolona sintética antibacteriana de largo espectro indicada para o tratamento das seguintes infecções em adultos: Pneumonia: pneumonia adquirida na comunidade e pneumonia nosocomial (ligeira, moderada e grave) Nota: não foi estabelecida a eficácia em doentes com pneumonia nosocomial muito grave e, em particular, em infecções específicas devidas a agentes patogénicos menos sensíveis, e.g., pseudomonas aeruginosa. Vide também secção 4.2. Exacerbações agudas da bronquite crónica Sinusite Aguda Infecções intra-abdominais complicadas e infecções pélvicas agudas Salpingite Uretrite e cervicite gonocócica não complicadas Cervicite a clamídia Infecções complicadas da pele e dos tecidos moles Deverão ser tidas em consideração as orientações oficiais relativas à utilização adequada dos agentes antibacterianos. 4.2 Posologia e modo de administração Em adultos No quadro seguinte são apresentadas informações pormenorizadas sobre a posologia recomendada para as infecções indicadas. Nos casos em que a forma farmacêutica endovenosa foi utilizada como terapêutica inicial, pode-se mudar para a terapêutica oral com comprimidos de 200 mg, em dose diária única, quando tal estiver clinicamente indicado: 2

7 Infecção Pneumonia adquirida na comunidade Dose (única diária) e via de administração 200 mg oral ou IV seguidos de 200 mg oral para infecções ligeiras a moderadas. Em caso de infecções graves pode ser necessária uma dose inicial de 300 mg IV. 300 mg IV seguidos de 200 mg oral. 200 mg oral, durante 5 dias. 200 mg oral. 300 mg IV seguidos de 200 mg oral. Pneumonia nosocomial Exacerbações agudas da bronquite crónica Sinusite Aguda Infecções intra-abdominais complicadas e infecções pélvicas agudas Salpingite 200 mg oral. Uretrite e cervicite gonocócica não 100 mg oral, durante 1 dia. complicadas Cervicite a clamídia 200 mg oral, durante 5 dias. Infecções complicadas da pele e tecidos 200 mg oral ou IV seguidos de 200 mg oral. moles A duração de tratamento é tipicamente de 7-14 dias, de acordo com a gravidade da infecção, excepto se especificado em contrário na tabela anterior. As infecções devidas a organismos menos sensíveis, como por exemplo, a pseudomonas aeruginosa, podem requerer uma terapêutica combinada. Em crianças: Não é recomendada a utilização de trovafloxacina em crianças e adolescentes em crescimento.(vide secção 4.3) Como acontece com outros fármacos desta classe, têm sido observadas artropatia e condrodisplasia em animais imaturos quando se administram doses elevadas. (Vide secção 5.3) Em idosos: Não é necessário ajustar-se a posologia. Insuficiência renal: Não é necessário ajustar-se a posologia. Insuficiência hepática : Não é necessário ajustar-se a posologia ou a duração do tratamento em doentes com insuficiência hepática ligeira (Child-Pugh A). No caso de doentes com insuficiência hepática moderada (Child-Pugh B) deve ser levado em consideração um potencial aumento na AUC devido a uma eliminação reduzida. Não existem dados farmacocinéticos em doentes com insuficiência hepática grave (Child-Pugh C) (Vide secção 4.3). Administração: TROVAN comprimidos destina-se a ser administrado por via oral. Os comprimidos podem ser administrados com ou sem alimentos. Podem administrar-se os comprimidos esmagados através de um tubo nasogástrico desde que sejam tomadas as precauções necessárias para assegurar que a administração é feita directamente no estomago e não no duodeno (Vide secção 5.2). 3

8 4.3 Contra-indicações Hipersensibilidade à alatrofloxacina/trovafloxacina, a outras quinolonas ou a compostos relacionados. Doentes com insuficiência hepática grave. Gravidez e lactação (Vide igualmente secção 4.6). Uso em doentes pediátricos até ao fim da fase de crescimento. História de doença dos tendões com uma fluoroquinolona. Doentes com deficiência de glucose-6-fosfato desidrogenase. 4

9 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização Como acontece com outras quinolonas, a trovafloxacina deve ser utilizada com precaução em doentes com patologia conhecida ou suspeita do foro psiquiátrico ou com alterações do SNC, tais como epilepsia ou outros factores predisponentes a doença psiquiátrica ou convulsões, respectivamente. Os efeitos indesejáveis mais frequentemente observados em ensaios clínicos incluíram tonturas ou estonteamento (habitualmente ligeiros, transitórios e que desaparecem após administração continuada). Estes efeitos indesejáveis foram mais frequentemente observados em mulheres. Os doentes devem ser informados quanto à possibilidade de ocorrência destes efeitos indesejáveis e devem estar conscientes da forma como reagem a este medicamento antes de conduzir ou utilizar máquinas. (Vide secção 4.7) Tal como acontece com outras quinolonas, os doentes devem evitar a exposição prolongada à luz solar intensa ou a radiações ultravioletas durante o tratamento com trovafloxacina. A ocorrência de tendinite e/ou rotura de tendões (particularmente o compromisso do tendão de Aquiles) está associada aos agentes antibacterianos do grupo das quinolonas. Tais reacções foram particularmente observadas nos doentes mais idosos, bem como em doentes medicados com corticosteróides. Ao primeiro sinal de dor ou inflamação, os doentes devem interromper a administração de trovafloxacina e repousar o membro afectado. Se os sintomas envolverem o tendão de Aquiles, devem ser tomadas medidas para assegurar a não ocorrência de ruptura de ambos os tendões (e.g., ambos suportados por uma ligadura ou tala). À semelhança de outros agentes antibacterianos de largo espectro, têm sido relatados casos raros de colite pseudomembranosa em doentes medicados com trovafloxacina. Por conseguinte, é importante considerar este diagnóstico em doentes que se apresentem com diarreia após a administração de qualquer agente antibacteriano. A trovafloxacina não foi estudada em doentes granulocitopénicos, devendo tal ser considerado aquando da administração a tais doentes. A segurança da trovafloxacina foi estabelecida apenas para os regimes posológicos recomendados. A utilização prolongada ou de doses superiores às recomendadas pode estar associada a um aumento dos efeitos adversos. Num estudo comparativo em que a trovafloxacina foi administrada por via oral durante 28 dias observou-se uma maior incidência de elevação das enzimas hepáticas com a trovafloxacina. Estas alterações desaparecem, na sua maioria, no período de 10 semanas de acompanhamento após descontinuação do medicamento. Muito raramente, foram descritas insuficiência hepática e pancreatite. Os doentes que desenvolvam sintomas consistentes com hepatite e/ou pancreatite devem interromper imediatamente o tratamento e deve instituir-se uma monitorização adequada. Muito raramente, reacções alérgicas, incluindo anafilaxia, foram referidas com a trovafloxacina. Em caso de reacção alérgica, deve interromper-se imediatamente o tratamento com trovafloxacina e iniciarem-se procedimentos médicos de suporte adequados (vide secção 4.8). 4.5 Interacções medicamentosas e outras 5

10 Foi demonstrada a ausência de interacções significativas com os seguintes fármacos: teofilina, varfarina, digoxina, omeprazol, cimetidina e ciclosporina. Os alimentos não afectam a absorção da trovafloxacina. Os medicamentos seguintes têm o potencial de alterar a absorção da trovafloxacina: Antiácidos: a administração oral simultânea de trovafloxacina e de antiácidos, especialmente os produtos contendo alumínio e magnésio, reduzem a absorção de trovafloxacina. Deve guardar-se um intervalo de, pelo menos, quatro horas. Sucralfato: absorção da trovafloxacina encontra-se reduzida quando esta é administrada por via oral concomitantemente com o sucralfato. Deve guardar-se um intervalo de, pelo menos, duas horas. Preparações contendo sais de ferro: administração oral concomitante de trovafloxacina e sais de ferro reduz a absorção daquela (e.g., por quelação). Os sais de ferro devem ser administrados pelo menos duas horas após a trovafloxacina. Morfina: administração simultânea de morfina e trovafloxacina resulta numa redução da biodisponibilidade da trovafloxacina. A trovafloxacina não interfere com a farmacocinética da morfina ou do seu metabolito. Os doentes que estão a receber morfina ou outros opiáceos só deverão ser medicados com a trovafloxacina após um intervalo de, pelo menos, 2 horas. 4.6 Utilização durante a gravidez e o aleitamento A trovafloxacina está contra-indicada em situação de gravidez (Vide secção 4.3). A trovafloxina é excretada no leite materno estando contra-indicada a sua administração a mães que amamentam. Não foi avaliada a segurança da trovafloxacina durante a gravidez humana. Foi evidente nos estudos animais a ocorrência de fetotoxicidade (e.g. aumento da mortalidade e diminuição do peso corporal). Nos estudos animais foram observadas malformações do esqueleto axial da descendência que consistiram em fusões e agénese de algumas vértebras e costelas. Está descrito que outras quinolonas afectam o esqueleto axial (Vide secção 5.3). 4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas A trovafloxacina pode causar efeitos indesejáveis, tais como tonturas ou estonteamento (habitualmente ligeiros, transitórios e que desaparecem após administrações repetidas). Estes efeitos indesejáveis foram observados mais frequentemente em mulheres durante os ensaios clínicos. Os doentes devem ser informados relativamente ao potencial de ocorrência destes efeitos indesejáveis e estar conscientes da maneira como reagem a este medicamento antes de conduzir ou utilizar máquinas. (Vide secção 4.4) 4.8 Efeitos indesejáveis Em estudos clínicos de dose múltipla foram observados os seguintes acontecimentos indesejáveis cuja relação com a trovafloxacina foi considerada como possível, provável ou desconhecida: NERVOSOS: tonturas (ou estonteamento), cefaleias, parestesia, tremores e vertigens. 6

11 GASTROINTESTINAIS: náuseas, diarreia e vómitos, dores abdominais, obstipação, dispepsia, flatulência, gastrite e, raramente, colite pseudomembranosa. GERAIS: astenia, fadiga e rubor. MÚSCULO-ESQUELÉTICOS: tendinite. PSIQUIÁTRICOS: anorexia, nervosismo, insónia, sonolência, confusão. HIPERSENSIBILIDADE E CUTÂNEOS: erupção cutânea, prurido, urticária, fotossensibilidade. ORGÃOS DOS SENTIDOS: dores oculares, fotofobia, distúrbios visuais, perversão do paladar. ALTERAÇÕES LABORATORIAIS: elevações transitórias assintomáticas das transaminases hepáticas (Vide em seguida e advertências na secção 4.4). Experiência Pós-Comercialização: Durante o período pós-comercialização, foram referidos os seguintes efeitos indesejáveis, não incluídos na lista anterior: HIPERSENSIBILIDADE E CUTÂNEOS: Muito raros: anafilaxia, síndrome de Stevens-Johnson. HEPATOBILIAR: Muito raros: hepatite, insuficiência hepática (incluíndo necrose hepática aguda). SISTEMA DIGESTIVO: Muito raros: pancreatite. 4.9 Sobredosagem A informação sobre sobredosagem é limitada, tendo sido administradas doses únicas até 1000 mg a voluntários saudáveis sem efeitos indesejáveis significativos. Pode ser conveniente efectuar-se uma lavagem gástrica logo após a administração oral. A diálise não remove eficazmente a trovafloxacina. Os doentes devem ser cuidadosamente vigiados e deve ser-lhes administrado tratamento sintomático e de suporte. 5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propriedades farmacodinâmicas Grupo farmacoterapêutico: agente antibacteriano: fluoroquinolona. Código ATC: J01M A Mecanismo de acção: A trovafloxacina apresenta actividade in vitro e eficácia clínica contra uma ampla gama de organismos gram-negativos e gram-positivos, aeróbios, anaeróbios e microorganismos atípicos em concentrações séricas que são atingidas com a administração das doses recomendadas. O modo de acção resulta da interferência com a enzima ADN girase, uma enzima essencial implicada na replicação, transcrição e reparação do ADN bacteriano e com a topoisomerase IV, uma enzima que é conhecida por alterar a divisão do cromossoma bacteriano. As concentrações bactericidas mínimas (CBM) são, de um modo geral, semelhantes à concentração inibitória mínima (CIM) e, normalmente, a razão CBM:CIM não é superior a 2. 7

12 Em estudos in vitro demonstrou-se existirem efeitos aditivos quando a trovafloxacina é associada a outros agentes antibacterianos tais como os beta-lactâmicos, aminoglicosídos, clindamicina, vancomicina ou metronidazol. Apenas foi relatada a ocorrência de uma sinergia com os beta-lactâmicos (ceftazidima, ampicilina/sulbactam ou imipenem), gentamicina ou amicacina em relação a algumas estirpes de enterococos e de pseudomonas aeruginosa e stenotrophomonas maltophilia. Efeitos sobre a flora intestinal em seres humanos: Num estudo farmacodinâmico em voluntários humanos saudáveis, a administração de doses múltiplas de trovafloxacina (200 mg por dia) até 10 dias não produziu efeito clinicamente significativo sobre a flora intestinal. No entanto, foram descritos casos raros de colite pseudo-membranosa em doentes medicados com o regime terapêutico da trovafloxacina. Sensibilidade: São sugeridos os seguintes valores preliminares de limite da CIM, separando assim os organismos sensíveis dos moderadamente sensíveis e estes últimos dos resistentes: S 1 mg/l, R > 2 mg/l A prevalência da resistência adquirida pode variar geográfica e temporalmente para as espécies seleccionadas, sendo desejável a obtenção de informação local sobre resistências, em particular quando se pretende tratar infecções graves. Esta informação permite apenas uma orientação aproximada quanto à probabilidade dos microorganismos serem sensíveis à trovafloxacina. Apresentam-se de seguida as variações conhecidas dos padrões de resistência de espécies particulares na União Europeia. 8

13 Categoria com níveis europeus de resistência, onde a variação é conhecida Sensíveis Aeróbios gram-positivos: Corynebacterium jeikeium Enterococcus faecalis* Enterococcus faecium Staphylococcus aureus* meticilina-sensível Staphylococcus haemolyticus* Staphylococcus hominis* Staphylococcus saprophyticus Staphylococcus simulans* Streptococcus agalactiae* Streptococcus anginosus* Streptococcus equisimilis* Streptococcus pneumoniae* Streptococcus pyogenes* Streptococcus viridans* Aeróbios gram-negativos: Acinetobacter calcoaceticus subs. anitratus Acinetobacter lwoffi Bordetella bronchiseptica Citrobacter freundii Enterobacter aerogenes Enterobacter agglomerans Enterobacter cloacae* Escherichia coli* Haemophilus influenzae* Haemophilus parainfluenzae* Klebsiella oxytoca* Klebsiella pneumoniae* Legionella pneumophila* Moraxella catarrhalis* Morganella morganii Neisseria gonorrhoeae* Proteus mirabilis* Proteus vulgaris Serratia marcescens 15-40% 15-40% 0-20% 0-20% 0-15% 10-65% Anaeróbios: Bacteroides distasonis Bacteroides fragilis* Bacteroides intermedius Bacteroides ovatus Bacteroides thetaiotaomicron* Clostridium difficile Corynebacterium species* Gardnerella vaginallis* Fusobacterium nucleatum* 9

14 Categoria com níveis europeus de resistência, onde a variação é conhecida Fusobacterium necroforum* Peptococcus niger Peptococcus species Peptostreptococcus species* Prevotella intermedia Prevotella oralis Propionibacterium acnes. Outros microorganismos: Chlamydia pneumoniae* Chlamydia trachomatis* Mycoplasma hominis Mycoplasma pneumoniae* Ureaplasma urealyticum Intermédios (moderadamente sensíveis in vitro): Aeróbios gram-positivos: Staphylococcus epidermidis* incluindo meticilina resistente Aeróbios gram-negativos: Stenotrophomonas (Xanthomonas) maltophilia, Providencia stuartii Pseudomonas aeruginosa* 10-40% Anaeróbios Bacteroides uniformis Bacteroides vulgatus Prevotella bivia Prevotella melaninogenica Resistentes: Aeróbios gram-positivos: Staphylococcus aureus meticilina-resistente Aeróbios gram-negativos: Acinetobacter baumanii Alcaligenes xylosoxidans spp. denetrificans Burkholderia cepacia Outros microorganismos: Mycobacterium tuberculosis Complexo mycobacterium avium * Foi demonstrada eficácia clínica para os microorganismos isolados sensíveis nas indicações clínicas aprovadas 10

15 Resistência Estudos in vitro indicaram que a resistência à trovafloxacina se desenvolve lentamente através de uma mutação em etapas múltiplas. A resistência à trovafloxacina in vitro ocorre com uma frequência geral de 1x10-7 a 1x10-9. O modo de acção difere do de outras classes de agentes antibacterianos como as penicilinas, cefalosporinas, aminoglicosídos, macrólidos e tetraciclinas. Não existe resistência cruzada entre a trovafloxacina e estes agentes. É provável que os microorganismos gram-negativos apresentem resistência cruzada às quinolonas. Alguns microorganismos gram-positivos e anaeróbios, resistentes a outras quinolonas, poderão ser sensíveis à trovafloxacina. Assim como em todas as antibioterapias, a selecção empírica da terapêutica antibacteriana deve incluir a análise dos dados epidemiológicos sobre os padrões de resistência dos potenciais agentes patogénicos. 5.2 Propriedades farmacocinéticas Absorção Após administração oral, a trovafloxacina é bem absorvida a partir do tracto gastrointestinal. A biodisponibilidade absoluta é aproximadamente de 88%. A absorção não é afectada pela ingestão de alimentos. As concentrações séricas aumentam proporcionalmente com a dose e a semi-vida de eliminação é aproximadamente de 11 horas. As concentrações séricas máximas são atingidas 1 a 2 horas, após administração oral. As concentrações no estado de equilíbrio são atingidas cerca do terceiro dia de administração diária. Após a administração oral de doses múltiplas, a AUC observada foi semelhante no homem e na mulher, independentemente do peso. Embora na mulher, após a administração de doses múltiplas e feita a correcção de peso, tivesse sido observada uma C max superior (até 21%), não houve diferenças clinicamente significativas em relação ao homem. Pelo contrário, a C max após administração de doses únicas foi geralmente superior (até 41%) na mulher. A biodisponibilidade da trovafloxacina administrada sob a forma de comprimidos esmagados através de um tubo nasogástrico no estômago foi idêntica à dos comprimidos administrados por via oral. A administração simultânea de soluções de alimentação entérica não interferiu com a absorção de trovafloxacina. Quando a trovafloxacina foi administrada, na forma de comprimidos esmagados, directamente no duodeno, a biodisponibilidade foi reduzida em 31% em relação aos comprimidos esmagados administrados no estomago. Concentrações plasmáticas associadas com as doses de trovafloxacina: Dose Via de Concentração Concentração Concentração (mg) Administração máxima (dose máxima (doses mínima (24 única) (mg/l) múltiplas) (mg/l) horas) (mg/l) 100 oral 1,0 1,1 0,2 200 oral 2,1 3,1 0,5 200 IV 2,7 3,1 0,6 300 IV 3,6 4,4 0,8 Distribuição A trovafloxacina distribui-se de uma maneira generalizada por todo o corpo. A distribuição rápida da trovafloxacina nos tecidos resulta em concentrações mais elevadas 11

16 na maior parte dos tecidos-alvo do que no plasma ou no soro. As razões das concentrações entre o tecido e o soro variaram aproximadamente entre 0,5 e 1 nos tecidos intestinal e uterino; na pele, ossos e rins, a razão encontrava-se no intervalo de 1 a 2. As concentrações observadas no fígado foram aproximadamente 5 vezes superiores às observadas no soro. Os estudos de penetração no tecido pulmonar indicaram que as razões entre o tecido e o soro eram superiores a 2 e a acumulação nos macrófagos brônquio-alveolares proporcionaram concentrações aproximadamente 20 vezes superiores às observadas no soro. As razões entre as concentrações nos fluidos corporais e no soro foram de 0,25 para o líquido cefalorraquidiano, 0,4 para o fluido peritoneal, 1,8 para o fluido vaginal e 14,9 para a bílis. A ligação às proteínas plasmáticas é aproximadamente de 76%. Metabolismo A trovafloxacina é metabolizada por conjugação. 2,5% da dose presente no soro encontra-se na forma do metabolito microbiologicamente activo N-acetil. Eliminação A trovafloxacina absorvida é excretada principalmente na bílis e em menor extensão na urina. Aproximadamente 50% da dose é excretada inalterada (43% nas fezes e 6% na urina), 13% aparece na urina na forma de éster glucurónido e 9% aparece nas fezes como metabolito N-acetil. Outros metabolitos menos importantes (diácido, sulfato, ácido hidroxicarboxílico) foram identificados tanto na urina como nas fezes. Após doses múltiplas orais de 100 mg, as concentrações urinárias médias de trovafloxacina variaram entre 4,4 mg/l durante o intervalo das 0-2 horas e 2,1 mg/l durante o intervalo das horas. Em doentes com insuficiência hepática ligeira ou moderada, os valores da AUC relativos à trovafloxacina estão aumentados em comparação com os valores de voluntários saudáveis. Em doentes com insuficiência hepática moderada, a AUC após administração múltipla de trovafloxacina aumentou em aproximadamente 50%; contudo, a concentração máxima não foi afectada. Não existem dados farmacocinéticos em doentes com insuficiência hepática grave. A farmacocinética da trovafloxacina não é afectada pela insuficiência renal ligeira a moderada. As concentrações séricas de trovafloxacina não estão significativamente alteradas em indivíduos com insuficiência renal grave (depuração da creatinina < 20 ml/min). Nos doentes em hemodiálise as concentrações plasmáticas máximas são mais baixas, mas a AUC é comparável à de voluntários saudáveis. 5.3 Dados de segurança pré-clínica Estudos de dose única e de doses repetidas: Dados pré-clínicos foram associados com os efeitos do grupo das quinolonas e.g. artropatia, degenerescência testicular, efeitos no SNC e malformações do esqueleto em fetos. Adicionalmente foi observada anemia em ratos. Estudos da função reprodutora: Estudos efectuados com trovafloxacina por via oral não demonstraram nenhuns efeitos teratogénicos em doses orais até 75 mg/kg em ratos e até 45 mg/kg em coelhos. Estudos utilizando o pró-fármaco administrado por via endovenosa atingiram uma exposição fetal muito mais elevada e observaram-se malformações esqueléticas em ratos e coelhos a que 12

17 se administraram doses endovenosas de 20 e de 50 mg/kg/dia. Estes resultados são compatíveis com os efeitos conhecidos das quinolonas sobre o desenvolvimento do esqueleto. (Vide secção 4.6). Num teste de desenvolvimento pré e pós-natal foi evidente a fetotoxicidade (e.g., aumento da mortalidade e diminuição do peso corporal). Mutagenicidade: Realizaram-se quatro ensaios de mutagenicidade in vitro e um in vivo com a trovafloxacina e com a alatrofloxacina. Os resultados destes estudos não indicaram nenhum potencial mutagénico. Carcinogenicidade: Não se realizaram estudos em animais para determinar o potencial carcinogénico da trovafloxacina ou da alatrofloxacina. 6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS 6.1 Lista dos excipientes TROVAN comprimidos: celulose microcristalina; croscarmelose de sódio; estearato de magnésio. A película do revestimento contém: hipromelose; hidroxipropilcelulose; dióxido de titânio (E171); macrogol e laca alumínica de carmim de indigo (E132). 6.2 Incompatibilidades Nenhumas conhecidas. 6.3 Prazo de validade 2 anos 6.4 Precauções especiais de conservação Conservar abaixo de 30 C. Conservar os comprimidos na embalagem original, protegidos da humidade. 13

18 6.5 Natureza e conteúdo do recipiente Blisters de alumínio em embalagens contendo 1, 7, 30 e 100 comprimidos. Frascos de polietileno de alta densidade contendo 30 e 100 comprimidos. 6.6 Instruções de utilização e manipulação, e eliminação (se for caso disso) Não aplicável. 7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Pfizer Limited, Ramsgate Road, Sandwich, Kent CT13 9NJ, Reino Unido 8. NÚMERO(S) NO REGISTO COMUNITÁRIO DE MEDICAMENTOS EU/1/98/059/ DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO 03 Julho DATA DA REVISÃO DO TEXTO 14

19 1. DENOMINACÃO DO MEDICAMENTO TROVAN 200 mg Comprimidos Trovafloxacina (sob a forma de mesilato) 2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA Cada comprimido contém 246,3 mg de mesilato de trovafloxacina equivalente a 200 mg de trovafloxacina. 3. FORMA FARMACÊUTICA Comprimidos revestidos. Os comprimidos de 200 mg são revestidos, de forma oval e de cor azul. 4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS 4.1 Indicações terapêuticas A trovafloxacina é uma quinolona sintética antibacteriana de largo espectro indicada para o tratamento das seguintes infecções em adultos: Pneumonia: pneumonia adquirida na comunidade e pneumonia nosocomial (ligeira, moderada e grave) Nota: não foi estabelecida a eficácia em doentes com pneumonia nosocomial muito grave e, em particular, em infecções específicas devidas a agentes patogénicos menos sensíveis, e.g., pseudomonas aeruginosa. Vide também secção 4.2. Exacerbações agudas da bronquite crónica Sinusite Aguda Infecções intra-abdominais complicadas e infecções pélvicas agudas Salpingite Uretrite e cervicite gonocócica não complicadas Cervicite a clamídia Infecções complicadas da pele e dos tecidos moles Deverão ser tidas em consideração as orientações oficiais relativas à utilização adequada dos agentes antibacterianos. 4.2 Posologia e modo de administração Em adultos No quadro seguinte são apresentadas informações pormenorizadas sobre a posologia recomendada para as infecções indicadas. Nos casos em que a forma farmacêutica endovenosa foi utilizada como terapêutica inicial, pode-se mudar para a terapêutica oral com comprimidos de 200 mg, em dose diária única, quando tal estiver clinicamente indicado: 15

20 Infecção Pneumonia adquirida na comunidade 16 Dose (única diária) e via de administração 200 mg oral ou IV seguidos de 200 mg oral para infecções ligeiras a moderadas. Em caso de infecções graves pode ser necessária uma dose inicial de 300 mg IV. 300 mg IV seguidos de 200 mg oral. 200 mg oral, durante 5 dias. 200 mg oral. 300 mg IV seguidos de 200 mg oral. Pneumonia nosocomial Exacerbações agudas da bronquite crónica Sinusite Aguda Infecções intra-abdominais complicadas e infecções pélvicas agudas Salpingite 200 mg oral. Uretrite e cervicite gonocócica não 100 mg oral, durante 1 dia. complicadas Cervicite a clamídia 200 mg oral, durante 5 dias. Infecções complicadas da pele e tecidos 200 mg oral ou IV seguidos de 200 mg oral. moles A duração de tratamento é tipicamente de 7-14 dias, de acordo com a gravidade da infecção, excepto se especificado em contrário na tabela anterior. As infecções devidas a organismos menos sensíveis, como por exemplo, a pseudomonas aeruginosa, podem requerer uma terapêutica combinada. Em crianças: Não é recomendada a utilização de trovafloxacina em crianças e adolescentes em crescimento.(vide secção 4.3) Como acontece com outros fármacos desta classe, têm sido observadas artropatia e condrodisplasia em animais imaturos quando se administram doses elevadas. (Vide secção 5.3) Em idosos: Não é necessário ajustar-se a posologia. Insuficiência renal: Não é necessário ajustar-se a posologia. Insuficiência hepática : Não é necessário ajustar-se a posologia ou a duração do tratamento em doentes com insuficiência hepática ligeira (Child-Pugh A). No caso de doentes com insuficiência hepática moderada (Child-Pugh B) deve ser levado em consideração um potencial aumento na AUC devido a uma eliminação reduzida. Não existem dados farmacocinéticos em doentes com insuficiência hepática grave (Child-Pugh C) (Vide secção 4.3). Administração: TROVAN comprimidos destina-se a ser administrado por via oral. Os comprimidos podem ser administrados com ou sem alimentos. Podem administrar-se os comprimidos esmagados através de um tubo nasogástrico desde que sejam tomadas as precauções necessárias para assegurar que a administração é feita directamente no estomago e não no duodeno (Vide secção 5.2).

21 4.3 Contra-indicações Hipersensibilidade à alatrofloxacina/trovafloxacina, a outras quinolonas ou a compostos relacionados. Doentes com insuficiência hepática grave. Gravidez e lactação (Vide igualmente secção 4.6). Uso em doentes pediátricos até ao fim da fase de crescimento. História de doença dos tendões com uma fluoroquinolona. Doentes com deficiência de glucose-6-fosfato desidrogenase. 17

22 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização Como acontece com outras quinolonas, a trovafloxacina deve ser utilizada com precaução em doentes com patologia conhecida ou suspeita do foro psiquiátrico ou com alterações do SNC, tais como epilepsia ou outros factores predisponentes a doença psiquiátrica ou convulsões, respectivamente. Os efeitos indesejáveis mais frequentemente observados em ensaios clínicos incluíram tonturas ou estonteamento (habitualmente ligeiros, transitórios e que desaparecem após administração continuada). Estes efeitos indesejáveis foram mais frequentemente observados em mulheres. Os doentes devem ser informados quanto à possibilidade de ocorrência destes efeitos indesejáveis e devem estar conscientes da forma como reagem a este medicamento antes de conduzir ou utilizar máquinas. (Vide secção 4.7) Tal como acontece com outras quinolonas, os doentes devem evitar a exposição prolongada à luz solar intensa ou a radiações ultravioletas durante o tratamento com trovafloxacina. A ocorrência de tendinite e/ou rotura de tendões (particularmente o compromisso do tendão de Aquiles) está associada aos agentes antibacterianos do grupo das quinolonas. Tais reacções foram particularmente observadas nos doentes mais idosos, bem como em doentes medicados com corticosteróides. Ao primeiro sinal de dor ou inflamação, os doentes devem interromper a administração de trovafloxacina e repousar o membro afectado. Se os sintomas envolverem o tendão de Aquiles, devem ser tomadas medidas para assegurar a não ocorrência de ruptura de ambos os tendões (e.g., ambos suportados por uma ligadura ou tala). À semelhança de outros agentes antibacterianos de largo espectro, têm sido relatados casos raros de colite pseudomembranosa em doentes medicados com trovafloxacina. Por conseguinte, é importante considerar este diagnóstico em doentes que se apresentem com diarreia após a administração de qualquer agente antibacteriano. A trovafloxacina não foi estudada em doentes granulocitopénicos, devendo tal ser considerado aquando da administração a tais doentes. A segurança da trovafloxacina foi estabelecida apenas para os regimes posológicos recomendados. A utilização prolongada ou de doses superiores às recomendadas pode estar associada a um aumento dos efeitos adversos. Num estudo comparativo em que a trovafloxacina foi administrada por via oral durante 28 dias observou-se uma maior incidência de elevação das enzimas hepáticas com a trovafloxacina. Estas alterações desaparecem, na sua maioria, no período de 10 semanas de acompanhamento após descontinuação do medicamento. Muito raramente, foram descritas insuficiência hepática e pancreatite. Os doentes que desenvolvam sintomas consistentes com hepatite e/ou pancreatite devem interromper imediatamente o tratamento e deve instituir-se uma monitorização adequada. Muito raramente, reacções alérgicas, incluindo anafilaxia, foram referidas com a trovafloxacina. Em caso de reacção alérgica, deve interromper-se imediatamente o tratamento com trovafloxacina e iniciarem-se procedimentos médicos de suporte adequados (vide secção 4.8). 18

23 4.5 Interacções medicamentosas e outras Foi demonstrada a ausência de interacções significativas com os seguintes fármacos: teofilina, varfarina, digoxina, omeprazol, cimetidina e ciclosporina. Os alimentos não afectam a absorção da trovafloxacina. Os medicamentos seguintes têm o potencial de alterar a absorção da trovafloxacina: Antiácidos: a administração oral simultânea de trovafloxacina e de antiácidos, especialmente os produtos contendo alumínio e magnésio, reduzem a absorção de trovafloxacina. Deve guardar-se um intervalo de, pelo menos, quatro horas. Sucralfato: absorção da trovafloxacina encontra-se reduzida quando esta é administrada por via oral concomitantemente com o sucralfato. Deve guardar-se um intervalo de, pelo menos, duas horas. Preparações contendo sais de ferro: administração oral concomitante de trovafloxacina e sais de ferro reduz a absorção daquela (e.g., por quelação). Os sais de ferro devem ser administrados pelo menos duas horas após a trovafloxacina. Morfina: administração simultânea de morfina e trovafloxacina resulta numa redução da biodisponibilidade da trovafloxacina. A trovafloxacina não interfere com a farmacocinética da morfina ou do seu metabolito. Os doentes que estão a receber morfina ou outros opiáceos só deverão ser medicados com a trovafloxacina após um intervalo de, pelo menos, 2 horas. 4.6 Utilização durante a gravidez e o aleitamento A trovafloxacina está contra-indicada em situação de gravidez (Vide secção 4.3). A trovafloxina é excretada no leite materno estando contra-indicada a sua administração a mães que amamentam. Não foi avaliada a segurança da trovafloxacina durante a gravidez humana. Foi evidente nos estudos animais a ocorrência de fetotoxicidade (e.g. aumento da mortalidade e diminuição do peso corporal). Nos estudos animais foram observadas malformações do esqueleto axial da descendência que consistiram em fusões e agénese de algumas vértebras e costelas. Está descrito que outras quinolonas afectam o esqueleto axial (Vide secção 5.3). 4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas A trovafloxacina pode causar efeitos indesejáveis, tais como tonturas ou estonteamento (habitualmente ligeiros, transitórios e que desaparecem após administrações repetidas). Estes efeitos indesejáveis foram observados mais frequentemente em mulheres durante os ensaios clínicos. Os doentes devem ser informados relativamente ao potencial de ocorrência destes efeitos indesejáveis e estar conscientes da maneira como reagem a este medicamento antes de conduzir ou utilizar máquinas. (Vide secção 4.4) 4.8 Efeitos indesejáveis Em estudos clínicos de dose múltipla foram observados os seguintes acontecimentos indesejáveis cuja relação com a trovafloxacina foi considerada como possível, provável ou desconhecida: NERVOSOS: tonturas (ou estonteamento), cefaleias, parestesia, tremores e vertigens. 19

24 GASTROINTESTINAIS: náuseas, diarreia e vómitos, dores abdominais, obstipação, dispepsia, flatulência, gastrite e, raramente, colite pseudomembranosa. GERAIS: astenia, fadiga e rubor. MÚSCULO-ESQUELÉTICOS: tendinite. PSIQUIÁTRICOS: anorexia, nervosismo, insónia, sonolência, confusão. HIPERSENSIBILIDADE E CUTÂNEOS: erupção cutânea, prurido, urticária, fotossensibilidade. ORGÃOS DOS SENTIDOS: dores oculares, fotofobia, distúrbios visuais, perversão do paladar. ALTERAÇÕES LABORATORIAIS: elevações transitórias assintomáticas das transaminases hepáticas (Vide em seguida e advertências na secção 4.4). Experiência Pós-Comercialização: Durante o período pós-comercialização, foram referidos os seguintes efeitos indesejáveis, não incluídos na lista anterior: HIPERSENSIBILIDADE E CUTÂNEOS: Muito raros: anafilaxia, síndrome de Stevens-Johnson. HEPATOBILIAR: Muito raros: hepatite, insuficiência hepática (incluíndo necrose hepática aguda). SISTEMA DIGESTIVO: Muito raros: pancreatite. 4.9 Sobredosagem A informação sobre sobredosagem é limitada, tendo sido administradas doses únicas até 1000 mg a voluntários saudáveis sem efeitos indesejáveis significativos. Pode ser conveniente efectuar-se uma lavagem gástrica logo após a administração oral. A diálise não remove eficazmente a trovafloxacina. Os doentes devem ser cuidadosamente vigiados e deve ser-lhes administrado tratamento sintomático e de suporte. 5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propriedades farmacodinâmicas Grupo farmacoterapêutico: agente antibacteriano: fluoroquinolona. Código ATC: J01M A Mecanismo de acção: A trovafloxacina apresenta actividade in vitro e eficácia clínica contra uma ampla gama de organismos gram-negativos e gram-positivos, aeróbios, anaeróbios e microorganismos atípicos em concentrações séricas que são atingidas com a administração das doses recomendadas. O modo de acção resulta da interferência com a enzima ADN girase, uma enzima essencial implicada na replicação, transcrição e reparação do ADN bacteriano e com a topoisomerase IV, uma enzima que é conhecida por alterar a divisão do cromossoma bacteriano. 20

25 As concentrações bactericidas mínimas (CBM) são, de um modo geral, semelhantes à concentração inibitória mínima (CIM) e, normalmente, a razão CBM:CIM não é superior a 2. Em estudos in vitro demonstrou-se existirem efeitos aditivos quando a trovafloxacina é associada a outros agentes antibacterianos tais como os beta-lactâmicos, aminoglicosídos, clindamicina, vancomicina ou metronidazol. Apenas foi relatada a ocorrência de uma sinergia com os beta-lactâmicos (ceftazidima, ampicilina/sulbactam ou imipenem), gentamicina ou amicacina em relação a algumas estirpes de enterococos e de pseudomonas aeruginosa e stenotrophomonas maltophilia. Efeitos sobre a flora intestinal em seres humanos: Num estudo farmacodinâmico em voluntários humanos saudáveis, a administração de doses múltiplas de trovafloxacina (200 mg por dia) até 10 dias não produziu efeito clinicamente significativo sobre a flora intestinal. No entanto, foram descritos casos raros de colite pseudo-membranosa em doentes medicados com o regime terapêutico da trovafloxacina. Sensibilidade: São sugeridos os seguintes valores preliminares de limite da CIM, separando assim os organismos sensíveis dos moderadamente sensíveis e estes últimos dos resistentes: S 1 mg/l, R > 2 mg/l A prevalência da resistência adquirida pode variar geográfica e temporalmente para as espécies seleccionadas, sendo desejável a obtenção de informação local sobre resistências, em particular quando se pretende tratar infecções graves. Esta informação permite apenas uma orientação aproximada quanto à probabilidade dos microorganismos serem sensíveis à trovafloxacina. Apresentam-se de seguida as variações conhecidas dos padrões de resistência de espécies particulares na União Europeia. 21

26 Categoria com níveis europeus de resistência, onde a variação é conhecida Sensíveis Aeróbios gram-positivos: Corynebacterium jeikeium Enterococcus faecalis* Enterococcus faecium Staphylococcus aureus* meticilina-sensível Staphylococcus haemolyticus* Staphylococcus hominis* Staphylococcus saprophyticus Staphylococcus simulans* Streptococcus agalactiae* Streptococcus anginosus* Streptococcus equisimilis* Streptococcus pneumoniae* Streptococcus pyogenes* Streptococcus viridans* Aeróbios gram-negativos: Acinetobacter calcoaceticus subs. anitratus Acinetobacter lwoffi Bordetella bronchiseptica Citrobacter freundii Enterobacter aerogenes Enterobacter agglomerans Enterobacter cloacae* Escherichia coli* Haemophilus influenzae* Haemophilus parainfluenzae* Klebsiella oxytoca* Klebsiella pneumoniae* Legionella pneumophila* Moraxella catarrhalis* Morganella morganii Neisseria gonorrhoeae* Proteus mirabilis* Proteus vulgaris Serratia marcescens 15-40% 15-40% 0-20% 0-20% 0-15% 10-65% Anaeróbios: Bacteroides distasonis Bacteroides fragilis* Bacteroides intermedius Bacteroides ovatus Bacteroides thetaiotaomicron* Clostridium difficile Corynebacterium species* 22

27 Categoria com níveis europeus de resistência, onde a variação é conhecida Gardnerella vaginallis* Fusobacterium nucleatum* Fusobacterium necroforum* Peptococcus niger Peptococcus species Peptostreptococcus species* Prevotella intermedia Prevotella oralis Propionibacterium acnes. Outros microorganismos: Chlamydia pneumoniae* Chlamydia trachomatis* Mycoplasma hominis Mycoplasma pneumoniae* Ureaplasma urealyticum Intermédios (moderadamente sensíveis in vitro): Aeróbios gram-positivos: Staphylococcus epidermidis* incluindo meticilina resistente Aeróbios gram-negativos: Stenotrophomonas (Xanthomonas) maltophilia, Providencia stuartii Pseudomonas aeruginosa* 10-40% Anaeróbios Bacteroides uniformis Bacteroides vulgatus Prevotella bivia Prevotella melaninogenica Resistentes: Aeróbios gram-positivos: Staphylococcus aureus meticilina-resistente Aeróbios gram-negativos: Acinetobacter baumanii Alcaligenes xylosoxidans spp. denetrificans Burkholderia cepacia Outros microorganismos: Mycobacterium tuberculosis Complexo mycobacterium avium 23

28 * Foi demonstrada eficácia clínica para os microorganismos isolados sensíveis nas indicações clínicas aprovadas Resistência Estudos in vitro indicaram que a resistência à trovafloxacina se desenvolve lentamente através de uma mutação em etapas múltiplas. A resistência à trovafloxacina in vitro ocorre com uma frequência geral de 1x10-7 a 1x10-9. O modo de acção difere do de outras classes de agentes antibacterianos como as penicilinas, cefalosporinas, aminoglicosídos, macrólidos e tetraciclinas. Não existe resistência cruzada entre a trovafloxacina e estes agentes. É provável que os microorganismos gram-negativos apresentem resistência cruzada às quinolonas. Alguns microorganismos gram-positivos e anaeróbios, resistentes a outras quinolonas, poderão ser sensíveis à trovafloxacina. Assim como em todas as antibioterapias, a selecção empírica da terapêutica antibacteriana deve incluir a análise dos dados epidemiológicos sobre os padrões de resistência dos potenciais agentes patogénicos. 5.2 Propriedades farmacocinéticas Absorção Após administração oral, a trovafloxacina é bem absorvida a partir do tracto gastrointestinal. A biodisponibilidade absoluta é aproximadamente de 88%. A absorção não é afectada pela ingestão de alimentos. As concentrações séricas aumentam proporcionalmente com a dose e a semi-vida de eliminação é aproximadamente de 11 horas. As concentrações séricas máximas são atingidas 1 a 2 horas, após administração oral. As concentrações no estado de equilíbrio são atingidas cerca do terceiro dia de administração diária. Após a administração oral de doses múltiplas, a AUC observada foi semelhante no homem e na mulher, independentemente do peso. Embora na mulher, após a administração de doses múltiplas e feita a correcção de peso, tivesse sido observada uma C max superior (até 21%), não houve diferenças clinicamente significativas em relação ao homem. Pelo contrário, a C max após administração de doses únicas foi geralmente superior (até 41%) na mulher. A biodisponibilidade da trovafloxacina administrada sob a forma de comprimidos esmagados através de um tubo nasogástrico no estômago foi idêntica à dos comprimidos administrados por via oral. A administração simultânea de soluções de alimentação entérica não interferiu com a absorção de trovafloxacina. Quando a trovafloxacina foi administrada, na forma de comprimidos esmagados, directamente no duodeno, a biodisponibilidade foi reduzida em 31% em relação aos comprimidos esmagados administrados no estomago. Concentrações plasmáticas associadas com as doses de trovafloxacina: Dose Via de Concentração Concentração Concentração (mg) Administração máxima (dose máxima (doses mínima (24 única) (mg/l) múltiplas) (mg/l) horas) (mg/l) 100 oral 1,0 1,1 0,2 200 oral 2,1 3,1 0,5 200 IV 2,7 3,1 0,6 300 IV 3,6 4,4 0,8 24

29 Distribuição A trovafloxacina distribui-se de uma maneira generalizada por todo o corpo. A distribuição rápida da trovafloxacina nos tecidos resulta em concentrações mais elevadas na maior parte dos tecidos-alvo do que no plasma ou no soro. As razões das concentrações entre o tecido e o soro variaram aproximadamente entre 0,5 e 1 nos tecidos intestinal e uterino; na pele, ossos e rins, a razão encontrava-se no intervalo de 1 a 2. As concentrações observadas no fígado foram aproximadamente 5 vezes superiores às observadas no soro. Os estudos de penetração no tecido pulmonar indicaram que as razões entre o tecido e o soro eram superiores a 2 e a acumulação nos macrófagos brônquio-alveolares proporcionaram concentrações aproximadamente 20 vezes superiores às observadas no soro. As razões entre as concentrações nos fluidos corporais e no soro foram de 0,25 para o líquido cefalorraquidiano, 0,4 para o fluido peritoneal, 1,8 para o fluido vaginal e 14,9 para a bílis. A ligação às proteínas plasmáticas é aproximadamente de 76%. Metabolismo A trovafloxacina é metabolizada por conjugação. 2,5% da dose presente no soro encontra-se na forma do metabolito microbiologicamente activo N-acetil. Eliminação A trovafloxacina absorvida é excretada principalmente na bílis e em menor extensão na urina. Aproximadamente 50% da dose é excretada inalterada (43% nas fezes e 6% na urina), 13% aparece na urina na forma de éster glucurónido e 9% aparece nas fezes como metabolito N-acetil. Outros metabolitos menos importantes (diácido, sulfato, ácido hidroxicarboxílico) foram identificados tanto na urina como nas fezes. Após doses múltiplas orais de 100 mg, as concentrações urinárias médias de trovafloxacina variaram entre 4,4 mg/l durante o intervalo das 0-2 horas e 2,1 mg/l durante o intervalo das horas. Em doentes com insuficiência hepática ligeira ou moderada, os valores da AUC relativos à trovafloxacina estão aumentados em comparação com os valores de voluntários saudáveis. Em doentes com insuficiência hepática moderada, a AUC após administração múltipla de trovafloxacina aumentou em aproximadamente 50%; contudo, a concentração máxima não foi afectada. Não existem dados farmacocinéticos em doentes com insuficiência hepática grave. A farmacocinética da trovafloxacina não é afectada pela insuficiência renal ligeira a moderada. As concentrações séricas de trovafloxacina não estão significativamente alteradas em indivíduos com insuficiência renal grave (depuração da creatinina < 20 ml/min). Nos doentes em hemodiálise as concentrações plasmáticas máximas são mais baixas, mas a AUC é comparável à de voluntários saudáveis. 5.3 Dados de segurança pré-clínica Estudos de dose única e de doses repetidas: Dados pré-clínicos foram associados com os efeitos do grupo das quinolonas e.g. artropatia, degenerescência testicular, efeitos no SNC e malformações do esqueleto em fetos. Adicionalmente foi observada anemia em ratos. Estudos da função reprodutora: Estudos efectuados com trovafloxacina por via oral não demonstraram nenhuns efeitos teratogénicos em doses orais até 75 mg/kg em ratos e até 45 mg/kg em coelhos. Estudos utilizando o pró-fármaco administrado por via endovenosa atingiram uma exposição fetal 25

30 muito mais elevada e observaram-se malformações esqueléticas em ratos e coelhos a que se administraram doses endovenosas de 20 e de 50 mg/kg/dia. Estes resultados são compatíveis com os efeitos conhecidos das quinolonas sobre o desenvolvimento do esqueleto. (Vide secção 4.6) Num teste de desenvolvimento pré e pós-natal foi evidente a fetotoxicidade (e.g., aumento da mortalidade e diminuição do peso corporal). Mutagenicidade: Realizaram-se quatro ensaios de mutagenicidade in vitro e um in vivo com a trovafloxacina e com a alatrofloxacina. Os resultados destes estudos não indicaram nenhum potencial mutagénico. Carcinogenicidade: Não se realizaram estudos em animais para determinar o potencial carcinogénico da trovafloxacina ou da alatrofloxacina. 6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS 6.1 Lista dos excipientes TROVAN comprimidos: celulose microcristalina; croscarmelose de sódio; estearato de magnésio. A película do revestimento contém: hipromelose; hidroxipropilcelulose; dióxido de titânio (E171); macrogol e laca alumínica de carmim de indigo (E132). 6.2 Incompatibilidades Nenhumas conhecidas. 6.3 Prazo de validade 2 anos 6.4 Precauções especiais de conservação Conservar abaixo de 30 C. Conservar os comprimidos na embalagem original, protegidos da humidade. 26