ALTERAÇÕES FENOTÍPICAS EM INDIVÍDUOS COM SÍNDROME DE DOWN DA APAE DE CAARAPÓ-MS

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1 35 ALTERAÇÕES FENOTÍPICAS EM INDIVÍDUOS COM SÍNDROME DE DOWN DA APAE DE CAARAPÓ-MS PHENOTYPIC ALTERATIONS IN INDIVIDUALS WITH DOWN S SYNDROME IN APAE CAARAPÓ-MS CASTILHO, Kamila Borges 1 ; CAMPOS, Xênia Rosemari de², GRISOLIA, Alexéia Barufatti¹ Resumo Este trabalho teve como objetivo realizar o levantamento das principais alterações fenotípicas em indivíduos portadores de Síndrome de Down (SD) na APAE de Caarapó MS, suas possíveis causas e antecedentes familiares. Foi realizado o estudo em 10 indivíduos portadores da Síndrome de Down, na APAE do município de Caarapó-MS. Foi feita a coleta de dados referentes a características fenotípicas individuais dos alunos e histórico familiar. As informações foram obtidas por meio de questionários aplicados com os responsáveis e avaliação das fichas individuais dos alunos. As características fenotípicas como braquicefalia, microcefalia, perfil da face plano, fissura palpebral obliqua, pregas epicânticas, implantação baixa da orelha e com aspecto dobrado, língua protusa, pescoço curto, hipotonia muscular e espaço amplo entre o hálux e o segundo dedo ocorreram em 100% dos indivíduos estudados. A idade materna dos descendentes foi abaixo dos 35 anos em 80% das mães. Valores correspondentes a Perímetro Abdominal se apresentaram altos em 50% dos indíviduos. Também foi encontrado durante a avaliação características como a presença de Pectus carinatum e Pectus excavatum. O estudo das características fenotípicas em SD contribuiu para o esclarecimento de dúvidas a respeito da ocorrência das principais variações fenotípicas existentes nos indivíduos acometidos pela síndrome. Não foi possível identificar evidências concretas sobre causas da SD na APAE de Caarapó-MS. Palavras chaves: Síndrome de Down, Variações fenotípicas, Associação de apoio. Abstract This research has as its objective to make a survey on the main phenotypic alterations in Down Syndrome (DS) individuals at APAE Caarapó MS and their possible causes and familiar history. We were accomplished a study on 10 registered individuals at APAE, Caarapó, MS and raised data on the parent s age and individual characteristics phenotypic of the individuals. The informations were obtained through a questionnaire that was applied to responsible and assessment of students' individual records. The more often phenotypic characteristics were brachycefaly, microcephaly, the contour on the face being flat, oblique palpebral fissures, epichantal folds, low set ears and folded, protruding tongue, short neck, muscular hypotonia and ample space between the hallux and the forefinger, all happened in 100% of the studied individuals. The maternal age was kept under 35 years in 80% of the mothers and corresponding values. The waist circumference were high in 50% of the students. Also it was found during the evaluation, characteristics how the presence of Pectus carinatum and Pectus excavatum. The search on the phenotypic characteristics in DS helps to clear some doubts on the main variations existed in individuals. It s obvious that there is no clear evidence about its incident and that nowadays are being surveyed more syndrome data that are helping to increase the life expectancy of these patients. Key-words: Down syndrome, phenotypic alterations, Support association. 1 Faculdade de Ciências Biológicas e Ambientais. Universidade Federal da Grande Dourados (UFGD). Dourados, MS, Brasil. ²Associação de Amigos dos Excepcionais (APAE). Caarapó, MS, Brasil.

2 36 Introdução A Síndrome de Down (SD) é uma condição genética caracterizada pela presença de um cromossomo 21 extra. Esta síndrome foi reconhecida há mais de um século por John Langdon Down e correlacionando com outros tipos de alterações, esta constitui a de maior porcentagem em incidência, ou seja, 18% (MOREIRA et al., 2000). A incidência da SD em nascidos vivos é de 1 para cada 600/800 nascimentos, tendo uma média de novos casos por ano no Brasil (SILVA; KLEINHANS, 2006). De acordo com os dados obtidos pelo IBGE, com base no Censo de 2000, existem 300 mil pessoas com SD no país, com expectativa de vida de 50 anos, sendo esses dados bastante semelhantes às estatísticas mundiais. Este tipo de alteração genética pode ser ocasionada por não disjunção cromossômica, constituindo cerca de 95% dos casos diagnosticados. Sua ocorrência é determinada por uma falha que ocorre durante a divisão dos cromossomos na meiose, resultando em um zigoto com 47 cromossomos e não com os 46 normais. Esta alteração constitui a forma mais comum de ocorrência tendo seu cariótipo expresso como 47, XX, + 21 (mulheres) e 47, XY, + 21 (homens). Outra causa para a ocorrência da SD, porém em menor porcentagem é por translocação, onde o cromossomo 21 pode se apresentar fundido ao cromossomo 14 ou até mesmo ao 21, sendo sua ocorrência diagnosticada em 3 a 4% dos casos. Por último e constituindo o tipo mais raro, com frequência menor que 1%, é a SD ocasionada por mosaicismo, onde as células trissômicas se encontram ao lado de células normais causada por uma não disjunção meiótica. Neste último acredita-se que sua expressão fenotípica seja menos grave, pelo fato de nem todas as células do indivíduo possuírem a trissomia do 21 (PUESCHEL, 1993). Os principais aspectos clínicos característicos da síndrome são: braquicefalia descrita com achatamento da região occipital, face redonda com presença de fendas palpebrais oblíquas (para fora e para cima) e pregas epicânticas; olhos apresentando manchas de Brushfield ao redor da margem da iris; nariz pequeno e com a ponta achatada, boca e dentes pequenos, língua protusa e aparentemente grande, orelhas pequenas e com baixa implantação; o pescoço é curto e grosso com excesso de pele na região da nuca, as mãos são pequenas e largas, com encurtamento da falange média do quinto dedo (clinodactia), além da prega simiesca; os pés são pequenos, largos e grossos, com espaço aumentado entre o hálux e o segundo dedo. Além dessas características, apresentam atrasos no desenvolvimento motor e mental, onde as aquisições das habilidades físicas e mentais vão surgir em um ritmo inferior quando comparado com crianças com desenvolvimento normal (PUESCHEL, 1993). Pectus excavatum constitui uma deformação em depressão do esterno e cartilagens costais inferiores eventualmente acompanhada de deformidades da extremidade das costelas na sua articulação com as cartilagens costais e Pectus carinatum é determinado por uma proeminência do esterno principalmente na sua porção média e superior (COELHO et al., 2003). As técnicas utilizadas para diagnósticos como: amniocentese, amostra do vilocorial, ultra sonografia, triagem da alfa feto proteína materna e o aconselhamento genético evoluíram muito com o passar dos anos, contribuindo assim para a agilidade no tratamento de certas doenças que acometem os portadores de SD, como certas cardiopatias congênitas e problemas de má formação. Atualmente muitos indivíduos acometidos pela SD frequentam a APAE, que desempenha importante papel no auxílio do desenvolvimento e formação desses indivíduos. Trata-se de uma entidade sem fins lucrativos que nasceu da atitude de famílias que se empenharam para quebrar os paradigmas e buscar melhorias na vida de

3 37 seus filhos ou familiares que possuíam alguma deficiência. Esta entidade atende diversos tipos de deficiências mentais e genéticas, atuando na estimulação do indivíduo na área educacional, motora e psicológica. As causas para a incidência da SD ainda não são bem conhecidas, porém se sabe que esta tem relação com a idade materna, ou seja, a partir dos 35 anos, a probabilidade de geração de uma criança com a SD pode aumentar. Na maioria dos casos, aproximadamente em 95%, o cromossomo 21 extra é derivado da não disjunção na meiose I de origem materna (GUSMÃO et al., 2003). Estudos recentes também revelaram que alterações no gene da metileno tetrahidrofolato redutase (MTHFR) (GRILLO et al., 2002), fatores como heterogeneidade alélica para genes do cromossomo 21 e fatores ambientais podem contribuir para a ocorrência da SD (BERTELLI et al., 2009). Pesquisas recentes tem sido realizadas para melhor compreensão de sua causa, dos problemas de saúde dos portadores de SD e as formas para melhorar a qualidade de vida. Baseando-se nesta realidade, verificou-se a importância do estudo das alterações fenotípicas presentes nesses indivíduos, auxiliando pais e outros profissionais para entenderem melhor sobre a síndrome e suas variações físicas. O presente estudo analisou as principais características fenotípicas da SD presentes em indivíduos que frequentam a APAE de Caarapó - MS, tendo por objetivo verificar a variabilidade genética existente entre os mesmos em diferentes faixas etárias. Material e método Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética e Pesquisa da Universidade Federal da Grande Dourados. O presente estudo foi realizado junto a Associação de Pais e Amigos dos Excepcionais (APAE) de Caarapó MS no período de março a novembro de 2010, que possuíam alunos acometidos por SD com diferentes manifestações clínicas. Esses indivíduos eram provenientes do município em questão e também de pequenos distritos como Cristalina e Nova América. A amostra foi constituída de 10 indivíduos matriculados na APAE e que possuíam o diagnóstico da SD confirmado por meio de exames clínicos. Ao todo, são atendidos aproximadamente 90 alunos na APAE acometidos por diferentes síndromes e déficit intelectual. A coleta de dados foi realizada de duas formas: uma onde foi utilizado dados provenientes de fichas individuais existentes nos prontuários da APAE e, a outra forma onde foram avaliadas por meio de um questionário aplicados aos responsáveis aliados a observação dos indivíduos, as características fenotípicas presentes em cada um deles. Nesta avaliação foram coletados dados referentes dos pais, antecedentes familiares de doenças de origem genética ou de outras causas. Também foram coletados dados relativos a peso e altura, perímetro encefálico, perímetro abdominal, intercorrências durante a gestação ou parto. Também foram avaliadas as alterações fenotípicas individuais que eram pertinentes a SD em cabeça, olhos, nariz, orelhas, boca, dentes, pescoço, abdome, músculos, mãos, pés, pele e genitália. Foram analisadas suas ocorrências e variações. Durante o desenvolvimento do projeto foi realizado acompanhamento periódico dos indivíduos com SD para observação de problemas relativos à fala e aprendizagem. Também foi determinado o IMC (Índice de Massa Corporal) definido pela razão entre a massa corporal em quilogramas e o quadrado da estatura individual em metros (kg/m²). Foram utilizados dados de peso e altura de cada um dos participantes da pesquisa para obtenção desse índice. Os resultados foram classificados de acordo com as classes de IMC propostas pela Organização Mundial da Saúde (1995), que estabelece os seguintes parâmetros: IMC <18,5 kg/m 2

4 Valores de PA Interbio v.8 n.2, Jul-Dez, ISSN (baixo peso), IMC entre 18,5-24,5 kg/m 2 (normal), IMC entre 25,0-29,9 kg/m 2 (sobrepeso grau I), IMC entre 30,0-40,0 kg/m 2 (sobrepeso grau II) e IMC 40,0 kg/m 2 (sobrepeso grau III). Valores do abdome de 90 cm em homens e 83 cm em mulheres corresponderam ao IMC de excesso ponderal e valores de 100 cm em homens e 93 em mulheres corresponderam IMC compatível para obesidade (MENDONÇA; PEREIRA, 2008). Também foram utilizados dados referentes a valores do Perímetro Abdominal (PA) dos indivíduos. Posteriormente todos as alterações fenotípicas observadas nos indivíduos do presente estudo foram comparados a pesquisas anteriores relativos a alterações em SD (Tabela 1). Resultados A partir do estudo dos 10 indivíduos acometidos por SD foram observados que 3 pertenciam ao sexo masculino (30%) e 7 ao sexo feminino (70%). A faixa etária entre os mesmo variou entre 8 e 54 anos. Os valores de IMC variaram no número amostral, 5 (50%) indivíduos apresentaram obesidade grau I (sendo 3 sexo masculino e 2 sexo feminino), 3 do sexo masculino apresentaram-se valores normais e 2 sexo feminino apresentaram-se abaixo do peso. Os valores de PA se apresentaram altos em 5 (50%) indivíduos (sendo 3 do sexo feminino e 2 do sexo masculino), (Figura 1). Valores correspondentes ao de IMC de excesso ponderal apresentou-se em apenas 1 dos indivíduos do sexo feminino e os outros 4 apresentaram valor de IMC para obesidade (classificação baseada em dados da OMS (1995) M SD F SD M normal F normal Indivíduos Figura 1 - Comparação de valores médios de PA dos indivíduos portadores de SD da APAE Caarapó-MS e indivíduos normais. Os dados referentes à idade materna indicaram que 80% dos indivíduos com SD possuíam mães com idade inferior a 35 anos e somente 20% possuíam mães que estavam acima desta faixa etária. Em relação à idade paterna, 3 (30%) apresentaram-se acima ou igual a 35 anos. Dentre as entrevistas realizadas, verificou-se que 30% das mães faziam uso de cigarro na gestação ou tomavam remédios para controle de pressão alta (hipertensa) ou tiveram dois inícios de aborto durante a gestação, e entre os pais, 10% fazia uso de drogas.

5 Indivíduo 1 Indivíduo 2 Indivíduo 3 Indivíduo 4 Indivíduo Indivíduo 6 Indivíduo 7 Indivíduo 8 Indivíduo 9 Indivíduo 10 Cabeça Olhos Nariz Orelha Boca Dente Pescoço Torax Abdome Musculo Esquelético Mãos Pés Pele Genitália Total Figura 2 - Frequência das diferentes alterações fenotípicas individuais avaliadas nos portadores de SD da APAE de Caarapó. Todos os indivíduos possuíam irmãos, porém nenhum deles possuía a SD. Somente um indivíduo (10%) acometido pela SD, possuía antecedente familiar com a mesma síndrome. Também foi verificada a frequências de alterações fenotípicas em cada um dos indivíduos. Foram estudadas nos indivíduos com SD, 55 características fenotípicas e realizado um levantamento do número e frequência das mesmas nos afetados. Observou-se que dentre os indivíduos estudados na amostra o número

6 40 de características alteradas variaram em torno de 33 a 36 características por indivíduo (Figura 2). Características fenotípicas de braquicefalia, microcefalia, perfil da face plano, fissura palpebral oblíqua, pregas epicânticas, implantação baixa da orelha e com aspecto dobrado, língua protusa, pescoço curto, hipotonia muscular e espaço amplo entre o hálux e o 2º dedo, ocorreram em todos os indivíduos. As principais características físicas da síndrome observadas encontram-se demonstradas na Tabela 1. Tabela1 - Comparação de características observadas relativas a alterações fenotípicas em SD com características observadas por outros autores. Características Kava et al. (2004) (%) Ahmed et al. (2005) (%) Bertelli et al. (2009) (%) Castilho et al. (2010) (%) Braquicefalia * 40 98,2 100 Microcefalia * 61 60,7 100 Perfil da face plano 50,9 * 98,4 100 Fissuras palpebrais oblíquas 83, ,5 100 Pregas epicânticas 56, Manchas de Brushfield * * * 30 Depressão da ponte nasal * 61 93,5 90 Orelha pequena com aspecto de * * * 100 baixa implantação Língua protusa 29,9 * 33,9 100 Pescoço curto * 36,7 83,9 100 Hipotonia e músculos frouxos 76,3 55, Clinodactilia 36,1 24,7 46,7 60 Linha simiesca 33,2 64,7 83,9 90 Espaço amplo entre o hálux e o * * 41, º dedo Cútis marmórea * * Excesso de pele na região da * * * 50 nuca Hérnia umbilical * * 25,5 10 * Características não estudadas No presente estudo foram observadas características fenotípicas como a presença de Pectus excavatum e Pectus carinatum em 20% dos indivíduos. Mediante diálogo estabelecido com os afetados foi observado alto comprometimento de dicção. Todos os indivíduos da amostra não estavam alfabetizados, pois, apresentavam dificuldades no processo de aprendizagem, na identificação de objetos, cores, entre outros. Também foi observado que o processo de desenvolvimento intelectual foi variado de acordo com a faixa etária, sendo que os mais velhos apresentavam maior dificuldade na aprendizagem quando comparados com os mais novos. Em relação aos resultados fenotípicos observados pela comparação do presente estudo com estudos anteriores, relativos a SD (AHMED et al., 2005), (BERTELLI et al., 2009) e (KAVA et al., 2004), (Tabela 1), pode-se perceber que as características que se mantiveram mais frequentes foram braquicefalia, microcefalia, perfil da face plano, fissuras palpebrais obliquas, pregas epicânticas, depressão da ponte nasal, pescoço curto,

7 41 hipotonia e músculos frouxos, linha simiesca e cútis marmórea. Discussão A alteração cromossômica da Síndrome de Down pode ocorrer por não disjunção, translocação e mosaicismo e pode estar relacionada com a idade materna, quando excede os 35 anos de idade. Sua ocorrência pode ser determinada por falhas na meiose paterna (12% na primeira e 9% na segunda divisão meiótica) ou na meiose materna (62% na primeira e 17% a segunda divisão meiótica), (OTTO, 2004). Neste estudo foi observado que a maioria das mães possuíam idade inferior a 35 anos, indicando que neste caso, a idade materna pode não ter sido o motivo para a ocorrência da síndrome, dado semelhante foi mencionado em outro trabalho, no qual se estudou 62 casos de portadores de SD e a porcentagem de mães com idade inferior aos 35 anos foi de 58,1% (BERTELLI et al., 2009). Foi demonstrado que a heterogeneidade de genes alelos do cromossomo 21 e o ambiente também são fatores que poderia contribuir para a ocorrência da SD (BERTELLI et al., 2009). A utilização de substâncias como certos tipos de medicamentos, cigarros, drogas e bebidas alcoólicas durante a gestação podem favorecer na ocorrência da SD. Essas observações corroboram com o presente estudo pois dentre os responsáveis entrevistados foi possível identificar que 30% das mães fizeram uso de cigarro na gestação ou tomavam remédios para controle de pressão alta (hipertensa) ou tiveram inícios de aborto durante a gestação, e dentre os pais, 10% fazia uso de drogas. Em relação à expressão das características nos indivíduos com SD, aqueles que foram diagnosticados como sendo portadores do cariótipo tipo mosaico (mais raro), podem se apresentar com características fenotípicas menos evidentes e com grau intelectual mais elevado em relação aos outros tipos de manifestações cariotípicas, pois que neste tipo de alteração, nem todas as células expressam a trissomia do 21 (PUSCHEL, 1993). No presente estudo foi possível observar por meio de avaliação fenotípica que um dos indivíduos possuía características menos marcantes, como por exemplo: algumas características faciais que eram mais brandas e devido ao fato de ter recebido mais estimulação física, esta apresentava mais disposição para pratica de esportes. Devido os pais não possuíam exames que confirmassem a forma de expressão da síndrome, não é possível afirmar que este indivíduo seja realmente do tipo mosaico. Os indivíduos com SD podem apresentar crescimento deficiente principalmente em casos de portadores de cardiopatias congênitas, deficiências imunológicas o que os torna suscetíveis a infecções das vias respiratórias (OTTO et al., 2004). No convívio com os alunos na APAE foi possível observar que os portadores de SD se apresentavam com resfriados e coriza frequentes demonstrando assim a deficiência imunológica dos mesmos. Existe na literatura dados que indicam a tendência da obesidade em portadores de SD, o que aumenta os riscos de enfarte agudo do miocárdio, hipertensão arterial e diabetes. Isto se deve ao seu baixo metabolismo corporal e sedentarismo, pois a própria alteração genética induz a maior incapacidade física (SILVA et al., 2006). O IMC estabelece valores referentes às condições de obesidade e o excesso ponderal, já no PA, ao contrário do IMC, é indicado níveis de adiposidade perivisceral, este não se correlaciona com a estatura individual e se constitui como um fator de risco independente para patologias cardiovasculares. De acordo com dados da literatura, 45% dos homens e 56% das mulheres com SD apresentam níveis de PA indicando risco ponderal (MOREIRA et at., 2000). Esses dados indicam que os portadores de SD avaliados apresentaram números elevados de IMC e PA, correspondendo a níveis como obesidade grau I e excesso de peso e também elevados

8 42 valores de PA, correspondendo a IMC de excesso ponderal e IMC para obesidade, sendo o último valor de IMC o de maior ocorrência. As alterações fenotípicas podem variar entre os indivíduos, algumas características podem aparecer com maior frequência em indivíduos acometidos pela síndrome e outras não (Figura 2). Na Tabela 1 pode-se perceber que algumas características não foram avaliados como a presença de manchas de Brushfield, orelha pequena e com aspecto de baixa implantação, excesso de pele na região do pescoço e outras características como braquicefalia, microcefalia, perfil da face plano, língua protusa, pescoço curto, espaço amplo entre o hálux e o segundo dedo, Cútis marmórea e hérnia umbilical não foram avaliadas por todos os autores em estudos anteriores. Características como braquicefalia, microcefalia, perfil da face plano, fissuras palpebrais oblíquas, pregas epicânticas, depressão da ponte nasal, pescoço curto, hipotonia e músculos frouxos, linha simiesca e cútis marmórea apresentaram-se frequentes em grande número dos indivíduos estudados nos trabalho que aparecem na tabela e comparados com o presente estudo. Atualmente muitas pesquisas estão sendo realizadas para melhor compreensão da SD, uma das mais discutidas relaciona as alterações no gene do metileno tetrahidrofolato redutase como um dos fatores para o favorecimento da SD. Foi estudado a variação do gene metileno tetra-hidrofolato redutase em mães de portadores de SD, pois quando este possui alterações a quantidade de enzima produzida é menor exige-se um consumo maior de ácido fólico para manter normais as remetilações de homocisteína para metionina. Na ausência de ácido fólico suficiente, a homocisteína intracelular se acumula e a ressíntese de metionina é reduzida, comprometendo as principais reações de metilação, que são responsáveis por controle a expressão de genes. Diversas doenças, principalmente neurológicas, cardíacas e vasculares, com presença de homocistinúria e/ou homocistinemia, têm sido relacionadas à deficiência de enzimas que atuam na metilação. Isto também vem a confirmar sobre a necessidade da administração de ácido fólico antes da concepção, pois contribui para a redução de nascimentos de crianças com problemas genéticos (GRILLO et al., 2002). No presente estudo não foi identificar a ingestão de ácido fólico pelas mães dos portadores de SD durante o período gestacional, o que poderia ser uma das possíveis causas da SD. Os indivíduos envolvidos na pesquisa que são atendidos na APAE recebem atendimento quanto à fonoaudiologia, psicologia, estimulação motora e cognitiva para melhorar a sua qualidade de vida e, portanto essa estimulação diária favorece na melhora do seu quadro clínico, devido a esse estimulo poucos apresentaram fraqueza muscular, mesmo possuindo um aspecto de músculos mais relaxado, apenas 20% apresentou quadro de fraqueza muscular, sendo caracterizado por quedas não frequentes e indisposição a pratica esportiva. Conclusão O estudo das características fenotípicas em SD contribuiu para determinar quais são as alterações mais frequentes e que entre os indivíduos podem existir variações fenotípicas. Entretanto, trabalhos futuros de avaliação fenotípica aliados a técnicas de análise de cariótipo ou moleculares poderiam esclarecer melhor o porquê dessas diferenças/semelhanças fenotípicas individuais Referências Bibliográficas AHMED, I.; GHAFOOR, T.; SAMORE, N. A.; CHATTHA, M. N. Down syndrome: clinical and cytogenetic analysis. J Coll Physicians Surg Pak., n.15, p , BARBOSA, E. L.; FERNANDES, P. R.; FILHO, J. F. Antropometria, força muscular e dermatoglifia de portadores de Síndrome de Down. Fitness Performance J. n.48, p , 2009.

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