Maria Deolinda Figueiredo Neves, João Roberto Sá, Luciene Aparecida Morais e Sergio Atala Dib. RESUMO

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1 Tratamento da Hiperglicemia no Paciente com Diabete Melito e Doença Renal Crônica. Hyperglycemia Treatment in Patients with Diabetes Mellitus and Chronic Kidney Disease Maria Deolinda Figueiredo Neves, João Roberto Sá, Luciene Aparecida Morais e Sergio Atala Dib. Disciplina de Endocrinologia e Nefrologia da UNIFESP/EPM RESUMO O Diabete Melito é uma das principais causas da doença renal crônica (DRC). A piora da DRC torna mais complexa a obtenção dos alvos glicêmicos nos pacientes, com aumento da variabilidade da glicemia e dos episódios de hipoglicemia. Estudos apontam para a necessidade de HbA1c inferior a 7%, com controle da glicemia de jejum e da pós-prandial, evitando-se ao máximo as hipoglicemias. Na DRC fase 3 e principalmente 4 e 5, ocorrem importantes alterações na farmacocinética dos medicamentos para controle da hiperglicemia. O objetivo deste trabalho é revisar as várias classes de medicamentos orais e da insulina no tratamento da hiperglicemia do paciente diabético com DRC nestes estágios. Descritores: Diabete Melito tipo 1; Doença Renal Crônica; Controle Glicêmico ABSTRACT Diabetes mellitus is one of the main causes of the chronic kidney disease (CKD). The worsening of the CKD makes attaining glycemic targets in patients more complex and increases the variability of glycemia and number of hypoglycemia episodes. Studies indicate the necessity of a HbA1c lower than 7%, and control of fasting and postprandial glycemia, in order to avoid hypoglycemia. In CKD phase 3 and particularly 4 and 5, important alterations occur in the pharmacokinetics of medication for control of hyperglycemia The objective of this paper is to review the use of oral anti-diabetic medication and insulin in the diabetic patient with advanced CKD. Keywords: Type 1 diabetes; Chronic kidney disease; Glycemic control INTRODUÇÃO O envelhecimento da população, a elevação na prevalência e na sobrevida dos pacientes com diabete melito (DM) são algumas das causas responsáveis pelo aumento da participação da nefropatia diabética como uma das causas mais frequentes de doença renal crônica (DRC), apesar da grande evolução no arsenal terapêutico para o tratamento da hiperglicemia, como os análogos de insulina, bomba de infusão e a grande variedade de agentes anti-hiperglicêmicos com diferentes mecanismos de ação e eficácia. Com a evolução da nefropatia diabética, ocorre um aumento na complexidade do tratamento, não apenas devido à alteração da farmacocinética da maioria dos medicamentos, como pela maior ocorrência de outras complicações crônicas, principalmente as macroangiopatias. Nos pacientes com redução significante do ritmo de filtração glomerular, é necessária a redução da dose de alguns dos agentes antihiperglicemiantes, enquanto outros devem ser evitados, devido ao aumento da ocorrência de hipoglicemia. O objetivo deste artigo é revisar as várias classes de medicações orais e da insulina, no tratamento da hiperglicemia do paciente com DM e doença renal crônica (DRC), fases 3, 4 ou 5. Homeostase da Glicemia na Doença Renal Crônica O rim é um órgão importante na manutenção da homeostase da glicose. Juntamente com o fígado, responde a um sistema comum de controle neurohormonal, mobilizando e armazenando nutrientes no organismo no sentido de manter a normoglicemia. O rim contribui com cerca de 15% a 20% da produção total de 1 glicose e o fígado é o responsável pelo restante. A DRC geralmente cursa com resistência à 2 insulina secundária ao aumento dos níveis plasmáticos dos hormônios contrarreguladores (glucagon, cortisol, hormônio do crescimento e as catecolaminas) causados pela excreção renal reduzida; a afinidade da insulina pelos receptores celulares está diminuída na presença de acidose metabólica e pela redução da captação de glicose pelas células musculares esqueléticas. Por outro lado, com a evolução da insuficiência renal, ocorre redução da degradação da insulina, aliada à redução do metabolismo hepático de insulina induzido por toxinas urêmicas. Estes fatores relacionam-se com a dificuldade e a grande variação dos níveis glicêmicos observados nestes pacientes, principalmente nos estágios 4 e 5 da DRC. Em relação à hipoglicemia, são vários os fatores de 1 risco, resumidos na tabela.

2 22 Importância do Controle Glicêmico na Doença Renal Crônica O bom controle da glicemia continua a ser prioridade quando o paciente com diabete melito desenvolve DRC, já que pode retardar principalmente o desenvolvimento e progressão das complicações microvasculares, limita a hipercalemia, previne o catabolismo e minimiza as infecções. Este pode também ser associado a internações hospitalares mais curtas, melhora da gastroparesia, da hipotensão ortostática e a maiores valores de albumina sérica. Nos pacientes com diabete em hemodiálise, a hiperglicemia pode levar a um maior ganho de peso entre as sessões, à dificuldade no controle da hipertensão arterial, hipercalemia grave, anorexia, fraqueza e alterações no nível de consciência ou a apenas sintomas vagos e inespecíficos. Pacientes com melhores níveis de hemoglobina glicada (HbA1c) no início da terapia substitutiva, indicando um melhor controle glicêmico na fase de 3 doença renal não dialítica, têm maior sobrevida.. A manutenção de um controle glicêmico estrito é difícil de ser mantida na presença de doença renal crônica e as oscilações entre hiper e hipoglicemia frequentes devem ser evitadas. Entre os fatores que contribuem para essas oscilações podem ser citados: a diminuição no clearance da insulina, alterações na secreção de insulina por distúrbios do metabolismo do cálcio e pela uremia, o aumento na resistência à ação da insulina, estado nutricional e metabólico, modo de diálise, complicações gastrointestinais como a gastroparesia, frequente nesses pacientes, comprometendo a alimentação e absorção 4 enteral de glicose, falta da gliconeogênese por insuficiência renal e comprometimento dos fatores simpáticos contrarreguladores como comentado na seção anterior. Desta maneira, apesar de complexo, os objetivos para o controle glicêmico dos pacientes diabéticos com doença renal crônica devem ser rígidos e o fator limitante será a ocorrência das hipoglicemias (tabela 2), como 5 recentemente publicado. Drogas Orais no controle da Hiperglicemia do Paciente com Diabete Melito do Tipo 2 e Doença Renal Crônica SULFONILUREIAS As sulfonilureias (SU) são classificadas como de primeira e segunda geração, de acordo com o tempo de lançamento, potência, segurança e farmacocinética. Os agentes de segunda geração são mais potentes, apresentam um perfil de farmacocinética e de segurança melhor. Em nosso mercado, dispomos como agente de primeira geração apenas da clorpropamida e de segunda geração: glimepirida, glipizida, glicazida e glibenclamida. As SUs atuam através do fechamento dos canais de potássio e abertura dos canais de cálcio nas células betapancreáticas, provocando a liberação de insulina. São capazes de diminuir aproximadamente de 60 a 70mg/dL na glicemia de jejum e de 1,5% a 2,0% na HbA1c nas suas doses máximas efetivas. Não possuem efeito significante nos lipídios, e os efeitos colaterais principais são o ganho de peso e a hipoglicemia, principalmente com as SUs. Abordaremos neste artigo apenas os medicamentos de 6 segunda geração. Glibenclamida: A Glibenclamida é uma SU de ação prolongada, com meia vida de eliminação entre 15-20h. A sua metabolização é hepática e seus dois principais metabólitos (M1 e M2), que possuem 50% de eliminação renal, têm significante atividade hipoglicêmica. Gliclazida: A gliclazida é metabolizada pelo fígado e origina sete derivados, que não possuem atividade hipoglicêmica, com eliminação por via renal. Sessenta a 70% da droga encontrada na urina estão na forma de metabólitos. Existem poucos estudos da farmacocinética desses metabólitos na presença de insuficiência renal. Glipizida: A glipizida é metabolizada pelo fígado em vários metabólitos, dos quais apenas um é ativo, mas fraco. Aproximadamente 60% da dose de glipizida são excretados na urina na forma de seus metabólitos. O clearance e a meia vida da glipizida não parecem estar afetados em pacientes com perda da função renal e o acúmulo dos seus metabólitos não aumenta o risco de 7,8 eventos adversos. Glimepirida: A glimepirida apresenta a vantagem de uma maior biodisponibilidade, sendo efetiva em doses baixas. Também possui metabolização hepática, com dois principais metabólitos, um deles apresentando atividade farmacológica. Em pacientes com clearance de creatinina > 50mL/min, a farmacocinética da glimepirida foi comparável a valores relatados em pacientes sem insuficiência renal. Com a diminuição do clearance de creatinina, a eliminação dos metabólitos é prejudicada, diminuindo a excreção urinária e aumentando a meia vida e 9 a concentração máxima dos metabólitos.

3 23 Em resumo, nos pacientes com insuficiência renal, considerando a farmacocinética das diferentes sulfonilureias, a gliclazida e a glipizida parecem ser as mais seguras em relação à ocorrência de eventos hipoglicêmicos. A glibenclamida e a glimepirida estão mais frequentemente associadas a eventos hipoglicêmicos em pacientes com doença renal, suas doses devem ser reduzidas quando utilizadas nesses casos e uma monitoração mais rigorosa da glicemia é necessária nesses pacientes. GLINIDAS São denominadas de secretagogos não sulfonilureia. Deste grupo de medicamentos nós temos disponíveis para uso clínico no Brasil a repaglinida e a nateglinida. Repaglinida: A repaglinida é caracterizada por ter um início de ação rápido e duração curta. Atinge seu pico sérico de concentração após 30 a 60 minutos da administração. Encontra-se altamente ligada a proteínas plasmáticas (98%) e tem uma meia vida de 30 a 60 minutos. Sua metabolização é hepática e é excretada através da bile. Apenas uma pequena fração (<8%) da dose administrada é excretada na urina e seus principais metabólitos não 10 contribuem para seu efeito hipoglicemiante. Devido a essas características, é uma opção para o tratamento da hiperglicemia em pacientes com insuficiência renal. Nateglinida: A nateglinida é rapidamente (<15 minutos) e quase completamente (90%) absorvida, com uma biodisponibilidade de 73%, indicando um leve efeito de primeira passagem. A concentração máxima no plasma ocorre após 60 minutos. È altamente ligada a proteínas plasmáticas (98%), principalmente albumina. Um de seus metabólicos tem significativa atividade farmacológica. Sua meia vida é de 1,5-1,7h. Aproximadamente 85% são excretados na urina, apenas 16% estão na forma original, sugerindo que o metabolismo hepático exerce um papel mais importante na depuração da nateglinida do que a 11 eliminação renal.. Há descrições de acúmulo de seu metabólico ativo em pacientes com insuficiência renal após doses repetidas de nateglinida, associado ao desenvolvimento de 12 hipoglicemia. BIGUANIDAS: METFORMINA Essa classe de medicação é representada em nosso país pela Metformina (MTF), um sensibilizador da ação da insulina, principalmente no fígado, onde inibe a gliconeogênese. Em menor grau, também melhora a sensibilidade à insulina no tecido periférico. Atua na mitocôndria, inibindo o ciclo de Krebs ou a fosforilação 13 oxidativa ou ambas, com redução da glicemia de jejum de aproximadamente 60 a 70mg/dL e HbA1c de 1,5% a 2,0%. Aproximadamente 20% a 30% dos diabéticos que utilizam metformina podem apresentar efeitos colaterais no sistema gastrointestinal, tais como náuseas, gosto metálico, desconforto abdominal e diarreia. Estes efeitos podem ser minimizados quando as doses são tituladas 13 lentamente e ingeridas junto das refeições. Um evento adverso raro que pode ocorrer com as biguanidas, mas bastante temido por sua alta taxa de mortalidade (40%-50%), é a acidose láctica, motivo pelo qual a fenformina foi retirada do mercado em A incidência de acidose láctica com a metformina é estimada 14 em nove casos para cada usuários por ano. A metformina é excretada em sua forma inalterada pelos rins, de modo que a função renal é um dos principais fatores para determinar o grau de segurança do uso deste medicamento. Embora a acidose láctica tenha ocorrido em 15 casos de ingestão de quantidades tóxicas de metformina, a maioria dos casos de acidose láctica associada à metformina envolveu pacientes com comprometimento da função renal. Com o intuito de diminuir o risco de acidose láctica, se contraindica o uso de MTF em determinadas condições clínicas: doença renal, insuficiência cardíaca congestiva que necessite de tratamento farmacológico, idade avançada (> 80 anos), vigência de infecções e em situações de hipoxemia. No entanto, devido à importância que a metformina tem pelo seu custo e eficácia no tratamento do DM2 e pela baixa prevalência de acidose láctica quando usada com segurança, a contraindicação ao uso de MTF tornou-se um tema bastante controverso na literatura. Uma revisão de casos de acidose láctica publicada em 1998 mostrou que, dos 47 relatos (20 fatais), 43 casos tinham pelo menos um fator de risco para acidose láctica: 64% doença cardíaca preexistente, 28% insuficiência renal, 17% idade superior a 80 anos e 6% doença pulmonar crônica com hipoxemia. Apenas quatro casos não tinham fatores de risco para 16 acidose láctica. Posteriormente, a análise de outros 47 casos de acidose láctica relacionados à metformina mostrou que nem a concentração de lactato, nem a mortalidade 17 estiveram relacionadas aos níveis de MTF. Uma meta- 18 análise realizada por Salpeter e colaboradores descreveu a ocorrência de acidose láctica em 9,9 eventos por pacientes/ano entre indivíduos com DM2 não recebendo MTF e de 8,1/ entre aqueles que recebiam o medicamento. Em resumo, os seguintes pontos devem ser considerados quando prescrevemos a metformina: 1 - droga de metabolização hepática e, em sua forma íntegra, é excretada por via renal

4 pacientes com idade > 80 anos ou com comprometimento da função renal apresentam uma capacidade reduzida de eliminação da droga 3 - insuficiência cardíaca congestiva, idade > 80 anos, insuficiência renal, exposição a meios de contraste, hepatopatias, alcoolismo, infecções e cirurgias são situações de risco para utilização da metformina. 5 - prevalência de acidose láctica é baixa e semelhante em pacientes com DM2 em uso ou não de MTF. 6 - evidências mais sólidas para orientar a prescrição da droga ainda são necessárias. 7- sugestão atual é de reduzir a dose máxima de MTF em aproximadamente 50% nos pacientes com clearance 19 menor do que 50 a 60mL/min.. INIBIDORES DA ALFA-GLUCOSIDASE O mecanismo de ação desses agentes antihiperglicemiantes é através da inibição competitiva da α- glicosidase, uma enzima presente no epitélio intestinal e responsável pela quebra dos dissacarídeos e dos carboidratos mais complexos, para que possam ser digeridos. A inibição dessa enzima diminui a absorção intestinal dos carboidratos, controlando as incursões hiperglicêmicas pós-prandiais. A menor absorção dos hidratos de carbono no nível intestinal provoca uma maior oferta destes no cólon, levando a efeitos adversos como flatulência, desconforto abdominal e diarreia. Esses agentes são raramente usados em monoterapia e podem ser utilizados em associação com as SUs ou um 20 sensibilizador de insulina.. A acarbose, única da classe disponível em nosso meio, é pouco absorvida pelo trato gastrointestinal e extensivamente metabolizada no intestino, sendo que apenas um de seus metabólitos é ativo. Menos de 2% da acarbose ou de seus metabólitos são encontrados na urina. 6. No entanto o nível da droga e de seus metabólitos encontra-se elevado em pacientes com insuficiência renal 21 terminal e, nesses pacientes, a droga deve ser evitada, já que não se sabe quais os efeitos tóxicos desses níveis elevados. GLITAZONAS (TZD): As glitazonas (pioglitazona e rosiglitazona) melhoram a sensibilidade à insulina, principalmente no músculo e no tecido adiposo. Em menor grau, diminuem a produção de glicose hepática. As TZDs são agonistas seletivos e potentes dos receptores nucleares PPAR-γ (peroxisome proliferator activated receptor-γ). A ativação desses receptores regula a transcrição de genes responsivos à insulina e envolvidos no controle da produção, transporte e utilização da glicose. As ações desses agentes necessitam da presença da insulina. As TZDs podem reduzir a glicemia de jejum em cerca de 35 a 40mg/dL e da HbA1c de 1% a 1,5%. Tanto a pioglitazona como a rosiglitazona, por serem essencialmente de metabolização hepática, são drogas que podem ser utilizadas na presença de doença renal. As TZDs estão associadas com edema e ganho de peso, sendo que este último pode se dar devido a alterações na distribuição da gordura com um aumento do tecido celular subcutâneo e diminuição da gordura visceral. O edema pensa-se ser devido a uma diminuição na excreção renal de sódio e aumento na retenção de sódio e água livre. Edema de membros inferiores pode ocorrer em cerca de 3% a 5% dos indivíduos que tomam TZD. A incidência é maior quando estão os TZDs associados a outros hipoglicemiantes e, principalmente, com a insulinoterapia, onde parece também haver maior ocorrência de edema agudo do pulmão. Devido ao edema, as TZDs estão contraindicadas em indivíduos com insuficiência cardíaca classe 3 ou 4 segundo a 22 classificação NYHA. O aumento no volume plasmático pode também provocar uma anemia dilucional. ROSIGLITAZONA E PIOGLITAZONA: A rosiglitazona tem uma meia vida de 3-4h, nenhum de seus principais metabólitos é ativo e menos de 1% da droga é excretado na urina. A Pioglitazona tem meia vida um pouco maior, sendo igual a 3-7 horas e tem três 23,24 metabólitos ativos. Estudos com a pioglitazona demonstraram que a insuficiência renal exerce pouco efeito na farmacocinética das TZDs e que não há necessidade de ajuste de doses nesses casos. Estuda-se ainda se as TZDs, além do seu efeito antidiabético, teriam também efeito renoprotetor. As glitazonas têm mostrado redução dos níveis pressóricos em pacientes diabéticos além de reduzir a progressão de lesão renal para glomeruloesclerose através da regulação da proliferação celular glomerular, diminuição de PAI-1 e diminuição da 25, 26 expressão do TGF-beta A associação dessas drogas com insulina é possível, mas, devido ao aumento da ocorrência de edema agudo de pulmão, deve ser evitada e utilizada apenas na ausência de outras opções, já que, na população diabética com doença renal crônica, supõe-se ser frequente a ocorrência de complicações tanto macro como da microangiopatia cardíaca, o que facilitaria a descompensação cardíaca.

5 25 Tem sido demonstrado que, para um determinado aumento na concentração da glicose plasmática, o aumento na insulina plasmática é aproximadamente três vezes maior quando a glicemia é administrada oralmente do que endovenosamente. Este aumento na secreção de insulina através dos alimentos, conhecido como efeito incretina, é primariamente humoral e os peptídeos GLP-1 (glucagon-like peptide-1) e GIP (glucose-dependent insulinotropic peptide) são os hormônios incretina mais 27 importantes. Ambos são hormônios insulinotrópicos potentes, liberados pelo estímulo da glicose via oral como também através das refeições mistas, e até dois terços da insulina normalmente secretada em relação às refeições são devido às ações desses hormônios. As incretinas, além de seus potentes efeitos insulinotrópicos glicose dependente, possuem efeitos tróficos sobre as células beta e inibitórios sobre a motilidade gastrointestinal que, em conjunto, reduzem a glicose plasmática. Contudo, devido ao fato de o GLP-1 ser quase que imediatamente inativado pela enzima dipeptidyl peptidase IV(DPP-IV), o seu terapêutico é impraticável. Com o objetivo de sobrepujar este problema, foram desenvolvidos análogos ou miméticos do GLP-1 resistentes à ação da DPP-IV e inibidores seletivos dessa enzima. Exenatide: O exenatide é um mimético sintético do GLP-1 que age aumentando os níveis de insulina e diminuindo os níveis de glucagon de forma glicose dependente. É administrado por via subcutânea na dose de 5 a 10µg/dia, duas vezes ao dia. Estudo recente analisou a tolerabilidade desse análogo de GLP-1, em doses terapêuticas, em pacientes com comprometimento da função renal. Os pacientes foram divididos em três subgrupos, com oito pacientes em cada um deles: doença renal crônica leve (51-80mL/min), moderada (31-50mL/min) e terminal em hemodiálise. A meia vida do exenatide aumentou de 1,5h nos pacientes sem doença renal crônica para 2,1h nos pacientes com DRC leve; para 3,2h nos pacientes com DRC moderada e para 6h nos pacientes com DRC em tratamento dialítico. Nos pacientes com doença renal leve e moderada, o exenatide foi bem tolerado; nos pacientes em tratamento dialítico, a medicação não foi tolerada devido a náuseas e vômitos, não sendo recomendada nesse grupo de 28 pacientes. Sitagliptina: INCRETINAS A sitagliptina é um inibidor da DPP-IV e age, portanto, aumentando os níveis endógenos do GLP-1 e GIP. A administração é oral e é rapidamente absorvida. A sitagliptina não sofre metabolização importante e é eliminada na urina, com 79% na forma inalterada. Oitenta e sete por cento da eliminação da droga ocorrem via renal e 13% são eliminados nas fezes. A meia vida é de aproximadamente 12,4 horas. A dose recomendada da medicação, como monoterapia ou em associação com outros antihiperglicemiantes, é de 100mg em dose única diária. Em pacientes com insuficiência renal e clearance de creatinina acima de 50mL/min, não é necessário o ajuste da droga; em pacientes com clearance entre 30 e 50mL/min, recomenda-se diminuir a dose para 50mg/dia e abaixo de 30 ml/min, reduzir para 25mg/dia. Esses dados foram retirados de monografia sobre a droga, por falta de outras publicações. Vildagliptina Vildagliptina, outro inibidor da DPP-IV à disposição em nosso mercado, apresenta pico de concentração plasmático em 1,75 hora após dose oral, com baixa ligação plasmática (9,3%). Ë metabolizada por hidrólise, com cerca de 85% da droga excretados na urina e 15% nas fezes. A dose recomendada para a medicação é de 50mg por via oral, fracionada em duas tomadas. Não se recomenda o uso da vildagliptina em pacientes com DRC em hemodiálise. Estes dados foram retirados de monografia sobre o produto. INSULINAS: O perfil de absorção das insulinas tradicionais é errático, com flutuações no controle glicêmico e atrasos no início e no pico de ação da insulina, além de um menor clearance de insulina. Nesse sentido, os análogos de insulina, que se caracterizam por perfis de ação com menor risco de hipoglicemia, podem ser uma opção no tratamento dos pacientes com insuficiência renal. A insulina lispro é um análogo de insulina de ação ultrarrápida, que apresenta um início de ação mais rápido, maiores níveis de insulina no pico de ação e menor duração da ação comparada com a insulina regular humana. A farmacocinética da insulina lispro foi estudada e comparada à insulina regular humana em pacientes diabéticos submetidos a hemodiálise. Os pacientes receberam doses comparáveis das insulinas antes da sessão de diálise e sua farmacocinética durante o período de 4 horas da hemodiálise foi analisada. A absorção da lispro foi mais rápida: o pico da insulina lispro foi maior e as concentrações de insulina voltaram aos valores basais mais rapidamente com a lispro. Os níveis de glicose caíram após 20 minutos da aplicação de lispro, enquanto que a glicose aumentou durante os primeiros 40 minutos após aplicação 29 da insulina regular humana. Os pacientes nefropatas apresentam uma baixa resposta metabólica à insulina regular humana, portanto esses pacientes precisam utilizar doses maiores para

6 26 atingir efeitos semelhantes aos dos não nefropatas. Estima-se que a dose de insulina regular deva ser acrescida em 50% para conseguir o mesmo efeito metabólico, no entanto, com a elevação da dose, há também aumento da duração da insulina, o que aumenta o risco de 30 hipoglicemia. Assim, parece que, nos pacientes com doença renal avançada, os análogos de insulina de ação ultrarrápida oferecem melhor efetividade e menor risco de hipoglicemia do que as insulinas humanas de ação rápida. Com relação aos análogos de insulina de ação prolongada (glargina e determir), nos pacientes renais crônicos, temese o risco de uma hipoglicemia grave e duradoura. Não há estudos disponíveis que demonstrem a farmacocinética desses análogos nos diferentes graus de insuficiência renal, mas estas insulinas parecem ser superiores à NPH, pois ocorre uma menor variabilidade glicêmica, menor pico de insulina e, portanto, maior facilidade de controle. Nos pacientes em programa de CAPD, a necessidade de insulina pode aumentar. Esse aumento da dose diária de insulina está associado ao número de trocas hipertônicas: a cada troca extra com bolsa de glicose hipertônica a 2,5%, a necessidade de insulina aumenta em 31 7,5 unidades /dia. Pode ser utilizado insulina ultrarrápida nos banhos de diálise peritoneal, mas, em geral, não é prescrita devido a maior possibilidade de infecção, o que, entretanto, carece de bons estudos para a sua comprovação. P a r a o s p a c i e n t e s e m h e m o d i á l i s e, frequentemente, prescrevemos esquemas distintos para os dias com e sem procedimento dialítico. Na tabela 3, apresentamos um resumo dos medicamentos orais e insulinas no tratamento dos pacientes com DRC e Diabete Melito. Monitoração do controle glicêmico na Insuficiência Renal Crônica Terminal Quanto ao melhor método de monitorar o controle glicêmico desses pacientes, também existem limitações. Alguns fatores na insuficiência renal crônica (IRC) podem interferir nos níveis da HbA1c, tornando essa medida um valor não confiável. A uremia, por exemplo, interfere nos ensaios que são dependentes de carga elétrica, elevando falsamente os valores da HbA1c, portanto, nesses casos deve-se preferir os imunoensaios e cromatográficos. Além disso, pacientes com IRC podem ter os níveis falsamente baixos de HbA1c pela redução da meia vida dos glóbulos vermelhos (pacientes em hemodiálise têm a meia vida das células vermelhas diminuída em cerca de 50%). A anemia e a hemodiluição causada pelas frequentes transfusões também podem contribuir com valores mais baixos de HbA1c, o que pode ser menos relevante quando o paciente é tratado com 32,33 eritropoetina. Resumo: 1 - A metformina, respeitando as suas contraindicações, e nas fases iniciais da nefropatia, pode ser utilizada. 2 - As glitazonas, em pacientes sem insuficiência cárdica, podem ser usadas. 3 - Entre os secretagogos, devemos preferir os de metabolização hepática, com metabólitos de baixa ação hipoglicêmica e curta duração. 4 - Na doença renal crônica, com clearance < de 60mL/min, a terapia com insulina é preferida. O esquema basal/bolus deve ser instituído. Para o basal, as insulinas de ação intermediária ou longa podem ser utilizadas. No controle dos picos glicêmicos pós-prandiais ou pósdiálise, os análogos de ação ultrarrápida devem ter preferência. 6 - Devemos ter como objetivo o melhor controle glicêmico possível, com o mínimo de ocorrência de hipoglicemias. REFERÊNCIAS 1. Cersosimo E. A importância do rim na manutenção da homeostase da glicose:aspectos teóricos e práticos do controle da glicemia em pacientes diabéticos portadores de insuficiência renal. J Bras Nefrol. 2004;26: Adrogue HJ. Glucose homeostasis and the kidney. Kidney Int. 1992;42: Morioka T, Emoto M, Tabata T, et al. Glycemic Control is a predictor of survival for diabetic patients on hemodialysis. Diabetes Care. 2001;24: Mak RHK.Impact of end stage renal disease and dialysis on glycemic control. Semin Dial.2000;13: National Kidney Foundation: KDOQI Clinical Practice Guidelines and Clinical Practice Recommendations for Diabetes and Chronic kidney Disease. Am J kidney Dis. 2007;49:S12 S154 (Supp 2). 6. Spiller HA, Sawyer TS. Toxicology of oral antidiabetic medications. Am J Health Sys Pharm. 2006;63: Charpentier G,iveline JP,Varroud-Vial M. Management of drugs affecting blood glucose in diabetic patients with renal failure. Diabetes& Metabolism. 2000;26: Snyder RW,Berns JS. Use of insulin and oral hypoglycemic medications in patients with diabetes mellitus and advanced kidney disease. Semn Dial.2004;17: Rosenkranz B, Profozic V, Metelko K, Mrzljak V,

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