na Faixa Etária Pediátrica

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1 RBTI - Revista Brasileira Terapia Intensiva ARTIGO Trombose Venosa Profunda na Faixa Etária Pediátrica Deep Venous Thrombosis in Pediatric Group Sandra Doria*, Denise Tiemi Noguchi**, Jacira Doralice Paccez*** ABSTRACT Deep vein thrombosis (DVT) has been recognized in the pediatric age group. It is possible that the diagnosis of DVT is overlooked because the index of suspicion for the presence of this disease is low or the symptoms and signs of DVT are minimal or absent. According to Andrew et al, while 40% of DVT cases in adults is idiopathic, 96% to 98% of DVT cases in neonates and children is associated to predisposing clinical conditions. The most common association is the presence of a central venous catheter (CVC). DVT is less frequent on upper limb than on lower limb, but the incidence on upper limb has been increasing because of the use of CVC for a long time. Although venography remains the reference test for diagnosis of DVT, the non-invasive method most frequently used is the doppler ultrasound. The anticoagulant treatment is necessary in almost all cases of DVT, except in the case which there is contraindication. There is scant literature and data on prophylaxis of DVT for pediatric patients, and for this reason, there is not a consensus about this issue. Since CVC are the most common risk factors associated with the development of thrombosis, information concerning the effectiveness and validity of the prophylaxis as well as the profile os the pediatric patient who might receive it, are being more required each time. Key words: Thrombosis - catheterization, central venous child *Acadêmica do 6 ano da Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo. **Acadêmica do 4 ano da Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo. ***Mestre em Pediatria pela Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo. Médica Responsável pela Unidade Semi Intensiva do Departamento de Pediatria e Puericultura da Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo. Trabalho realizado no Departamento de Pediatria e Puericultura da Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo. Endereço para correspondência: Jacira Doralice Paccez - Rua Oneyda Alvarenga, 35 apto 132 A - Jardim da Saúde - São Paulo - S.P. - CEP: Telefone: (011) Há muito tempo reconhecida como uma importante causa de morbidade em pacientes adultos, a trombose venosa profunda (TVP) tem sido cada vez mais objeto de estudo na faixa etária pediátrica. Em adultos hospitalizados em unidades de terapia intensiva, tromboembolismo pulmonar é reconhecido como uma importante causa de morbidade a mortalidade. Nestes pacientes, a profilaxia contra TVP é rotineiramente aplicada. Muitos estudiosos acreditam que a faixa etária pediátrica esteja imune a esse tipo de complicação e, desse modo, profilaxia raramente é feita. Por outro lado, os sintomas encontrados na TVP muitas vezes podem se confundir com sintomas pertinentes a outras patologias sistêmicas a infecciosas, ou mesmo são mínimos ou ausentes, acarretando subdiagnóstico de TVP em crianças 1. No entanto, na última década, TVP em crianças começou a ser reconhecida como incomum, porém significante causa de morbidade. Embora ainda não intensivamente estudada, tem despertado interesse para estudos mais segmentados 1,2. Vários estudos demonstram que a incidência de TVP em crianças a adolescentes é inferior à encontrada nos adultos, mas as razões pelas quais existe esta diferença não está ainda claramente definida. Na população adulta, o envelhecimento já é estabelecido como importante fator de risco para o desenvolvimento de TVP o que sugere que os indivíduos mais jovens tenham alguma qualidade intrínseca que vai se perdendo com o passar dos anos 3,4. Esta revisão tem por objetivo discorrer sobre os aspectos mais relevantes a respeito de TVP assim como demonstrar as controvérsias que ainda existem a respeito da TVP em crianças através de um estudo retrospectivo de uma década. INCIDÊNCIA A incidência populacional da TVP não é bem conhecida. Dados baseados em diagnóstico clínico indicam, para os EUA, 1,25 caso por habitantes anualmente 5. Na Volume 13 - Número 1 - Abril

2 ARTIGO RBTI - Revista Brasileira Terapia Intensiva Suécia, com base em diagnóstico clínico a flebográfico, foi feita uma estimativa de 0,9 caso por habitantes ao ano 6. A incidência de TVP em doentes internados é de estimativa mais fácil. Estudos iniciais mostraram, entretanto, uma discrepância entre os dados obtidos pelo exame clínico a os dados verificados em autópsias, sugerindo a existência de casos assintomáticos da doença 7. No Canadá, há registro de 0,07 por crianças a incidência de 5,3 por admissões hospitalares 8. Registro internacional de TVP em RN mostra incidência de 0,24/ admissões em unidade de cuidados intensivos neonatal 9. Na Alemanha um estudo prospectivo de 2 anos relata a incidência de tromboembolismo pulmonar de 0,51 por nascimentos, com aproximadamente metade dos casos venoso e metade arterial 10. EPIDEMIOLOGIA Grande parte dos dados a respeito deste assunto deve-se a estudos canadenses realizados em 1994 por Andrew e col 8. Utilizando-se de dados fornecidos por quinze centros terciários de atendimento pediátrico, Andrew e col encontraram incidência de TVP de 5,3 em admissões hospitalares ou 0,07 por crianças canadenses. Em comparação, em adultos, a incidência de TVP é estimada em 2,5% a 5,0% na população em geral. Em um outro estudo realizado por Andrew e col em , foram estudadas 244 crianças de 1 mês de vida até 18 anos de idade que se submeteram, durante internação hospitalar, a cateter venoso central (CVC) e desenvolveram TVP. A incidência desta complicação foi muito mais freqüente nos lactentes. A proporção sexo masculino e feminino foi 1,2:1, respectivamente 11. Condições predisponentes foram encontradas em 100% dos casos, sendo as principais as neoplasias (42,2%) e as doenças cardíacas (19,7%), entre outras como infecção (7%), trauma (4,9%), nutrição parenteral (4,5%), falência renal (3,7%), síndrome nefrótica (2,9%), cirurgia (2,5%) e displasia broncopulmonar (2%). As veias mais comumente envolvidas foram femoral (22,1%), subclávia (20, 5%), veia cava superior (18,4%), jugular (14,3%), veia cava inferior (10,2%), ilíaca (7,8%), átrio direito (4,9%), axilar (4,5%), braquiocefálica (4,5%), poplítea (2,9%) e inominada (2,9%). Tromboembolismo pulmonar foi diagnosticado em 16% das crianças, sendo 6,2% associado à TVP em jugular ou membros superiores, 5,4% com TVP em membros inferiores e 4,6% sem associação com TVP. Vinte e três por cento dos 244 pacientes foram à óbito, sendo 84% por doença adjacente e 16% como resultado direto de TVP (tromboembolismo pulmonar em 12,5% e trombose intracardíaca em 3,5%). A idade das crianças que evoluíram desta maneira variou de 2 meses a 12 anos, sendo a maioria das TVP originárias dos membros superiores, jugular e veias cava superior e inferior. Os autores deste estudo, frente à alta mortalidade e morbidade (3,7% a 15,9%, respectivamente) encontrada em casos de TVP associado à CVC, acreditam ser necessário formular protocolos para se identificar prontamente os fatores de risco mais importantes a fim de realizar uma terapia profilática adequada. FATORES DE RISCO Atualmente, determinados fatores genéticos podem levar a situações de hipercoagulabilidade, facilitando o desenvolvimento de TVP. Diminuição de antitrombina III 12, de proteína C 13, de proteína S 14, do co-fator II da heparina 15 e de atividade fibrinolítica 16 foram descritos em famílias com tendência à trombose. Não há relato na literatura sobre o significado desses defeitos na faixa etária pediátrica. Enquanto 40% das TVP nos adultos são idiopáticas, 96% a 98% das TVP em neonatos a crianças estão associadas às condições clínicas predisponentes 1,8, conforme relato de Andrew e col. De longe, a associação mais comum é a presença de CVC. Em neonatos, excluindo aqueles com trombose de veia renal, 89% dos eventos trombóticos têm associação com CVC 17 e, em menor porcentagem, mas em segundo lugar em importância nesta faixa etária, a infecção sistêmica. Uma variedade de fatores pode influenciar na incidência de trombose associada a CVC incluindo composição, tamanho, comprimento, duração de uso, número de portas de entrada a tipo de solução infundida 18. Em muitos doentes com TVP aparentemente idiopática verifica-se, posteriormente, o desenvolvimento de doença neoplásica, sendo possível que a TVP tenha aparecido como Tromboembolismo pulmonar foi diagnosticado em 16% das crianças, sendo 6,2% associado à TVP em jugular ou membros superiores, 5,4% com TVP em membros inferiores e 4,6% sem associação com TVP. Vinte a três por cento dos 244 pacientes foram à óbito, sendo 84% por doença adjacente e 16% como resultado direto de TVP (tromboembolismo pulmonar em 12,5% e trombose intracardíaca em 3,5%). A idade das crianças que evoluíram desta maneira variou de 2 meses a 12 anos, sendo a maioria das TVP originárias dos membros superiores, jugular e veias cava superior e inferior. Os autores deste estudo, frente à alta mortalidade e morbidade (3,7% 16 Volume 13 - Número 1 - Abril 2001

3 RBTI - Revista Brasileira Terapia Intensiva ARTIGO e 15,9%, respectivamente) encontrada em casos de TVP associado à CVC, acreditam ser necessário formular protocolos para se identificar prontamente os fatores de risco mais importantes a fim de realizar uma terapia profilática adequada. FATORES DE RISCO Atualmente, determinados fatores genéticos podem levar a situações de hipercoagulabilidade, facilitando o desenvolvimento de TVP. Diminuição de antitrombina III 12, de proteína C 13, de proteína S 14, do co-fator 11 da heparina 15 a de atividade fibrinolítica 16 foram descritos em famílias com tendência à trombose. Não há relato na literatura sobre o significado desses defeitos na faixa etária pediátrica. Enquanto 40% das TVP nos adultos são idiopáticas, 96% a 98% das TVP em neonatos e crianças estão associadas às condições clínicas predisponentes 1,8, conforme relato de Andrew e col. De longe, a associação mais comum é a presença de CVC. Em neonatos, excluindo aqueles com trombose de veia renal, 89% dos eventos trombóticos têm associação com CVC 17 e, em menor porcentagem, mas em segundo lugar em importância nesta faixa etária, a infecção sistêmica. Uma variedade de fatores pode influenciar na incidência de trombose associada a CVC incluindo composição, tamanho, comprimento, duração de uso, número de portas de entrada e tipo de solução infundida 18. Em muitos doentes com TVP aparentemente idiopática verifica-se, posteriormente, o desenvolvimento de doença neoplásica, sendo possível que a TVP tenha aparecido como fenômeno paraneoplásico, antes da manifestação clínica da própria neoplasia. Destacam-se outros fatores de risco, entre eles: Idade: a TVP é mais comum após os 40 anos, havendo aumento progressivo com a idade. Uma hipótese levantada para explicar esse fato foi a de que a diminuição da resistência da parede venosa, com a idade, poderia propiciar a dilatação da veia e, conseqüentemente, a diminuição da velocidade do fluxo sangüíneo, facilitando o desenvolvimento da trombose 19. Imobilização: o tempo de imobilização no leito é um fator clínico também importante. Tromboembolismo venoso prévio: a ocorrência prévia de TVP aumenta de três a quatro vezes o risco de TVP em pacientes submetidos à cirurgia 19. Se a história prévia inclui embolia pulmonar, o risco de uma nova TVP é de 100% 19. Obesidade: parece ser um fator de risco para o desenvolvimento de TVP em pacientes acamados 19, possivelmente devido à dificuldade de mobilização do paciente. Neoplasia: a presença de neoplasia parece aumentar a incidência de TVP em duas vezes, particularmente em pacientes submetidos a condições desencadeantes da TVP, como cirurgia, imobilização, fratura de quadril, etc 19. PATOLOGIA E PATOGENIA Os trombos podem desenvolver-se após uma agressão direta à parede venosa, como traumas, cateterismo ou injeção venosa, ou podem desenvolver-se, sem qualquer lesão venosa aparente, em um indivíduo normal ou em pacientes submetidos à cirurgia, repouso prolongado, pós-parto etc. Já em 1856, Virchow 20 indicava que, para o desenvolvimento da trombose, seria necessário haver alteração da parede vascular, do fluxo sangüíneo e de componentes do próprio sangue. No primeiro componente desta tríade, quando existe uma lesão endotelial com exposição do subendotélio, plaquetas e glóbulos brancos rapidamente se acumulam sobre este, havendo também ativação dos mecanismos de coagulação. As plaquetas liberando ADP e tromboxana A 2 promovem a agregação de novas plaquetas. Forma-se trombina, que contribui para a agregação de novas plaquetas a leva à formação de fibrina, que dará consistência ao trombo, apreendendo os elementos celulares. Em relação ao segundo componente da tríade de Virchow, tanto a diminuição da velocidade de fluxo como de volume de fluxo, que se incluem no termo geral de estase sangüínea, provavelmente têm papel importante no desenvolvimento da trombose. A diminuição da velocidade de fluxo pode dever-se a uma queda no débito cardíaco durante o repouso; relaxamento muscular durante o repouso, anestesia ou em paralisias e não acionamento dos músculos da panturrilha que auxiliam na impulsão do sangue para o coração. Segundo Sevitt 21, a diminuição de fluxo no interior das veias levaria a uma perturbação do fluxo laminar, criando redemoinhos nos seios valvulares a em dilatações venosas, os quais levariam ao acúmulo local de hemácias, plaquetas a leucócitos. A estabilidade desses depósitos seria garantida pela formação de uma rede de fibrina que prenderia esses elementos. Formar-se-ia o núcleo do trombo e seu crescimento ocorreria pela sucessiva deposição de mais camadas de fibrina a de agregados plaquetários, hemácias e leucócitos. Com o crescimento do trombo e a oclusão da veia pode ocorrer a formação de trombose secundária, agora em direção retrógrada. Se a existência de um estado de hipercoagulabilidade é indispensável para a existência de TVP, ainda é um assunto controverso. Na hipercoagulabilidade inclui: aumento de Volume 13 - Número 1 - Abril

4 ARTIGO RBTI - Revista Brasileira Terapia Intensiva fatores que promovem a coagulação ou diminuição de fatores inibidores da mesma como a antitrombina III, proteína C e proteína S. Provavelmente os três fatores, estase, hipercoagulabilidade e lesão tecidual agem sinergicamente, variando em cada caso o grau de participação dos mesmos 20,21. QUADRO CLÍNICO A DIAGNÓSTICO Diagnóstico clínico Cinqüenta por cento ou mais dos casos com TVP confirmada não apresentam sinais clínicos 18. Entretanto, é preciso lembrar que, quanto mais extensa e portanto mais grave a trombose, mais freqüente o aparecimento dos sintomas e sinais. De outro lado, em 30-50% dos casos que apresentam sinais ou sintomas sugestivos de TVP, esta não é confirmada pelo exame flebográfico, sendo os mesmos devidos a outras patologias como infecções extensas de subcutâneo em fase inicial, ruptura muscular, miosites, fadiga muscular, hematomas musculares etc 22. O sintoma mais comum de TVP nos membros inferiores é a dor, que é causada pela própria distensão da veia, pelo processo inflamatório vascular e perivascular e pelo edema muscular que expande o volume dos músculos no interior da fáscia muscular pouco distensível, ocasionando pressão sobre terminações nervosas. Outra queixa importante dos doentes é a do aparecimento de edema. Deve-se sempre suspeitar fortemente de TVP quando um paciente apresentar edema em um só membro ou quando, embora exista edema bilateral, ele já é ou se torna maior em um dos membros. São referidos febre, taquicardia e mal-estar como podendo ser o primeiro sinal de TVP 23. A TVP ocorre menos freqüentemente no membro superior que no inferior, mas sua incidência vem aumentando em virtude de maior utilização de cateteres venosos centrais a longo prazo. O quadro clínico de TVP em membros superiores geralmente tem início com o aparecimento abrupto de edema não inflamatório de uma das extremidades superiores 21. Em certas ocasiões esse sintoma pode ser precedido por dor em queimação profunda na região clavicular. Alterações da cor da extremidade, tais como palidez ou cianose, não são freqüentes. Concomitante com o edema, ou em seguida a este, aparece freqüentemente uma rede de veias colaterais superficiais que persiste evidente a dilatada por tempo prolongado 23. No exame físico, podem ser vistos trajetos venosos superficiais, cianose, palidez em alguns casos, edema subcutâneo, edema muscular, dor à palpação muscular e à palpação dos trajetos venosos. O sinal de Homans é uma manobra feita para pesquisar os sinais acima descritos, que consiste na dorsiflexão dolorosa passiva do pé, com a perna estendida 23,24. MÉTODOS AUXILIARES DE DIAGNÓSTICO Existe hoje um consenso mundial de que apenas o diagnóstico clínico não é suficiente para o diagnóstico de certeza da TVP, devendo ser realizado um exame auxiliar que demonstre direta ou indiretamente a presença do trombo 23,24. A flebografia permanece como método diagnóstico de referência para confirmação de TVP, na qual é necessário que haja um defeito ou ausência de enchimento das veias profundas para estabelecer-se o diagnóstico. No entanto, o exame não-invasivo mais freqüentemente utilizado para diagnosticar TVP é a ultra-sonografia venosa com doppler. O valor preditivo positivo de uma ultra-sonografia venosa com doppler aproxima-se de 95% no caso de trombose proximal de veias profundas. Na panturrilha, por ser mais difícil visualizar suas veias que as veias proximais, a sensibilidade da técnica é de 50% a 75%, embora sua especificidade seja de 95% 24. Estudos validando o use do ultra-som doppler no diagnóstico de TVP em crianças não são encontrados. O Subcomitê de Homeostase Perinatal da Sociedade Internacional de Trombose a Homeostase ainda recomenda um estudo angiográfico e para o acompanhamento clínico do paciente, o ultra-som doppler 25. A ressonância nuclear magnética é outra forma não-invasiva de detectar TVP. Sua precisão diagnóstica para avaliar TVP proximal assemelha-se à da ultra-sonografia com doppler. É útil em pacientes com suspeita de trombose das veias cava superior e inferior ou pélvicas. O ideal seriam exames laboratoriais que pudessem, apenas pela retirada e análise do sangue, fazer a suspeita de uma trombose em formação. Grande número de pesquisadores tem se dedicado a desenvolvimento de tais exames, mas os resultados ainda não são animadores do ponto de vista prático 25. TRATAMENTO O tratamento de TVP tem como objetivo, além de aliviar os sintomas agudos da doença e evitar sua recidiva, evitar a ocorrência de embolia pulmonar e de insuficiência venosa crônica, ou pelo menos diminuir a gravidade dessas complicações pelo impedimento do crescimento do trombo em formação e, se possível, conseguir a desobstrução da veia. As indicações de tratamento baseiam-se não só no quadro clínico do doente, mas também nos achados flebográficos ou ultra-sonográficos. Quando, entretanto, existe a impossibilidade da realização de exames auxiliares, o doente com diagnósti- 18 Volume 13 - Número 1 - Abril 2001

5 RBTI - Revista Brasileira Terapia Intensiva ARTIGO co clínico deve ser tratado como portador de TVP 26. TRATAMENTO ANTICOAGULANTE O tratamento anticoagulante é constante em quase todas as circunstâncias, quer como tratamento único, quer como tratamento coadjuvante, excluindo-se os casos em que há contra-indicação para seu uso. Deve ser iniciado tão logo seja confirmado o diagnóstico de TVP. Esse tratamento não é curativo, pois não destrói ou retira o trombo. A ação anticoagulante consiste em impedir sua extensão, mantendo-o limitado, e em evitar a formação de sua cauda, que tende a desprender-se, ocasionando embolia pulmonar. O tratamento anticoagulante deve ser iniciado sempre com heparina não fracionada, que tem ação imediata, tornando o sangue hipo ou incoagulável segundos após sua administração. É sempre utilizada por via parenteral com dosagem alta, variando de a unidades diárias em adultos 26, e em crianças na dose de U/kg/dose de 4 em 4 horas 27. Algumas heparinas de baixo peso molecular têm sido usadas para tratamento de TVP e mesmo de embolia pulmonar, com resultados comparáveis aos da heparina não fracionada 28. O tratamento anticoagulante é usado por 2 a 3 meses em casos de tromboses limitadas às pernas, mantendo por 4 a 6 meses nos casos de trombose iliofemoral e/ou embolia pulmonar. Utilizam-se anticoagulantes por via oral. Estudos sobre o manejo da TVP na faixa etária pediátrica não são completos, os trabalhos disponíveis detêm-se a expor o tratamento nos adultos. O American College of Chest Physicians desenvolveu um consenso em 1995, que diz que em crianças acima de 2 meses de idade a terapia com heparina a anticoagulante oral é a mais indicada. A heparina de baixo peso molecular é uma opção e seu uso, devido a suas vantagens em relação à heparina não fracionada, tem sido cada vez maior 29. TRATAMENTO FÍBRINOLÍTICO A droga ideal para o tratamento da TVP seria a que dissolvesse totalmente o trombo, permitindo a recuperação completa da veia a de suas válvulas. Revisões de ensaios clínicos controlados, incluindo trabalhos mais recentes, têm mostrado mortalidade maior com o uso de fibrinolíticos que com heparina 30 que, associada ao preço do tratamento, não justifica a utilização do tratamento fibrinolítico para TVP como rotina em nosso meio 27. PROFILAXIA A decisão de se iniciar em um paciente pediátrico a profilaxia para TVP deve ser embasada nos riscos pró-trombóticos. Estudos sobre esse assunto nesta faixa etária são escassos e, por isso, até então não se chegou a um consenso. A complexidade da doença primária em muitas crianças com TVP relacionada aos CVC, se clínica ou cirúrgica ou mesmo associadas, aumentam o potencial de complicações por sangramentos secundários à profilaxia com anticoagulação. A incidência de trombose, mesmo em crianças com fatores de risco para tal, é baixa. Deste modo, para se obter uma pesquisa de boa cobertura e confiabilidade é necessário que haja grande número de pacientes 31. Uma vez que os CVC são os fatores de risco mais comuns associados ao desenvolvimento de TVP, informações a respeito da eficácia a validade da profilaxia bem como o perfil do paciente pediátrico que deve recebê-la, estão sendo cada vez mais requeridas 29. CONCLUSÃO Apesar de muito menos freqüentes na faixa etária pediátrica, a incidência e conseqüências da TVP devem ser analisadas de modo mais abrangente pelo meio médico a fim de se formular um consenso a respeito da necessidade de se realizar profilaxia e quais os pacientes que mais se beneficiariam com a mesma. RESUMO A trombose venosa profunda (TVP) tem sido cada vez mais objeto de estudo na faixa etária pediátrica. É possível que haja subdiagnóstico de TVP em crianças, seja pelo fato de pouco se suspeitar desta patologia ou pelo fato de que muitas vezes os sinais e sintomas serem mínimos ou ausentes. De acordo com Andrew e col, enquanto 40% das TVP nos adultos são idiopáticas, 96% a 98% das TVP em neonatos e crianças estão associadas às condições clínicas predisponentes. De longe, a associação mais comum é a presença de cateter venoso central (CVC). Ocorre menos freqüentemente no membro superior que no inferior, mas sua incidência vem aumentando em virtude de maior utilização de CVC por tempo prolongado. A flebografia permanece como método diagnóstico de referência para confirmação de TVP, no entanto, o exame nãoinvasivo mais freqüentemente utilizado é a ultra-sonografia venosa com Doppler. O tratamento anticoagulante é constante em quase todas as circunstâncias, excluindo-se os casos em que há contra-indicação para seu uso. Estudos sobre a indicação de profilaxia para TVP na faixa etária pediátrica são escassos e, por isso, até então não se chegou a consenso sobre o assunto. Uma vez que os CVC são os fatores de risco mais comuns associados ao desenvolvimento de TVP, informações a respeito da eficácia e validade da profilaxia bem como o perfil do paciente Volume 13 - Número 1 - Abril

6 ARTIGO RBTI - Revista Brasileira Terapia Intensiva pediátrico que deve recebê-la, estão sendo cada vez mais requeridas. Unitermos: Trombose - cateterismo venoso central - criança REFERÊNCIAS 1. David M, Andrew M. Venous thromboembolism complications in children: a critical review of the literature. J Pediatr 1993; 123: Lambie JM, Mahaffey RG, Barber DC, Karmody AM, Scott MM, Matheson NA. Diagnostic accuracy in venous thrombosis. BMJ 1970; 22: Horwitz J, Shenker IR. Spontaneous deep vein thrombosis in adolescence. Clin Pediatr 1977; 16: Tracy T Jr, Posner MP, Drucker DEM, et al. Use of the Greenfield filter in adolescents for deep vein thrombosis and pulmonary embolism. J Pediatr Surg 1988; 23: Kakkar VV, Flanc C, Howe CT, Clark MB. Natural history of postoperative deep vein thrombosis. Lancet 1969; 2: Nylander G, Olivecrona H. The phlebography pattern of acute leg thrombosis within a defined urban population. Acta Chir Scand 1976; 142: Carter C, Gent M. The epidemiology of venous thrombosis. In: Colman RW, Hirsh J, Marder VJ, Salzman EW. Eds. Hemostasis and Thrombosis. Basic Principles and Clinical Practice. Philadelphia: J.B. Lippincott 1982; Andrew M, David M, Adams M, Ali K, Anderson R, Barnard D, et al. Venous Thromboembolic Complications (VTE) in children: first analyses of Canadian Registry of VTE. Blood 1994; 83: Schmidt B, Andrew M. Neonatal thrombosis: report of a prospective Canadian and international registry. Pediatrics 1995; 96: Nowak-Gohl U, von Kries R, Gobel U. Neonatal sumptomatic thromboembolism in Germany: two year survey. Arch Dis Child Fetal Neonatal Educ 1997; 76:F Massicotte MP, Dix D, Monagle P, Adams M, Andrew M. Central venous catheter related thrombosis in children: analysis of the Canadian Registry of Venous Thromboembolic Complications. JPediatr 1998; 133: Egeberg O. Inherited antithrombin III defficiency causing thrombophila. Thromb Diath Haemorrh. 1965; 13: Bauer G. A venographic study of thromboembolitic problems. Acta Chir Scand (suppl.) 1940; 61: Comp PC, Esmon CT. Recurrent venous thromboembolism in patients with a partial deficiency of protein S. NEngl JMed 1984; 311: Sie P, Dupouy D, Pichon J, Boneau B. Constitutional heparin co-fator II deficiency associated with recurrent thrombosis. Lancet 1985; II: Johansson L, Hedner V, Nilsson IM. A family with thromboembolic disease associated with deficiet fibrinolytic activity in vessel wall. Acta Med Scand 1978; 203: Schmidt B, Andrew M. Neonatal thrombosis: report of a prospestive Canadian and international registry. Pediatrics 1995; 96: Andrew M, Michelson AD, Bovill E, Leaker M, Massicotte MP. Guidelines for antithrombotic therapy inpediatric patients. Am J Respir Crit Care Med 1998; 158: Kakkar VV, Howe LT, Nicolaides AN et al. Deep vein thrombosis of the leg: is there a high risk group? Am J Surg 1970; 120: Virchow, Citado por Allenby F. Site of origem venous thrombosis. Am Heart J. 1975; 89: Sevitt S. Pathology and pathogenesis of deep vein thrombosis. In: Poller L Ed. Recent Advances in Thrombosis. Edinburgh: Churchill Livingstone 1973; Stamatakis JD, Kakkar VV, Lawrence D, Bentley PG. The origin of thrombi in the deep veins of the lower limb. A venographic study. Br J Surg 1978; 65: Yoshida WB. Trombose Venosa Profunda dos Membros Superiores. In: FHA Maffei. Eds. Doenças Vasculares Periféricas. Botucatu: Editora Medsi, 2 ed., 1995; Creager MA,Dzau VJ. Doenças vasculares dos membros. In: Fauci AS, Braunwald E, Isselbacher KJ, Wilson JD, Martin JB, Kasper DL, Hauser SL, Longo DL. Eds. Harrison Medicina Interna. Rio de Janeiro: Editora McGrawHill Interamericana do Brasil Ltda., 14 ed., Volume II, 1998; David M, Manco-Johnson N, Andrew M. on behalf of the Subcommittee on Perinatal Haemostasis of the Scientific and Standardization Committee of the ISTH: Diagnosis and treatment of venous thromboembolism in children and adolescents. Thromb Haemost 1995; 74: Maffei FHA, Lastória S, Rollo HA et al. Trombose Venosa Profunda dos Membros Inferiores: Tratamento Clínico. In: Maffei FHA. Eds. Doenças Vasculares Periféricas. Botucatu: Editora Medsi, 2 ed.,1995; Tannuri U, Brunow de Carvalho W. Trombose Venosa Profunda a Embolia Pulmonar. In: Matsumoto T, Brunow de Carvalho W, Heirschheimer MA. Eds. Terapia Intensiva Pediátrica. São Paulo: Editora Atheneu, 2 ed., 1997; Moser KM, Le Moine Jr. Is embolic risk conditioned by location of deep venous thrombosis? Ann Int Med 1981; 94: Donnelly KM. Venous thromboembolic disease in the pediatric intensive care unit. Curr Opin Pediatr. 1999; 11: Moura ME, Maffei FHA, Lastória S et al. Trombose venosa profunda dos membros inferiores em crianças e adolescentes. 28 Congresso da Sociedade Brasileira de Angiologia e Cirurgia Vascular. São Paulo, Andrew M, Monagle PT, Brooker L. Epidemiology of venous thromboembolic events. In: Andrew M, Monagle PT, Brooker L. Eds. Thromboembolic Complications during Infancy and Childhood. Hamilton London: BC Decker Inc 2000; Volume 13 - Número 1 - Abril 2001