REVISÃO DE PSORÍASE DO CIP

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1 C ONSELHO I NTERNATIONAL DE P SORÍASE REVISÃO DE PSORÍASE DO CIP Maio 2010 Vol. 6, N o. 1 Foco na Ásia e no Pacífico O Conselho Internacional de Psoríase (CIP) é uma organização genuinamente global, que interage continuamente com profissionais de saúde que se dedicam ao tratamento da psoríase em diferentes regiões do mundo. Nesta edição e em edições posteriores da Revisão de Psoríase do CIP, focaremos regiões selecionadas do mundo inteiro para compartilhar ideias, conhecimentos e apreciação. No 2009 Psoriasis Symposium, realizado em Dallas, no Texas, o CIP recebeu representantes de vários países da região Ásia-Pacífico, e a comunidade internacional de psoríase pôde discutir as semelhanças e diferenças no tratamento da psoríase em cada região. Participe Solicitação de artigos A Revisão de Psoríase do CIP gostaria de receber informações sobre a conduta e o tratamento da psoríase, epidemiologia ou pesquisas realizadas em sua instituição, país ou região. Se quiser publicar em nossa revista, reveja os artigos nos dois últimos números da Revisão de Psoríase do CIP (disponível em Estamos aguardando a sua contribuição. Ao preparar seu artigo, procure ser o mais específico possível e utilize referências bibliográficas conforme apropriado. Os manuscritos devem ser enviados a paul.tebbey@psoriasiscouncil.org para avaliação. Psoríase pediátrica Estudo epidemiológico O CIP está recrutando centros fora dos EUA para participar deste estudo. O objetivo é inscrever pacientes com placas psoriáticas há mais de seis meses, portadores de dermatite atópica e controles com 5 a 17 anos de idade sem outras doenças sistêmicas. Figura 1 - Universidade das Filipinas - Comemoração do Dia Mundial da Psoríase no PGH Psoriasis Club. Drª. Claire Habito (1ª à direita, residente de 3º ano), Drª. Lorna Frez (2ª da esquerda para a direita, consultora) e Drª. Eillen Visconde (1ª da esquerda, residente de 1º ano) Foco na Ásia e no Pacífico continua na página 3. NESTA EDIÇÃO Os centros de estudo precisam ser aprovados pelo Comitê de Ética em Pesquisa responsável e inscrever pelo menos 30 pacientes com psoríase leve, moderada ou grave. Estão disponíveis verbas para cobrir as despesas com o estudo. Para mais informações, escreva para christy.langan@psoriasiscouncil.org. Foco na Ásia e no Pacífico 1 Carta do presidente 2 Avanços científicos apresentados no SID

2 Carta do presidente Prezados colegas, Em nome do Conselho Internacional de Psoríase (CIP) e do Prof. Lars Iversen, editor deste número, tenho o prazer de anunciar a edição de maio de 2010 da Revisão de Psoríase do CIP. A Revisão de Psoríase do CIP é publicada três vezes por ano e avalia as mais recentes publicações clínicas e de pesquisa e comenta aquelas que, em nossa opinião, mais contribuíram para o entendimento e o tratamento da doença. Este número contém uma revisão dos últimos avanços científicos em psoríase apresentados no 70º congresso anual da Society of Investigative Dermatology (SID), realizado em Atlanta, nos EUA entre os dias 3 e 5 de maio de Além disso, continuamos a interagir com a comunidade de psoríase no mundo inteiro. Neste número, abordaremos as práticas clínicas no tratamento da psoríase na região Ásia- Pacífico, com notícias da Austrália, Japão e Filipinas. Com este foco em regiões espefíficas, continuaremos a apresentar as abordagens e desafios singulares no tratamento de indivíduos com psoríase no mundo inteiro. Também é com grande prazer que damos as boas-vindas a dois novos membros do conselho do CIP: Alexa Boer Kimball, Diretora da Unidade Clínica para Estudos de Pesquisa Dermatológica da Harvard Medical School, Vice- Diretora do Departamento de Dermatologia do Massachusetts General Hospital e Profª. Adjunta da Harvard Medical School, e Hervé Bachelez, Prof. do Departamento de Dermatologia do Hospital Universitário Saint-Louis, de Paris, França. A expansão do CIP com o ingresso de novos membros no conselho é necessária para continuar a promover nossa ambiciosa agenda, que consiste em influenciar profundamente a compreensão, conduta e tratamento da psoríase no mundo inteiro. Para este fim, o CIP continuará, no ano de 2010, a manter programas orientados para psoríase em diferentes regiões, a fim da promover a educação, pesquisa e tratamento da doença. Os progamas do CIP já promoveram grandes simpósios educacionais com participantes do mundo inteiro e mesasredondas com discussões de alto nível com líderes de opinião. A maioria destes eventos gerou publicações de artigos científicos. Também foi elaborado um programa piloto para identificar futuros líderes na área de psoríase. Neste ano, estamos planejando pela primeira vez um think tank chamado Toward Transforming Psoriasis (para transformar a psoríase), que reunirá as melhores mentes da área para identificar e compreender as principais necessidades de pesquisa, tratamento e educação em psoríase. Esperamos que esta iniciativa defina uma nova agenda de interesse e investimento no futuro. O CIP também continua a criar oportunidades de colaboração profissional através de seu website e de outras programações em nível internacional, nacional e regional. O fórum global no site continua a expandir sua atuação, aumentando o seu banco de dados global e melhorando os serviços fornecidos aos profissionais de saúde que participam do tratamento da psoríase no mundo inteiro. Esperamos que este informativo traga novas informações e que os conhecimentos, experiências e ideias de nossa equipe ajudem você a compreender e tratar melhor esta complexa doença. Obrigado a todos os que contribuíram e a todos os nossos patrocinadores, sem os quais nada disso teria sido possível. Desejamos a todos saúde e felicidade no restante de Para obter novas cópias da Revisão de Psoríase do CIP ou saber mais sobre o CIP, acesse Atenciosamente, Alan Menter, M.D., Presidente Conselho Internacional de Psoríase Conselho de Diretores do CIP Prof. Hervé Bachelez, França Prof. Jonathan Barker, Reino Unido Prof. Christopher E.M. Griffiths, Secretário, Reino Unido Robert Holland III, Estados Unidos Prof. Peter van de Kerkhof, Países Baixos Drª. Alexa B. Kimball, Estados Unidos Dr. Craig L. Leonardi, Tesoureiro, Estados Unidos Dr. Alan Menter, Presidente, Estados Unidos Karen Baxter Rodman, Estados Unidos, CEO e Diretora Executiva Prof. Wolfram Sterry, Presidente Eleito, Alemanha Melodie Young, Estados Unidos Conselheiros do CIP* Dr. Ian Bruce, Reino Unido Dr. Wai-Kwong Cheong, Cingapura Prof. Andrew Finlay, Reino Unido Prof. Alberto Giannetti, Itália Drª. Alice Gottlieb, Estados Unidos Dr. Gerald G. Krueger, Estados Unidos Dr. James G. Krueger, Estados Unidos Drª. Gladys Aires Martins, Brasil Dr. Hidemi Nakagawa, Japão Prof. Jean-Paul Ortonne, França Dr. Kim Alexander Papp, Canadá Prof. Errol Prens, Países Baixos Prof. Jean-Hilaire Saurat, Suíça Drª. Catherine Smith, Reino Unido Dr. Fernando Stengel, Argentina Prof. Georg Stingl, Áustria Drª. Gail Todd, África do Sul *A IPC deu a estes membros o título de conselheiro em reconhecimento a suas contribuições ao campo da psoríase. Membros do CIP Dr. Wolf-Henning Boehncke, Alemanha Dr. Arthur David Burden, Reino Unido Dr. Robert J. G. Chalmers, Reino Unido Prof. Sergio Chimenti, Itália Prof. Edgardo Chouela, Argentina Dr. Arnon D. Cohen, Israel Prof. Kevin D. Cooper, Estados Unidos Prof. Esteban Dauden, Espanha Prof. Charles N. Ellis, Estados Unidos Prof. Carlos Ferrandiz, Espanha Dr. Kenneth Gordon, Estados Unidos Dr. Lars Iversen, Dinamarca Drª. Seija-Liisa Karvonen, Finlândia** Dr. Francisco Pancho Kerdel, Estados Unidos Dr. Richard G. Langley, Canadá Dr. Mark Lebwohl, Estados Unidos Dr. Ulrich Mrowietz, Alemanha Drª. Ruth Murphy, Reino Unido Dr. Frank O. Nestle, Reino Unido Drª. Amy S. Paller, Estados Unidos Dr. David M. Pariser, Estados Unidos Dr. Carlo Pincelli, Itália Dr. Mark R. Pittelkow, Estados Unidos Prof. Jörg Prinz, Alemanha Dr. Murlidar Rajagopalan, Índia Prof. Ricardo Romiti, Brasil Profª. Mona Ståhle, Suécia Dr. Bruce Strober, Estados Unidos ** In memoriam 2 Revisão de Psoríase do CIP

3 Foco na Ásia e no Pacífico Filipinas: O tratamento da psoríase e seus desafios Drª. Francisca D. Roa, Professora Adjunta, Universidade das Filipinas Hospital Geral das Filipinas A psoríase é uma doença relativamente comum nas Filipinas. Em uma revisão dos casos atendidos entre 2004 e 2008 em nossa clínica de dermatologia na Universidade das Filipinas / Hospital Geral das Filipinas (UP-PGH), a prevalência foi cerca de 2,4%. A clínica atende, em média, dez novos casos de psoríase por dia, e a doença está entre as 20 afecções dermatológicas mais comuns todos os anos. Cerca de 70% dos casos são leves (envolvendo menos de 5% da superfície corporal) e 30% são moderados ou graves (mais de 5 a 10% da superfície corporal) 1. Alguns casos se agravam devido à dermatite de contato alérgica causada por loções aplicadas por curandeiros ou devido recrudescência da doença após o uso de corticoides orais, que o paciente tomou por conta própria porque achava que estava com uma erupção alérgica ou receitado por um generalista. Nas Filipinas, a maioria dos pacientes com psoríase é atendida por dermatologistas, sendo que alguns consultam generalistas por motivos financeiros ou porque não há um especialista disponível. No entanto, casos graves ou refratários (que não respondem bem a corticoides tópicos) geralmente são encaminhados a dermatologistas. A biopsia de pele costuma ser realizada para diagnóstico ou ao se avaliar a possibilidade de iniciar tratamento sistêmico. Nas Filipinas, o tratamento da psoríase é sempre um desafio, tanto para dermatologistas como para generalistas. Em todos os casos, o principal tratamento consiste em corticoides tópicos e emolientes, e muitos pacientes recebem estes tratamentos por vários anos. O coaltar tópico na forma de xampu e sabonete é o tratamento adicional mais empregado, e também é comum o uso de formulações tópicas como xampu de clobetasol, inibidores de calcineurina e análogos da vitamina D. O tratamento sistêmico costuma ser empregado nas formas moderadas a graves, e os dermatologistas raramente utilizam corticoides orais. Os medicamentos mais utilizados são, em ordem de preferência 2 : 1. Metotrexate (MTX) 15 mg por semana divididos em três (3) doses tomadas a cada 12 horas. As provas de função hepática são realizadas antes do início do tratamento e depois a cada 1 2 meses, e a biópsia hepática não costuma ser realizada em nosso país. O tratamento geralmente é interrompido se houver aumento significativo do nível de enzimas hepáticas Para evitar a hepatotoxicidade, o limite superior da dose cumulativa de metotrexate é de 1,5 grama. O MTX é iniciado com frequência quando surge a artrite psoriática, e o paciente geralmente consulta um reumatologista quando há envolvimento articular. 2. Quando não é possível usar MTX, é administrada acitretina, um medicamento regulamentado que requer uma receita especial, dada exclusivamente por dermatologistas, o que restringe o seu uso, até mesmo por especialistas. Outra questão é o receio de efeitos teratogênicos, motivo por que o medicamento só é administrado a pacientes que não têm potencial de procriar. A população de nosso país é predominantemente católica e não aprova o uso de contraceptivos. 3. A ciclosporina A (CyA) é um medicamento muito caro em nosso país, que muitos dermatologistas hesitam em usar devido a seus potentes efeitos imunossupressores e ao risco de efeitos colaterais nefrológicos. 4. A fototerapia é oferecida somente em alguns centros dermatológicos e em algumas clínicas particulares; o PUVA raramente é utilizado hoje em dia. O UVB de banda estreita é aplicado três vezes por semana, num total de 16 a 20 sessões (US$10 50 por sessão). A maioria dos pacientes acha este tratamento tedioso e caro. 5. Os medicamento biológicos são caríssimos, inclusive porque são poucos os pacientes com seguro-saúde. O seguro do governo cobre apenas uma pequena parte do custo, dependendo do salário mensal e da contribuição, e os seguros, tanto particulares como públicos, cobrem apenas medicamentos e serviços para pacientes internados. Com isso, a maioria dos pacientes que inicia esta tratamento toma apenas as primeiras doses ou recebe doses reduzidas, geralmente metade da dose recomendada. Maio

4 Foco na Ásia e no Pacífico No nosso país, a Sociedade Filipina de Dermatologia e suas 11 instituições de treinamento comemoram o Dia Mundial da Psoríase com uma caminhada, atividades informativas junto ao públicoe iniciativas de promoção de saúde (ver Figura 1 na página 1 e Figura 2 na página 4). Os dermatologistas das principais cidades (como Baguio, Bicol, Pangasinan, Cebu, Cagayan de Oro e Davao) organizam campanhas educativas no rádio e na televisão, principalmente para explicar ao público em geral que a psoríase não é contagiosa. No ano passado, o destaque foi a campanha Hug Me (Me abraça), em que diversas celebridades, inclusive o secretário de saúde e atores de cinema, foram fotografados tocando e abraçando os pacientes. Na clínica de dermatologia da UP-PGH, os pacientes com psoríase frequentam um grupo de apoio muito ativo e forte, que atualmente tem mais de cinquenta membros. O grupo elege representantes e se reúne na 1º e na 3º segunda-feira de cada mês. Alguns pacientes participam de projetos de sustento, como fazer velas e arranjos de flores, para complementar suas rendas. Todos participam de palestras regulares sobre a doença, apresentadas por dermatologistas, psicólogos e até por outros pacientes selecionados pelos líderes do grupo, e discussões sobre desenvolvimento psicossocial e autoafirmação. Alguns pacientes fazem serviços domésticos para os médicos ou para outros pacientes para complementação de renda, e todos podem usar roupas leves e mostrar a pele sem medo ou humilhação. Para nós, fornecer aos nossos pacientes um medicamento eficaz, seguro, barato, com ação ação sistêmica e prolongada continua sendo um desafio e um sonho. A compreensão melhor da patogênese imunológica da psoríase levou à criação de agentes moduladores de células T e antagonistas de TNF-alfa, que, embora sejam o tratamento mais interessante em países desenvolvidos, não são acessíveis para a maioria de nossos pacientes aqui nas Filipinas. Referências 1. University of the Philippines-Philippine General Hospital Dermatology Clinic Annual Statistics ( ). 2. Interview on the commonly used systemic medications for psoriasis to ten practicing dermatologists. 3. University of the Philippine-Philippine General Hospital Psoriasis Club. Figura 2 - Universidade das Filipinas - Comemoração do Dia Mundial da Psoríase no PGH Psoriasis Club. Drª. Claire Habito (1ª à direita, residente de 3º ano), Drª. Lorna Frez (2ª da esquerda para a direita, consultora) e Drª. Eillen Visconde (1ª da esquerda, residente de 1º ano) 4 Revisão de Psoríase do CIP

5 Foco na Ásia e no Pacífico Austrália - os desafios no tratamento da psoríase Drª. Katherine Armour, MBChB, FACD Consultant Dermatologist, The Alfred Hospital/Monash Medical Centre/The Skin and Cancer Foundation of Victoria, Austrália A Austrália é o sexto maior país do mundo em território, localiza-se no menor continente do mundo e tem 22 milhões de habitantes, dos quais 60 porcento se concentram nas capitais dos estados (Melbourne, Sydney, Brisbane, Perth e Adelaide) ou em torno destas cidades. Em nosso país, felizmente todos os cidadãos e residentes permanentes têm acesso ao sistema de saúde público, chamado Medicare. O Medicare oferece reembolso de medicamentos (PBS, ou Pharmaceutical Benefits Scheme), que cobre ao menos parte do tratamento para a maioria dos medicamentos contra a psoríase na Austrália para pacientes que preenchem os critérios de qualificação. Quase todos os pacientes pagam parte dos gastos com tratamentos tópicos, mas o governo reembolsa a maioria das despesas. O PBS disponibiliza preparações com coaltar, corticoides tópicos (exceto propionato de clobetasol), calcipotriol, ditranol e pimecrolimus. O tazaroteno, o tacrolimus e o clobetasol estão disponíveis na Austrália, mas estes remédios devem ser pagos integralmente pelo paciente. O maior desafio para utilizar corticoides tópicos para tratar psoríase na Austrália é que, para obter quantidades apropriadas, o dermatologista precisa telefonar para o PBS e solicitar aprovação e reembolso a cada vez que emite uma receita. Só assim o paciente recebe o medicamento em quantidade suficiente. Sem este telefonema, o paciente pode receber apenas 15 g de furoato de mometasona ou de dipropionato de betametasona. A receita só é renovada uma vez pelo PBS. É óbvio que esta quantidade é insuficiente para a maioria dos pacientes. Por isso, os dermatologistas na Austrália precisam telefonar para o PBS várias vezes ao dia. Se não, os pacientes não recebem tratamento adequado. Embora isso tome muito tempo, principalmente em dias com muitos atendimentos, é um mal necessário. O PBS australiano disponibiliza todos os principais agentes sistêmicos indicados no tratamento de psoríase moderada a grave. O metotrexate, a ciclosporina e a acitretina estão disponíveis no país há muitos anos e são bastante utilizados. O Medicare também cobre a fototerapia, e a maioria dos pacientes tratados com esta modalidade não paga nada a mais para recebê-la. Um dos principais problemas na Austrália é a altíssima incidência de câncer de pele, tanto melanoma como outros tumores. O país é muito ensolarado e a camada de ozônio aqui é mais fina; com isso, a Austrália e a Nova Zelândia têm as maiores incidências de melanoma do mundo. As incidências são altas porque a população destes países tem muitos indivíduos de ascendência anglo-celta, que são expostos a grandes quantidades de radiação solar desde a primeira infância. 1 Embora seja menos comum no resto do mundo, o melanoma contribui fortemente para a incidência de câncer na Austrália e na Nova Zelândia. Em 2002, a Austrália e a Nova Zelândia responderam por 6,4 porcento dos casos e 3,2 porcento das mortes entre os casos e mortes por melanoma do mundo. 1 Quanto aos outros tipos de tumor, a incidência exata é desconhecida porque nem todos os bancos de dados de câncer relatam todos os casos. Na Austrália, os melhores dados disponíveis foram obtidos em pesquisas nacionais realizadas em 1985, 1990, 1995 e 2002, que pesquisaram domicílios aleatoriamente e mostraram que a Austrália tem as maiores incidências de câncer de pele do mundo. Estima-se que, no ano de 2002, pessoas receberam tratamento para câncer de células basais (CCB) e para carcinoma de células escamosas (CCE). As taxas de incidência ajustadas para a idade foram estimadas em 884 por para CCB e 387 por para CCE. 1,2 Devido às altas incidências de câncer de pele, tanto Maio

6 Foco na Ásia e no Pacífico melanoma como de outros tipos, os dermatologistas australianos responsáveis pelo tratamento de pacientes com psoríase moderada a grave precisam lembrar sempre que medicamentos como metotrexate, ciclosporina, fototerapia e, talvez, os agentes biológicos, podem contribuir para o surgimento ou para a recorrência destes tumores. Às vezes, utilizamos acitretina para reduzir os riscos de recorrência de CCE em pacientes que desenvolveram múltiplos tumores deste tipo após receber agentes biológicos (p.ex. inibidores de TNF-α) ou depois de tratamentos prolongados com fototerapia e tratamentos sistêmicos para psoríase. Entretanto, o PBS não cobre o tratamento com acitretina nestes casos (ver adiante). A fototerapia também é utilizada na Austrália quando há indicação, mas muitas vezes sua utilização é dificultada em pacientes com histórico de tumores de pele e limitações geográficas. Como a Austrália é um país grande e com poucos centros de fototerapia fora das grandes cidades, muitos pacientes não têm acesso ao tratamento porque moram longe demais. O Pharmaceutical Benefits Scheme cobre o infliximabe, o adalimumabe, o etanercept e o ustekinumabe (este a partir de 1º de março de 2010) para tratamento de psoríase grave em pacientes que preenchem os critérios de elegibilidade, mas, infelizmente, estes critérios não incorporam métricas de qualidade de vida, ao contrário do que ocorre, por exemplo, no Reino Unido. Para receber um dos agentes biológicos acima para tratamento de psoríase na Austrália, é necessário atender aos seguintes critérios: 1) Idade igual ou superior a 18 anos 2) Psoríase crônica em placas (a forma pustulosa não é coberta) 3) O agente biológico deve ser administrado em monoterapia, mas o metotrexate pode ser administrado simultaneamente. 4) Seis meses ou mais a partir do diagnóstico de psoríase cutânea grave em placas e escore PASI inicial de 15 ou mais, ou 5) Psoríase grave em placas nas mãos, plantas dos pés ou face há pelo menos seis meses 6) Também é necessário que os pacientes tenham apresentado resposta adequada, sofrido toxicidade grave ou apresentado contraindicações a três dos quatro tratamentos a seguir por pelo menos seis semanas, nas doses mínimas indicadas abaixo: a) Fototerapia (PUVA ou UVB de banda estreita) três vezes por semana b) Metotrexate 10 mg por semana c) Ciclosporina 2 mg/kg/dia d) Acitretina 0,4 mg/kg/dia Em resumo, nós na Austrália temos a sorte de ter acesso a diversos tratamentos altamente eficazes e benéficos para nossos pacientes com psoríase moderada a grave, mas os custos e a rigidez dos critérios para obtenção de agentes biológicos através do PBS australiano significa que muitos pacientes que se beneficiariam destes medicamentos têm que enfrentar obstáculos e esperar muito antes de recebê-los. Referências 1. Clinical Practice Guidelines for the Management of Melanoma in Australia and New Zealand (November 2008) The Australian Cancer Council. 2. NCCI Non-melanoma Skin Cancer Working Group. The 2002 national non-melanoma skin cancer survey. Melbourne: National Cancer Control Initiative, Revisão de Psoríase do CIP

7 Foco na Ásia e no Pacífico A epidemiologia e o tratamento atual da psoríase no Japão Atsuyuki Igarashi, M.D., Ph.D, Diretor do Departamento de Dermatologia do Kanto Medical Center, NTT East Corporation , Higashigotanda, Shinagawa-ku, Tokyo, , Japão 五 十 嵐 敦 之 O Japão tem uma incidência relativamente baixa de psoríase, com prevalência estimada em torno de 0,05 a 0,1 porcento muito inferior à da Coreia e à da China, embora estes países apresentam carga genética semelhante de um ponto de vista etnológico. O número total estimado de pacientes é de cerca de a , sendo que quase um décimo deles sofre de formas graves de psoríase. A aprovação dos agentes biológicos adalimumabe e infliximabe é aguardada para o inicio de 2010, e a aprovação do ustekinumabe está prestes a ser solicitada. Diante das circunstâncias do país, creio que três ou quatro agentes biológicos serão suficientes para o tratamento das formas graves de psoríase no Japão. Atualmente, o medicamento que receitamos com mais frequência para formas graves de psoríase é a ciclosporina. Estranhamente, o metotrexate, que é o medicamento padrão para o tratamento da psoríase no mundo inteiro, não é aprovado no Japão; por isso, temos pouca experiência em tratar a doença com metotrexate, exceto alguns poucos casos de utilização para indicação não aprovada. Quanto aos retinoides, podemos usar etretinato, mas a acitretina e os retinoides tópicos não estão disponíveis. A fototerapia também é bastante utilizada no tratamento da psoríase moderada a grave. Nós também costumávamos utilizar PUVA, mas recentemente o tratamento com UVB de banda estreite vem se tornando mais comum. Para terapia tópica, dispomos de três formulações de análogos de vitamina D3 em alta concentração: maxacalcitol, calcipotriol e tacalcitol. Destes, o maxacalcitol é o mais utilizado, pois causa menos irritação. Muitos dermatologistas japoneses aguardam com grande expectativa os agentes biológicos, pois são medicamentos que poderão melhorar muito a qualidade de vida de pacientes com psoríase moderada a grave. No entanto, é preciso atentar para efeitos colaterais como infecções, especialmente a tuberculose, que ainda é relativamente comum no Japão. Maio

8 Avanços científicos apresentados no SID 2010 Society of Investigative Dermatology Destaques do congresso anual O 70º congresso anual da Society of Investigative Dermatology (sociedade de dermatologia experimental) foi realizado entre os dias 5 e 8 de maio em Atlanta, no estado da Geórgia, nos EUA. Apresentamos a seguir alguns destaques do congresso sobre novos avanços na pesquisa em psoríase. O Prof. James G. Krueger, da Rockefeller University, de Nova York, apresentou a palestra Eugene M. Farber sobre Psoríase: os caminhos da medicina translacional. Segundo o professor Krueger, a evolução da compreensão da patogênese da psoríase começou com o estudo dos queratinócitos e os genes suprarregulados KRT16 e S100A12, que constituem o primeiro sinal molecular da doença. Em meados da década de 90, observou-se que as células T do tipo 1, secretoras de interferon-, participavam da patogênese da doença, e, portanto, tratamentos experimentais anti- IL-2 se mostraram eficazes contra a doença. A avaliação clínica contínua de uma série de estratégias experimentais envolvendo modulação de células T e visando às interleucinas IL-11, IL-4 e IL-10 culminou com um foco na IL-12, uma citoquina que se apresenta suprarregulada nas lesões psoriáticas. Devido aos resultados positivos das estratégias terapêuticas envolvendo CTLA4-Ig e alefacept, dois compostos que influenciam a sinalização em células T, o foco convergiu para as células T, um elemento central da doença. Entretanto, observou-se também que as estratégias terapêuticas centradas no TNF eram bastante eficazes contra a psoríase, e o foco desviou-se da porção inata do sistema imunológico, pois o TNF, na concepção clássica, estimulava a ativação de neutrófilos e a destruição tecidual por intermédio de citoquinas como a IL-1 e a IL-8. Os resultados confundiram a compreensão dos mecanismos patogênicos subjacentes à psoríase, mas a análise genômica poderia ser uma alternativa para progredir. Com a melhoria das técnicas genéticas, Figura 3 - Pele com psoríase: coloração para inos (em cima) e para células dendríticas produtoras de TNF, também denominadas TIP-DC (embaixo), aparecem como áreas amarelas e laranjas. 8 Revisão de Psoríase do CIP Figura 4 - Célula dendrítica observou-se que mais de genes eram expressos de forma diferente em lesões de pele psoriáticas que em pele sã. Entre estes genes estão moléculas sinalizadoras como S100A12 e S100A7 e o gene da óxido nítrico sintetase, uma molécula que catalisa a produção de óxido nítrico, uma importante molécula de sinalização celular que desempenha importante papel em diversos processos biológicos. A utilização de anticorpos para coloração de inos e TNF em pele psoriática revelou que as células coradas apresentavam sobretudo características de células dendríticas (CD) (Figuras 3 e 4). A ideia de que as CD são mensageiras entre os sistemas imunológicos inato e adaptativo permitiu a constatação de que há uma ligação entre duas observações que antes pareciam desconexas. Com isso, temos agora uma explicação para os efeitos observados de terapias anticélulas T e anti-tnf e CD11a, a alfa 4 integrina que participa da criação de sinapses imunes.

9 Avanços científicos apresentados no SID 2010 As CDs que se acumulam na pele psoriática são de um tipo denominado TIP-DC, que é considerado um importante elemento da gênese da psoríase. Na pele psoriática, a suprarregulação de IL-12p40 nas TIP-DC induz a secreção da citoquina IL-23, que por sua vez ativa um subconjunto de células T denominadas células Th17, que secretam IL-17. A observação posterior de que os queratinócitos expressam receptores de IL-17 parece completar o ciclo patogênico da psoríase. Uma constatação que corrobora esta hipótese é o notável efeito clínico que as terapias que influenciam a via de sinalização da IL-23 exercem sobre a psoríase. No entanto, a explicação da patogênese da psoríase permanece incompleta. Ainda falta, por exemplo, esclarecer muitas coisas sobre a perpetuação da doença e os antígenos que a desencadeiam. Para este fim, vem-se tentando compreender a interação do TNF com a IL-23 para explicar os potentes efeitos dos agentes anti-tnf observados na clínica. A hipótese atual é que o TNF e o IL-17 agem sinergisticamente sobre os queratinócitos. Observou-se que esta sinergia produz suprarregulação de mais de 160 genes, e os genes suprarregulados quase sempre apresentam correlação com os genes supraexpressos na assinatura molecular da psoríase, o chamado transcriptoma psoriático, entre eles os genes CCL19 e CCR7. As CDs maduras expressam tanto CCL19 como CCR7, e as células T tendem a expressar apenas CCR7. Segundo a teoria, a propagação da psoríase envolve expressão de CCL19 por CDs e quimioatração de células T CCR7+ para criação do tecido linfoide autoperpetuante observado em lesões psoriáticas. Embora a medicina translacional já tenha definido muita coisa nas últimas duas décadas, ainda há novas descobertas a serem feitas. O objetivo final é desenvolver agentes ainda mais seletivos, que ataquem a causa básica da doença, e esclarecer os sutis padrões genéticos associados à psoríase. Em uma apresentação posterior ao congresso, o professor Krueger apresentou alguns resultados recentes sobre os padrões de expressão gênica observados na psoríase. Os dados obtidos no estudo comparativo ACCEPT (abstract nº. 298), em que foram usados etanercept, que age sobre o TNF, e o ustekinumabe, que atua sobre a IL- 12p40. Embora haja evidência clínica de que estes dois tratamentos sejam bastante eficazes em reverter os sintomas da psoríase, cerca de 500 genes são modulados na psoríase e não sofrem influência destes potentes tratamentos, entre eles os genes DEFB4, S100A7, CCL18 e SERPINB3. Além disso, os correceptores de superfície celulas CD3 e CD8 e o gene que codifica a dessaturase de ácidos graxos (FADS2) mantiveram-se a 80 porcento dos níveis observados antes do tratamento, ou seja, foram basicamente refratários ao tratamento. Postula-se que estes genes constituam um remanescente molecular da assinatura da psoríase e que possam indicar a possibilidade de recorrência da doença. As estratégias para influenciar estes genes poderão modificar permanentemente a história natural da doença. Novos tratamentos em desenvolvimento para a psoríase Novos tratamentos para psoríase leve a moderada, com novos mecanismos de ação, estão em estágio de desenvolvimento clínico. Callis-Duffin apresentou os resultados do INCB (abstract nº. 261) em um estudo de fase 2b com 200 pacientes. O INCB é um inibidor seletivo das janus quinases 1 e 2 (JAK1/2), que atua sobre eventos de sinalização em células Th1 e Th17, inibindo acentuadamente a sinalização e as funções mediadas por JAK e induzidas por citoquinas em linfócitos e queratinócitos. No estudo clínico, a aplicação tópica de um creme de INCB melhorou significativamente as lesões psoriáticas de pacientes tratados após 28 dias. Em geral, os escores totais das lesões diminuíram pela metade, os primeiros efeitos apareceram em duas semanas após o tratamento inicial e se mantiveram durante todas as 12 semanas do estudo. A coloração imunohistoquímica e a análise de genes em microarray confirmaram a melhora da histologia da pele e a redução da assinatura molecular característica da psoríase. Outro novo tratamento que vem sendo desenvolvido para psoríase moderada a grave é o AMG827, um antagonista de receptores IL-17 que bloqueia o receptor de IL-17, revertendo rapidamente a expressão do Maio

10 Avanços científicos apresentados no SID 2010 gene e as anomalias histopatológicas observadas na pele de pacientes com psoríase. O tratamento foi avaliado em um estudo com 10 pacientes (2 deles tratados com placebo), que receberam 700 mg IV. Os primeiros efeitos foram observados após 14 dias. No dia 42, 7 dos 8 pacientes tratados apresentavam escore PASI de 75. À histologia, o AMG827 melhorou a espessura da pele, os níveis de mrna de K16 e as contagens de células Ki67 e reduziu os marcadores de superfície de células T e células dendríticas (CD3, CD11a e CD-LAMP). A análise de microarray revelou que o tratamento influencia a assinatura molecular da psoríase, reduzindo a expressão da maioria dos genes 2 e 6 semanas após o tratamento. Um achado interessante nesta análise foi que cerca de 500 genes permaneceram refratários ao tratamento, um número semelhante ao observado no ensaio clínico ACCEPT, descrito anteriormente. Para tentar identificar novos agentes terapêuticos, o Labuda e colaboradores criaram um modelo animal de psoríase baseado em injeções intradérmicas repetidas de IL-23 administradas a cada 2 dias por 10 dias na orelha direita de camundongos. Com efeito, os dados mostraram que as injeções produziram um fenótipo psoriasiforme de forma sustentada, que apresentava todas as características da doença: espessamento da orelha, células Ki67 e expressão de genes que compõem a assinatura molecular da psoríase: STAT3, IL-22, IL-17, IL-6 e IL -8. A administração sistêmica de ciclosporina A ou dexametasona reduziu significativamente a inflamação da pele induzida por IL-23, ao passo que o controle (metilcelulose) não produziu nenhum efeito. E finalmente, quando parecia seguro voltar às citoquinas, surge outro candidato que pode contribuir para a doença. Neste artigo, Botti e colaboradores (abstract nº. 81) identificaram a IL-21 como um possível elemento da patogênese da psoríase, que é expresso em grandes quantidades na pele e no sangue de pacientes com psoríase. Observou-se também que a IL-21 causa hiperplasia psoriasiforme após injeção intradérmica em camundongos, inclusive proliferação de queratinócitos de forma dependente da MAP quinase. No modelo de psoríase com xenoenxerto de pele humana em camundongos, constatou-se que os anticorpos contra IL-21 reduzem a inflamação e a proliferação de queratinócitos. A IL-21 também produz efeitos independentes sobre o eixo IL-22/IL-23, que é parte da patogênese da doença. Portanto, a IL-21 pode ser considerado um novo alvo terapêutico na psoríase. Psoríase e comorbidades A psoríase vem sendo cada vez mais associada a diversas comorbidades. Em um artigo (abstract nº. 378), Abuabara e colaboradores mediram a mortalidade específica para cada causa de pacientes com psoríase grave. Os autores analisaram a General Practice Research Database do Reino Unido, um banco de dados com mais de nove milhões de prontuários. Os resultados confirmaram que a psoríase grave está associada a um aumento da mortalidade por diversas causas, especialmente doença cardiovascular, infecção e malignidade. Embora os autores afirmem que são necessários mais estudos para determinar os efeitos da psoríase sobre a mortalidade, outros estudiosos vêm tentando definir os mecanismos subjacentes em modelos animais da doença. Para tentar compreender os mecanismos moleculares que promovem a aterosclerose em pacientes com psoríase, Tom McCormick (abstract nº. 701) descreveu o surgimento espontâneo de placas ateroscleróticas no modelo murino KC-Tie2 de psoríase. Com 12 meses de idade, cerca de 40 porcento dos camundongos apresentam placas ateroscleróticas na aorta, cuja presença é precedida de alterações de natureza pró-inflamatória, como aumentos de IL-12, IL-17 e TNF, além de níveis mais elevados de proteína C reativa (PCR). O estudo observou também um aumento dos monócitos CD11b+Ly6Chi no sangue periférico, medula óssea e baço. Este achado é relevante porque já foi descrita uma associação entre estes tipos celulares e a iniciação da placa aterosclerótica. O trabalho contribuiu para os conhecimentos sobre a propagação da psoríase, pois, no modelo transgênico, o fenótipo Tie2 ocorre somente em queratinócitos. Portanto, as comorbidades cardiovasculares relacionadas à psoríase podem ser decorrentes da inflamação cutânea. 10 Revisão de Psoríase do CIP

11 Avanços científicos apresentados no SID 2010 Células efetoras na placa psoriática Para ajudar a definir o conteúdo celular das placas psoriáticas, Bruce e colaboradores (abstract nº. 717) isolaram células diretamente de lesões psoriáticas. De modo geral, as células são isoladas e propagadas em cultura antes de serem analisadas. Neste caso, placas psoriáticas foram digeridas por colagenase antes da coloração das suspensões de células isoladas para pesquisa de proteínas de superfície e intracelulares por meio de citometria de fluxo. Os resultados mostraram que a pele psoriática é rica em células T CD4 e CD8 produtoras de IL-17 e IL-22. No entanto, as células que expressavam IL-17 em geral não expressavam IL-22 ao mesmo tempo, apresentando uma identidade fenotípica diferente da de outros tipos celulares. A definição exata da composição das células efetoras da placa psoriática contribuirá para compreender melhor o mecanismo e, com isso, empregar tratamentos mais seletivos. Campbell apresentou dados (abstract nº. 691) que contribuem para elucidar as quimioquinas necessárias para o trânsito de células T pela epiderme. Descreveu-se que as células T CD4 expressam em suas superfícies os receptores de quimioquinas CCR4, CCR6 e CCR10, mas a função relativa de cada receptor não é tão bem compreendida. A utilização de um novo sistema de modelo em que células T CD4 foram coradas pelo tetrâmetro peptídico MHCII em ratos transgênicos com nocaute permitiu constatar que a deficiência de CCR4 reduziu em 20 vezes as células T CD4 antígeno-específicas na pele lesionada, efeito que não foi observado em camundongos com nocaute de CCR6 e CCR10. Assim, embora o CCR4 pareça ter sido responsável pelo acúmulo de células T CD4 na pele psoriática, o papel dos outros receptores de quimioquinas não é tão claro. Lichtman e colaboradores (abstract nº. 61) observaram que as células T cutâneas reguladores que produzem IL-17 são uma possível fonte de células T autorreativas causadoras de psoríase. As células Th17 produtoras de IL-17 foram associadas a uma série de doenças autoimunes, inclusive a psoríase. Também foi encontrado um subconjunto de células T regulatórias FoxP3+ residentes na pele e capazes de expressar IL-17, mesmo sem estimulação adicional (2,4 porcento), mas a expansão da população de células T cutâneas com IL-2 e IL-15 aumentou a proporção de células T FoxP3+ produtoras de IL-17 para 8,4 porcento. Observou-se também as células T FoxP3+ produtoras de IL-17 expressam TNF. Portanto, as células T regulatórias são capazes de se converter em células Th17 produtoras de IL-17 com potencial autorreativo e capazes de contribuir para o estado inflamatório que leva à psoríase. Observou-se também que estas células eram policlonais, pois apresentavam diversos componentes V de células T e que expressavam CCR4 mas não CCR7, um achado que corrobora a publicação de Campbell (abstract nº. 691) descrita anteriormente. Em conjunto, os inovadores achados científicos apresentados no congresso indicam que estamos atingindo uma compreensão melhor dos mecanismos patológicos subjacentes à psoríase e que, com isso, agentes terapêuticos mais eficazes e seletivos estarão disponíveis para todos os portadores da doença. Maio

12 REVISÃO DE PSORÍASE DO CIP AGRADECIMENTOS O CIP gostaria de agradecer ao nosso coeditor, o professor Lars Iversen, do Departamento de Dermatologia do Hospital Universitário de Aarhus, na Dinamarca, por sua contribuição para a edição de maio de 2010 da Revisão de Psoríase do CIP. DECLARAÇÕES DOS AUTORES Professor Iversen: Palestrante para MSD, Pfizer, Abbott e LEO Pharma. Atuou como consultor ou em painéis de especialistas ou conselheiros da Pfizer, Abbott e MSD; recebeu verbas de pesquisa e educacionais da Pfizer e da MSD. REVISÃO DE PSORÍASE DO CIP Coeditor Professor Lars Iversen Autor Paul Tebbey, Ph.D., M.B.A. APOIO CORPORATIVO O IPC agradece o generoso apoio da Amgen, Abbott e Medicis à nossa organização e as verbas concedidas especificamente para elaborar a Revisão de Psoríase do CIP. Esta publicação foi elaborada de acordo com a política de planejamento de programas do CIP. Nossos patrocinadores não influenciam o conteúdo dos artigos selecionados para revisão. REVISÂO DE PSORÍASE PATROCINADROES Abbott Amgen 2010 MEMBROS CORPORATIVOS Chairman s Council $ Galderma Trustee s Council $ LEO Pharma S/A President s Council $ Amgen Schering-Plough Steifel/GSK Os membros corporativos fornecem, sem impor condições, apoio financeiro para a missão do CIP. O Conselho Internacional de Psoríase é uma organização global sem fins lucrativos, cujo objetivo é promover a pesquisa e o tratamento da psoríase por meio de um fórum educativo, colaboração e inovação entre médicos, pesquisadores e outros profissionais dedicados à psoríase Cole Avenue, Ste 400 Dallas, TX., USA Revisão de Psoríase do CIP