Consenso & Estratégias. Para a Saúde da Mulher na Pós-Menopausa

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1 2004 Consenso Estratégias Para a Saúde da Mulher na Pós-Menopausa 12m

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3 Consenso Estratégias Para a Saúde da Mulher na Pós-Menopausa Organização Sociedade Portuguesa de Ginecologia Sociedade Portuguesa de Menopausa Coordenação Daniel Pereira da Silva, João Luís Silva Carvalho, Mário de Sousa e António M. Bacelar Antunes Participantes Amália Martins, Amélia Roque, Ana Matos, Ana Rosa Costa, António C. Lanhoso, Bacelar Antunes, Carla Leitão, Cristina Horgan, Daniel Fernandes, Daniel Pereira da Silva, Delfim Graça Guerreiro, Elisabete Castelo Branco, Etelvina Cruz, Fátima Romão, Fernanda Águas, Fernanda Geraldes, Fernando Cirurgião, Fernando Manuel F e rnandes, Francisco Nogueira Martins, Henrique Fartura, Isabel Casal, Isabel Marques, Isabel Matos, Isabel Reis, Isabel Santos, Joaquim Neves, José Anibal Pinto da Silva, José C. Moutinho, José Manuel Correia, Manuela Soares, Margarida Coiteiro Marq u e s, Maria Fernanda Tavares, Maria Gil Sampaio, Maria Luisa S. Vieira de Sousa, Maria Te resa Loure i ro, Marília Paizinho, Ondina Campos, Paula Botelho Moniz, Pedro Tiago Silva, Rosália Cubal, Sérg i o Esperança, Sotero Gomes, Teresa Paula e Zulmira Alves.

4 Prefácio Este consenso foi levado a efeito por um vasto grupo de ginecologistas, experientes nesta área e oriundos de todos os hospitais do país, que a convite conjunto da Sociedade Portuguesa de Ginecologia e da Sociedade Portuguesa de Menopausa, desenvolveram, com grande entusiasmo, um trabalho exaustivo e iminentemente prático. Os temas em debate, foram objecto de acesa discussão, com uma p rofundidade e fundamentação prática e científica que importa salientar. As linhas de consenso a que foi possível chegar, não são o único ângulo possível de visão, de tão vasta e, por vezes, tão contro v e r s a matéria. São apenas linhas de orientação, na medida em que cada caso clínico se reveste de particularidades que não podemos m e n o s p re z a r. Os resultados dos estudos publicados e documentos de consenso como este, são apenas referências, elementos de apoio à nossa decisão. Um dos contributos deste documento, que cremos da maior i m p o rtância, está na análise rigorosa que faz aos estudos de maior impacto mediático, que se publicaram nos últimos anos sobre as terapêuticas hormonais para a mulher na pós-menopausa.

5 Estamos certos que este consenso será muito útil na nossa prática clínica. Ele esclarece conceitos, sistematiza e organiza as várias fases p o rque passa o nosso processo de avaliação e decisão. Como p o d e rem os verificar a THS não é panaceia, mas pode e deve ser usada com critério, assim como outras terapêuticas e atitudes tão úteis à mulher no climatério. Como é do conhecimento geral, o número de mulheres em pósmenopausa é crescente e cada mulher vive pro g ressivamente mais tempo nessa fase da sua vida, sofrendo assim as consequências precoces e tardias da sua situação fisiológica. Não é legítimo que não estejamos aptos a ofere c e r-lhes o melhor. Este é apenas um contributo para que esse objectivo seja diariamente alcançado por todos nós. Daniel Pereira da Silva Presidente da Sociedade Portuguesa de Ginecologia Mário de Sousa Presidente da Sociedade Portuguesa de Menopausa

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7 Índice Resumo º CAPÍTULO Conceitos e Definições Menopausa Climatério Pré-Menopausa Perimenopausa Pós-Menopausa Terapêutica Hormonal de Substituição Progestativos Modo de acção Tipo de progestativos Efeitos no sistema cardiovascular Efeitos no metabolismo glucídico Efeitos na mama Indicações Contra-indicações Conclusões Estrogénios Modo de acção Tipo de estrogénios Dosagem Indicações Contra-indicações Conclusões

8 Modalidades Terapêuticas Estrogénios isolados Progestativos isolados (cíclicos ou contínuos) Estroprogestativos cíclicos Orais Transdérmicos Estroprogestativos contínuos Via oral Via transdérmica Via mista Tibolona º CAPÍTULO THS - Ponderação de benefícios e riscos Benefícios Síndrome vasomotora, perturbações psíquicas e do sono Perturbações genitourinárias Osteoporose Cancro do cólon Riscos Cancro da mama Acidentes tromboembólicos Doença cardiovascular Acidente vascular cerebral Doença de Alzheimer Cancro do ovário

9 3º CAPÍTULO THS - Indicações gerais Outras vantagens da THS Indicações das diversas modalidades de THS Estrogénios isolados Progestativos isolados Estroprogestativos cíclicos Estroprogestativos contínuos Tibolona Estrogénios locais Outras opções terapêuticas do climatério Fitoestrogénios Raloxifeno Bisfosfonatos Outras opções terapêuticas para a síndrome vasomotora Outras opções terapêuticas para a osteoporose

10 Vias de administração da THS Oral Transdérmica Mista Vaginal THS - Quando começar e por quanto tempo continuar THS - Como iniciar? Como vigiar? Avaliação prévia História clínica Exames complementares Laboratoriais Ecografia Mamografia Densitometria óssea Outros Quando enviar ao ginecologista

11 ANEXOS Grandes Estudos Clínicos As populações WHI - Women's Health Initiative Hers I e II Million Women Study Tabela 1 História Clínica Exame Físico Tabela 2 Factores de risco para osteoporose Tabela 3 Avaliação de risco em geral Factores pessoais Factores relacionados com o estilo de vida Factores relacionados com a história ginecológica Bibliografia

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14 Resumo Resumo THS Indicações Tratamento de sintomatologia vasomotora Afrontamentos, suores nocturnos Tratamento de sintomatologia génito-urinária Atrofia urogenital Tratamento de sintomatologia neuro-vegetativa Insónia, irritabilidade, alterações do humor Menopausa precoce Prevenção da osteoporose Indicação reforçada, em mulheres com menos de 55 anos com sintomatologia vasomotora Indicações das diversas modalidades de THS Estrogénios isolados (Climara, Dermestril, Estrofen, Estradot e Zumenon ) Histerectomizadas sem endometriose ou cancro hormonodependente (Ca do endométrio, Ca endometrióide do ovário, etc) Progestativos isolados cíclicos ou contínuos (Duphaston, Lutenyl, Primolut-Nor, Provera, Mirena *, Surgestone e Utrogestan ) Perimenopausa - em mulheres com irregularidades menstruais após avaliação do endométrio (cíclico - prova da progesterona ). (os progestativos, sobretudo a noretisterona tem algum efeito sobre a síndrome vasomotora) * DIU com libertação contínua de levonorgestrel Consenso Estratégias

15 Resumo Estroprogestativos cíclicos (Climen, Dilena ; Estalis Sequi Femoston 2/10, Premarin Plus, Premelle Cycle, Nuvelle e Trisequens ). I rregularidades menstruais (após avaliação do endométrio) e perturbações vasomotoras da perimenopausa (considerar como 1ª linha o uso de progestativos cíclicos ou de contracepção hormonal, se necessária e desde que não existam contra--indicações) Menopausa precoce Desejo da mulher em manter a menstruação (na THS os progestativos devem ser utilizados o menor número de dias possível e por isso deve dar-se preferência aos esquemas cíclicos) Estroprogestativos contínuos (Activelle, Estalis, Femoston 1/5 Climodien, Kliogest, Mirena * + estrogénio isolado, Prémelle ) Vontade da mulher de não ter hemorragias (poderá ter spotting) Antecedentes de epilepsia Endometriose (nas mulheres histerectomizadas este esquema deve usar-se apenas na fase inicial) Necessidade de contracepção (Mirena ) Tibolona (Livial ) Iguais aos estroprogestativos contínuos. Alterações de líbido e humor. Tensão mamária/mastodínia, aumento da densidade mamográfica nos antecedentes ou sob outras modalidades de THS. Patologia benigna da mama e/ou do útero * Implica a administração simultânea de um estrogénio oral ou transdémico.

16 Resumo Estrogénios locais (Ovestin, Pausigin e Colpotrophine ) Atrofia urogenital com ou sem sintomatologia génito-urinária. Quando começar e por quanto tempo continuar a THS? Começar o mais precocemente possível, após início dos sintomas, individualizando a terapêutica após o diagnóstico estar estabelecido. Duração variável e individualizada, embora o horizonte temporal de 5 anos se revele em geral muito favorável à mulher, na perspectiva benefício/risco. Como iniciar? Como vigiar? Avaliação prévia História clínica Particular atenção aos perfis de risco para DCV, Osteoporose e Cancro da mama. Exames Complementares Laboratoriais Gerais com perfil lipídico. Ecografia ginecológica - preferencialmente transvaginal Facultativo em mulheres assintomáticas. Obrigatório em mulheres sintomáticas. Mamografia Deve ser requisitada caso a mulher não possua um exame prévio realizado há menos de 1 ano; Reavaliação anual ou até dois anos, conforme a mulher tenha queixas e haja ou não aumento da densidade mamária na mamografia. Consenso Estratégias

17 Resumo Densitometria óssea Facultativo para a THS e obrigatório para avaliar tratamento para a o s t e o p o ro s e. Recomenda-se nas seguintes condições: Presença de pelo menos 1 factor de risco major ou 2 minor. Monitorização terapêutica específica da osteoporose: após 2 anos de tratamento, para avaliar a sua eficácia. Outros exames Exames laboratoriais de acordo com patologia associada. Quando enviar ao ginecologista E s c l a rec imento de dúvidas quanto ao risco e ou contra-indicações da THS. Na presença de efeitos colaterais da THS persistentes ou de difícil controlo. Esclarecimento de sintomas suspeitos de patologia ginecológica e mamária. Estratégias terapêuticas recomendadas Síndrome do climatério C a l o res, afrontamentos, suores nocturnos, alterações do humor e sono. THS Estrogénios isolados em mulheres histerectomizadas. Estroprogestativo cíclico ou contínuo/tibolona em mulher com útero. Outras opções terapêuticas para a síndrome do climatério Quando a THS está contra-indicada várias opções são possíveis:

18 Resumo Sintomas vasomotores Antidepressivos - fluoxetina (Digassin, Fluoxetina genéricos, Nodepe, Prozac, Psipax, Salipax e Tuneluz ), venlafaxina (Efexor ) e paroxetina (Paroxetina genéricos, Paxetil e Seroxat ) Veralipride (Agreal ) Clonixina (Clonix ) Tramadol (Paxilfar, Tramadol Ciclum, Tramadol Irex, Tramal Retard e Travex SR ) Fitoestrogénios Osteoporose Exercício físico - marcha 30 minutos, 3 vezes/semana. Dieta adequada em cálcio - 1,5 gr/dia. THS P revenção da osteoporose em qualquer localização, na pósmenopausa imediata, com riscos mínimos até 5 anos para a associação estro p rogestativa e mais longa para os estro g é n i o s isolados. Raloxifeno (Evista e Optruma ) P revenção e tratamento da osteoporose em mulher sem sintomatologia vasomotora, part i c u l a rmente eficaz para o osso trabecular (coluna). Indicação reforçada em mulher com risco aumentado de cancro da mama. Bisfosfonatos (Actonel, Adronat e Fosamax ) Tratamento da osteoporose trabecular (coluna) e cortical (anca) Tratamento da osteoporose associada à corticoterapia. Outros Opções Terapêuticas para a Osteoporose Calcitonina - (Calogen, Calsyn, Miacalcic, Osseocalcina, Salcat e Tonocaltin ) - indicada para a dor decorrente da fractura. Teriparatida - (Forsteo ) - indicado para a osteoporose severa. Consenso Estratégias

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22 Conceitos e Definições Conceitos e Definições Menopausa Data da última menstruação em consequência de falência ovárica d e f i n i t i v a. O diagnóstico clínico ocorre após um ano de amenorreia. Habitualmente ocorre entre os 45 e 55 anos. Se ocorrer antes dos 40 anos é considerada Menopausa Precoce. 20 Climatério É o período da vida da Mulher em que ocorre um declínio progressivo da função ovárica. Com frequência está associado a um conjunto de sinais e/ou sintomas (irregularidades menstruais, calores, afrontamentos, transpiração nocturna, alterações do humor e do sono, entre outros) que no seu conjunto caracterizam o síndroma do climatério. C o m p reende três fases (pré, peri e pós-menopausa) cuja individualização não é linear. Pré-menopausa Em sentido geral inclui toda a idade fértil até a menopausa, em sentido estrito é todo o período de tempo decorrido entre o início do declínio da função ovárica e a menopausa. Perimenopausa Período de tempo que engloba a pré-menopausa até um ano após a menopausa. Pós-menopausa É o período que se inicia com a última menstruação.

23 Tratamento Hormonal de Substituição (THS) Tratamento Hormonal de Substituição (THS) Os sinais e sintomas do climatério estão directamente re l a c i o n a d o s com a diminuição da produção hormonal do ovário. Não houve consenso quanto ao termo que englobe as opções terapêuticas destinadas ao tratamento das consequências da carência hormonal referida. Optou-se pelo conceito Tratamento Hormonal de Substituição (THS)", apenas por ser o mais utilizado na literatura médica. Entende-se que o objectivo da THS não é fazer substituição hormonal, mas sim obter um novo equilíbrio, que procure evitar as consequências da privação das hormonas endógenas. Neste sentido a THS pode ser efectuada com progestativos isolados, estrogénios isolados, estroprogestativos cíclicos ou contínuos e mais raramente androgénios. Progestativos Só após os estudos publicados em 1975, que associaram o uso de estrogénios isolados ao cancro do endométrio, começou a administrar- -se regularmente progestativos na mulher com útero. Os progestativos actuam no endométrio diminuindo os receptores de estrogénios e a actividade mitótica, e aumentando o estroma. Os progestativos diminuem a regulação dos receptores dos estrogénios, interferindo com as acções genómicas dos estrogénios. 21 Modo de acção dos progestativos Os seus efeitos são modulados pelo receptor intracelular localizado no núcleo das células alvo (receptores de progesterona). Os progestativos presentemente disponíveis para prescrição interagem ainda com outros receptores esteróides (receptores de androgénios, de mineralocorticóides, de glucocorticóides e de estrogénios). De acordo com o seu perfil selectivo, estas moléculas exercem outros efeitos além da esperada actividade progestativa. Os progestativos sintéticos usados na prática clínica são derivados da p ro g e s t e rona e hidro x i p ro g e s t e rona (17-OH pro g e s t e rona e 19-norprog e s t e rona derivados) e da testosterona (19-nort e s t o s t e rona derivados)

24 Tratamento Hormonal de Substituição (THS) Tipo de progestativos 22 P R O G E S TAT I V O P ro g e s t e ro n a R e t ro p ro g e s t e ro n a Derivados da pro g e s t e ro n a E X E M P L O P ro g e s t e rona natural D i d ro g e s t e ro n a M e d ro g e s t o n a 1 7α- H i d ro x i p ro g e s t e rona (pre g n a n o s ) Acetato de medro x i p ro g e s t e ro n a Acetato de cipro t e ro n a Acetato de megestro l * Acetato de clorm a d i n o n a * 17α-Hidroxiprogesterona (norpregnanos) Acetato de nomegestro l C a p roato de gestoro n o n a * 1 9 N o r p ro g e s t e rona (norpre g n a n o s ) P ro m e g e s t o n a Tr i m e g e s t o n a * D e m e g e s t o n a * N e s t e ro n a * 1 9 N o rt e s t o s t e rona (estranos) N o re t i s t e ro n a N o re t i n d ro n a Acetato de nore t i s t e ro n a L i n e s t re n o l N o re t i n o d re l * 1 9 N o rt e s t o s t e rona (gonanos) N o rg e s t re l L e v o n o rg e s t re l D e s o g e s t re l G e s t o d e n o N o rg e s t i m a t o D i e n o g e s t Derivados da 17α e s p i ro l a c t o n a D ro s p i re n o n a * não disponíveis em Port u g a l Os progestativos, de acordo com a sua estrutura e com o esteróide donde são derivados, têm uma afinidade diferente aos receptores existentes, pelo que exercem actividades consideradas benéficas e têm alguns efeitos secundários, que podem ser positivos em algumas doentes ou constituir efeito indesejado.

25 Tratamento Hormonal de Substituição (THS) Potenciais efeitos secundários dos progestativos PSICOLÓGICOS METABÓLICOS FÍSICOS Ansiedade Alterações lipídicas adversas Acne Irritabilidade Aumento da insulina resistência Pele oleosa Agressão Aumento da resistência vascular Dores/caimbras Inquietação abdominais/distensão Ataques de pânico Retenção de fluidos Depressão Fraqueza Baixa concentração Dores de cabeça Esquecimento Tonturas Letargia Dor mamária Labilidade Cancro mama? emocional Actividades Biológicas da Progesterona Natural e dos Progestativos Sintéticos (disponíveis no mercado português) 23 Progestativo Progesterona /- + + Dihidrogestona /- - +/- Medrogestona / α Hidroxi (derivados) Ac. Medroxiprogesterona / Ac. Ciproterona N o r p ro g e s t e ro n a ( d e r i v a d o s ) Ac. Nomegestrol /- - - Promegestona Nortestosterona (derivados) Noretisterona Levonogestrel Dienogest /- +/ Drospirenona sem actividade, +/- fraca actividade, + actividade padrão

26 Tratamento Hormonal de Substituição (THS) Na análise dos progestativos devemos considerar a sua farmacocinética e a sua ligação aos mais diversos receptores esteróides, das quais decorrem as suas acções: Derivados da Pro g e s t e ro n a - P ro g e s t e ro n a (U t ro g e s t a n ), D i d ro g e s t e ro n a (D u p h a s t o n, progestativo do F e m o s t o n ) - Didrog e s t e rona parece ser um progestativo altamente selectivo devido à sua re t ro s t rutura. Liga-se quase exclusivamente aos re c e p t o res da progesterona. Dada a sua grande selectividade, os efeitos não são mediados apenas pelos receptores da progesterona, pelo que os efeitos colaterais são mínimos ou mesmo ausentes. 24 Derivados da 17-hidro x i p ro g e s t e ro n a - Acetato de Medroxiprogesterona (Provera, progestativo do Dilena e do Premelle ). A sua biodisponibilidade é quase de 100%. A medro x i p ro g e s t e ro n a não se liga à SHBG, estando no soro ligada à albumina em 88%. Tem um efeito androgénico leve e também exerce actividade glucocorticóide quando usada em altas doses. Acetato de Cipro t e ro n a (A n d ro c u r, progestativo do C l i m e n ) - A biodisponibilidade é de quase 100%. Não se liga à SHBG mas sim em 93% à albumina. Tem uma potente acção anti-androgénica. D e r i v a d o s n o r p ro g e s t e ro n a - têm efeitos progestativos e não possuem qualquer actividade androgénica, estrogénica ou glucocorticóide - Medrogestona (progestativo do Premarin Plus ). O ac. de nomegestrol (Lutenyl ) e o ac. de Promegestone (Surgestone ) têm um ligeiro efeito anti-androgénico, mas que é 20 vezes menor que o ac. de ciproterona. Derivados 19-nort e s t o s t e ro n a têm alguma actividade andro g é n i c a mas um fraco efeito estrogénico. N o re t i s t e ro n a - É também conhecida como nore t i n d rona e usado frequentemente como acetato de n o re t i s t e rona (P r i m o l u t - N o r, progestativo do A c t i v e l l e, K l i o g e s t e Tr i s e q u e n s ). A biodisponibilidade é cerca de 64%, 36% circula ligada à SHBG, 61% à albumina e 3% livre na circulação; L e v o n o rg e s t rel - É rapidamente absorvido quando tomado oralmente. A biodisponibilidade é praticamente de 100%. O levonorgestral causa uma baixa nas SHBG de 50%. É o progestativo do M i re n a e N u v e l l e.

27 Tratamento Hormonal de Substituição (THS) D i e n o g e s t ( p rogestativo do C l i m o d i e n ) - É considerado um progestativo híbrido e tem um perfil farmacológico e farmacodinâmico único, combinando as propriedades típicas dos derivados 19- n o rt e s t o s t e rona, com os derivados da pro g e s t e rona. O composto é rapidamente absorvido na sua toma oral. A biodisponibilidade é de 90%. Não tem ligações à SHBG e CBG. D ro s p i re n o n a ( p rogestativo do A n g e l i q *) - É um derivado da 1 7α e s p i rolactona. Tem um perfil anti-androgénico (cerca de 30% da actividade do acetato de cipro t e rona) e é o único com efeito a n t i - m i n e r a l o c o rt i c ó i d e. Efeitos dos progestativos no sistema cardiovascular Lipoproteínas Os progestativos com propriedades androgénicas (medro x i- p ro g e s t e rona, nore t i s t e rona e levonorg e s t rel) têm mostrado um efeito oposto à elevação das HDL provocado pelos estrogénios. Os derivados da progesterona natural e os da 19 norprogesterona não têm este efeito sobre as HDL. 25 Tensão arterial Não há qualquer efeito deletério significativo nos níveis tensionais, quer diastólicos, quer sistólicos. Vasos sanguíneos Os estudos apontam no sentido de que, os progestativos com efeito androgénico, eliminam em 50% a resposta vasodilatadora, mediada pela acetilcolina, e provocada pelos estrogénios a nível das artérias coronárias. Aterosclerose Os progestativos não contrariam significativamente os efeitos induzidos pelos estrogénios na placa ateromatosa, embora as moléculas com actividade androgénica inibam a actividade antiinflamatória induzida pelos estrogénios. * Brevemente disponível no mercado

28 Tratamento Hormonal de Substituição (THS) 26 Efeitos no metabolismo glucídico A intolerância à glicose e o hiperinsulinismo são riscos bem conhecidos. A insulina é um potente estímulo ao crescimento das células endoteliais e também regula a actividade dos receptores LDL, logo a redução nos níveis de insulina em jejum parece ser factor importante. Os progestativos com actividade androgénica, por via oral, causam uma deterioração na tolerância à glicose, com um aumento dos níveis de insulina. Efeitos na mama Os estudos prospectivos têm sido contraditórios e com tipos de p rogestativos muito diferentes. A associação acetato de med ro x i p ro g e s t e ro n a / e s t rogénios equinoconjugados tem sido a mais estudada e está associada ao aumento do RR de cancro da mama após 5 anos de uso. Como não há estudos com o mesmo rigor e dimensão com outros progestativos, estima-se que podem ter o mesmo impacto sobre a mama. A didrogesterona e o dienogest têm propriedades anti-proliferativas e pró-apoptose, e consequentemente um efeito protector in vitro. Indicações Os progestativos são utilizados no tratamento das alterações do ciclo menstrual na perimenopausa. O uso dos progestativos durante o tratamento hormonal da pósmenopausa é somente para contrariar os efeitos proliferativos dos estrogénios a nível do endométrio. Contra-indicações absolutas - Meningioma - Doença hepática aguda - Tromboembolismo em fase aguda Contra-indicações relativas - Porfiria - Enxaqueca - Doença cardiovascular estabelecida HTA não controlada Doença coronária - Antecedentes de tromboembolismo

29 Tratamento Hormonal de Substituição (THS) Conclusões 1. Os benefícios dos progestativos no tratamento hormonal do c l i m a t é r i o, limitam-se à protecção endometrial, para a qual são eficazes e indispensáveis na mulher com útero. 2. Continuam a ser necessários mais estudos sobre os potenciais riscos e efeitos acessórios da sua utilização, nomeadamente a nível c a rd i o v a s c u l a r e mama. 3. A progesterona e os seus derivados naturais não possuem efeitos androgénicos. 4. Alguns progestativos com uma maior potência androgénica podem atenuar os efeitos benéficos dos estrogénios a nível do perf i l lipídico, assim como sobre os vasos. Não devemos dar preferência a estas moléculas em mulheres com risco cardiovascular. Estrogénios Os estrogénios são hormonas endógenas com numerosas acções fisiológicas. O mais potente estrogénio nos humanos é o 17ß Estradiol, seguido pela estrona e estriol. O estradiol é o estrogénio predominante na mulher em idade fértil e é produzido principalmente pelos ovários. O nível mínimo de estradiol circulante no ciclo menstrual normal é cerca de 40 pg/ml, 250 pg/ml no meio do ciclo e 100 pg/ml na fase lútea. Durante a menopausa o estradiol desce para níveis inferiores a 20pg/ml. A estrona é o estrogénio predominante da pós-menopausa e resulta da aromatização no tecido adiposo da androstenediona, sobretudo de origem adrenal. Depois da menopausa os níveis de estrona permanecem superiores a 40 pg/ml. A relação estradiol e estrona é re v e rtida, sendo então menor que 1. A constatação de que os principais sinais e sintomas do climatério resultam do pro g ressivo declínio na produção de estro g é n i o s gonadais, levou à sua utilização como agente terapêutico. A resposta ao declínio do nível de estrogénios é variável de pessoa para pessoa e de órgão para órgão, o que nos obriga a considerar a susceptilidade individual aos tratamentos. 27

30 Tratamento Hormonal de Substituição (THS) 28 Modo de acção O estradiol e estrona circulam parcialmente ligados à SHBG e nestas circunstâncias são biologicamente inactivos. Os estrogénios não ligados às proteínas entram passivamente nas células, onde se ligam aos receptores nucleares específicos, exercendo a sua função específica em cada órgão. Os estrogénios actuam biologicamente através de pelo menos 2 receptores: α e β. Estes re c e p t o res distribuem-se de forma diferente nos diversos sistemas orgânicos: α e β S.N.C. e ovário α mama, fígado e útero β vasos sanguíneos, osso, pulmão e tracto urogenital. A diferente distribuição dos re c e p t o res de estrogénio nos tecidos, pode explicar a sua variedade de acções. O fígado é o principal órgão de conjugação dos estrogénios, com vista à sua subsequente excreção pelo rim. Tipo de estrogénios Os estrogénios utilizados no climatério são: 1. N a t u r a i s (encontrados na natureza com ou sem manipulação química): Estradiol micronizado -17β estradiol (Climara, Dermestril, Estraderm Estradot, Estronar, Estrofem, Vagifem e Zumenon ; estrogénio do Activelle, Dilena, Estalis, Estracomb, Femoston, Kliogest e Trisequens ) Valerianato de estradiol (estrogénio do Climen, Climodien e do Nuvelle ) Estrogénios equinoconjugados (estrogénio do Premarin Plus, e Premelle ) Estriol (Ovestin, Pausigin ), promestieno (Colpotrophine e estrogénio do Trophoseptine ) 2. Sintéticos (não utilizados em Portugal) Etinilestradiol

31 Tratamento Hormonal de Substituição (THS) O 17β estradiol é o princípio activo natural. O valerianato de estradiol actua como um pró-fármaco do estrogénio natural. Sofre uma rápida clivagem em 17β estradiol e ácido valérico no tubo digestivo e durante a metabolização a nível hepático. O ácido valérico sofre uma metabolização muito rápida e o estradiol é sujeito às mesmas alterações metabólicas já descritas. Os estrogénios equinoconjugados são compostos essencialmente por conjugados de estrona e equilina embora contenham ainda numerosos compostos com actividade estrogénica. O e s t r i o l é apenas utilizado na forma tópica, visto tratar-se de um metabolito com fraca actividade sistémica. Dosagem Niveis séricos aproximados de Estrona e Estradiol, após várias doses de diferentes fórmulas de estrogénios. Valerianato de Estradiol Estradiol micronizado Fórmula Dose(mg) Estrona (pg/ml) Estradiol (pg/ml) Estrogénios Equino Conjugados Creme vaginal de estrogénios conjugados Estradiol transdérmico Estradiol implante A dose deve ser personalizada, procurando ser eficaz no controlo da sintomatologia com a dose mais baixa possível. Doses de 0,3 mg de e s t rogénios equinoconjugados ou 1mg per os de estradiol ou 25 microgramas por via transdérmica de 17β estradiol, parecem ser uma boa alternativa, quer para os sintomas vasomotores, quer para a prevenção da perda da massa óssea.