Avaliação de Função Renal Evaluation of Renal Function

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1 Avaliação de Função Renal Evaluation of Renal Function Gianna Mastroianni Kirsztajn Disciplina de Nefrologista da UNIFESP/EPM; Setor de Glomerulopatias e Imunopatologia Renal da UNIFESP/EPM. RESUMO Na avaliação da função renal, a medida da taxa de filtração glomerular (TFG) é a prova laboratorial mais utilizada. Para tanto, usam-se marcadores indiretos, como as determinações de creatinina e cistatina C no sangue, ou procede-se à determinação do RFG propriamente dito, com indicadores como inulina, contrastes iodados, marcados ou não, e outras substâncias. O exame mais solicitado para avaliação do RFG no laboratório de patologia clínica é a dosagem da creatinina sérica. Em algumas condições, entretanto, o resultado encontrado da creatinina sérica deve ser corrigido (através da utilização de fórmulas que levam em consideração características próprias do indivíduo) para ser devidamente interpretado. Deve-se ressaltar que avaliação de função renal abrange muito mais que a determinação da TFG, incluindo marcadores outros de função glomerular e tubular. Descritores: taxa de filtração glomerular, creatinina sérica, cistatina, depuração de iohexol, proteinúria, microalbuminúria. ABSTRACT Glomerular filtration rate (GFR) determination is the laboratorial test most frequently used to evaluate renal function. Indirect markers such as determination of blood creatinine and cystatin C are used with this purpose, as well as the direct determination of GFR, with indicators such as inulin, radioactive or non radioactive iodated contrasts, among others. Serum creatinine measurement is most commonly utilized in order to evaluate GFR in the clinical pathology laboratory. However, in some situations in order to adequately interpret the test, the results must be corrected (using formulas that include individual characteristics of the subjects). It is noteworthy that renal function involves much more than the GFR determination, it includes other glomerular and tubular function markers. Keywords: glomerular filtration rate, serum creatinine, cystatin, iohexol clearance, proteinuria, microalbuminuria. INTRODUÇÃO Na avaliação da função renal, a medida do ritmo de filtração glomerular (RFG) é a prova laboratorial mais utilizada. Para tanto, o teste realizado com maior frequência no laboratório clínico é a dosagem da 1 creatinina sérica. Hoje em dia, considera-se que a função renal pode ser medida de forma precisa, utilizando-se 125 marcadores de filtração: inulina, iotalamato-i, ácido etilenodiaminotetra-acético-cr (EDTA-Cr ), ácido dietilenotriaminopenta-acético-tc m (DTPA-Tc m) e 2 iohexol. No entanto, os testes que os utilizam apresentam algumas desvantagens. Teceremos inicialmente alguns comentários sobre os diferentes marcadores de filtração glomerular disponíveis, enfatizando vantagens, assim como aspectos que limitam o seu uso em nossos dias; posteriormente, discorreremos sobre outros testes extremamente importantes de função renal, as determinações de proteinúria de origem glomerular e também tubular. MARCADORES DE FILTRAÇÃO GLOMERULAR CREATININA A dosagem da creatinina, sérica ou plasmática, dá informação sobre a TFG. Esse teste tem a seu favor o fato de ser realizado em todo e qualquer laboratório clínico, com precisão e custo adequados. Os laboratórios frequentemente lançam mão da reação de Jaffé, que se baseia na formação de um cromógeno, produto da reação da creatinina com picrato, em meio alcalino. Alguns laboratórios, mais recentemente, têm utilizado também 3 métodos enzimáticos, mais específicos, para esse fim. Vale salientar, entretanto, que, do ponto de vista laboratorial, os resultados dessas dosagens são passíveis de interferências e problemas outros para os 4 quais é preciso atenção e serão discutidos a seguir. Como nem todos os laboratórios utilizam o mesmo método e os valores de referência podem ser diferentes de método para método, é preciso estar-se atento a este aspecto no acompanhamento de um mesmo paciente, por exemplo, cujas dosagens foram feitas por métodos diferentes. O método de Jaffé sofre interferências bem conhecidas, quais sejam: in vitro, a interferência positiva de cefalosporinas e corpos cetônicos e negativa da bilirrubina. Já os métodos enzimáticos sofrem interferência, in vitro, de N- acetilcisteína e dipirona. Além dessas considerações referentes a aspectos analíticos do exame, existem características próprias do indivíduo, que podem interferir no resultado final da creatinina. Os valores de referência da creatinina variam com a massa muscular do indivíduo, sendo 1,5 diferentes para crianças, mulheres e homens adultos. Vale lembrar que uma das características

2 15 indispensáveis para que uma substância seja usada como marcador da filtração glomerular é a de que ela seja 100% filtrada, não seja reabsorvida, nem secretada pelos túbulos renais, que sua concentração no meio interno seja mantida constante, só variando em função da taxa de filtração 6 glomerular do plasma. De fato, a taxa de produção da creatinina é relativamente constante, porém ela tem como inconvenientes não ser apenas filtrada, mas também 7 secretada pelos túbulos renais. 2,8 Alguns autores consideram que os níveis séricos de creatinina não são marcadores sensíveis da função renal real em doença renal crônica. É necessária uma redução superior a 50% na ultrafiltração glomerular 8 antes de ocorrer um aumento na creatinina sérica. As dificuldades mais evidentes no dia a dia são encontradas com valores no limite superior, ou próximos, do intervalo de referência, assim como com pacientes portadores de insuficiência renal crônica, indivíduos com perda de massa muscular, vegetarianos e idosos. Alguns problemas podem ser reduzidos e mesmo eliminados, utilizando-se a medida da depuração de creatinina ou equações destinadas à estimativa da depuração de creatinina ou da TFG. FÓRMULAS PARA ESTIMATIVA DA TFG O uso de equações desenvolvidas especificamente para a estimativa da depuração de creatinina (Cockcroft-Gault) ou da TFG (MDRD) tem 2,9 sido defendido por muitos autores, e alguns chegam a considerar que elas oferecem resultado tão bom quanto, senão melhor, do que a medida da depuração renal da creatinina. De fato, há inegáveis vantagens no seu uso, mas devemos estar atentos para o fato de que tais equações não são aplicáveis a pacientes que se encontrem em situação de instabilidade da função renal, seja por alterações hemodinâmicas, seja por progressão ou recuperação, em prazo de alguns dias, de agravo renal. Algumas das equações utilizadas para estimar-se a filtração glomerular são apresentadas no Quadro 1. A fórmula do MDRD tem uma versão completa e uma versão simplificada, que possibilita o seu uso na prática, já que, na fórmula completa, há necessidade de utilizar três analitos ao mesmo tempo (dosagens séricas de creatinina, nitrogênio ureico e albumina), o que implica planejamento prévio para que todos os parâmetros estejam disponíveis e também maior custo. A fórmula de Cockcroft-Gault, por sua vez, estima a depuração de creatinina. Vale salientar que é preciso corrigir o resultado obtido com esta equação para 2 uma superfície corporal de 1,73m. Além disso, não se pode esquecer que a utilização de equações baseadas no nível sérico da creatinina, ou de qualquer outra substância, pressupõe que o método utilizado para a determinação da mesma seja equivalente ao utilizado no serviço que desenvolveu a equação. Caso contrário, correções necessitam ser 1,10 introduzidas. Quando se usam as equações do MDRD, recomenda-se que (1) a creatinina seja calibrada, nos laboratórios clínicos, segundo método de referência, baseado em diluição isotópica e espectrometria de massa, e que (2) a equação do MDRD seja ajustada para tais 11 resultados. Esse tipo de cuidado é essencial com vistas à precisão e comparabilidade dos resultados. As fórmulas para estimativa da função renal aqui descritas valem-se de equações baseadas em características demográficas (como idade, sexo, raça), peso e também em índices bioquímicos, entre os quais se destaca a creatinina sérica; mas, em uma delas, são também usadas a ureia e a albumina. CISTATINA C Cabem aqui alguns comentários sobre a cistatina C, enquanto marcador indireto de filtração glomerular que vem ganhando grande aceitação mundial 12,13,14,15,16. A cistatina C tem peso molecular de daltons. Seu nível plasmático parece não sofrer variações por causas extrarrenais e seu ritmo de síntese é 10 razoavelmente constante. É eliminada do plasma por filtração glomerular. Seu nível sérico não difere de forma expressiva entre crianças, mulheres e homens adultos; por isso tem sido indicada como um possível substituto para a creatinina como marcador da TFG. A sua concentração 17 não é dependente da idade. Equações para estimar-se a TFG baseadas na concentração sérica de cistatina C também têm sido propostas e carecem de avaliação em 12,13. diferentes centros Ainda não existem publicações suficientes sobre a utilidade da cistatina C sérica em algumas condições, especialmente no contexto da doença renal crônica; em sendo assim, consideramos que é preciso levar em conta as reais aplicações da cistatina C e utilizá-la na prática diária apenas nas situações em que sua dosagem implique de fato ganho para o paciente. Estudos com este marcador, envolvendo indivíduos saudáveis e pacientes com nefropatia (glomerulopatias primárias e secundárias, como nefrite lúpica e outras), com filtração glomerular variável, ambos os sexos, nas diferentes faixas etárias, vêm sendo objeto de pesquisa no Setor de Glomerulopatias da UNIFESP/EPM. Também nessa linha, foi avaliada em nosso

3 16 18 serviço, por Baxmann et al., a influência da massa muscular e da atividade física sobre a cistatina C em comparação com a creatinina sérica. Foram incluídos no estudo 170 indivíduos saudáveis (dos quais 92 eram mulheres), classificados de acordo com sua atividade física, composição corporal (medida da espessura de pregas cutâneas e análise de bioimpedância) e avaliados em relação à sua alimentação. A massa magra desses indivíduos relacionouse, de forma estatisticamente significante com creatinina sérica e urinária, mas não com a cistatina C (em análise multivariada, mesmo após ajuste para ingesta de proteína/carne e atividade física). Com base nesses achados, os autores concluíram que, diante de suspeita de déficit de função renal, a cistatina C sérica pode representar uma alternativa mais adequada que a creatinina em indivíduos com grande massa muscular. Além da creatinina e da cistatina C, existem outros marcadores endógenos, que possibilitariam a medida indireta da TFG. Já se considerou, por exemplo, a possibilidade de usar a beta 2-microglobulina sérica para esse fim. Sua concentração sérica é independente da massa muscular e do gênero do indivíduo, mas seus níveis se elevam sabidamente em algumas doenças, o que limitou sobremaneira a sua aplicação neste contexto. A dosagem da ureia, por sua vez, é usada tradicionalmente para verificação da função renal e é um teste facilmente disponível; todavia, é preciso se ter em mente que sua precisão é baixa, quando se destina à avaliação do TFG, uma vez que não tem um ritmo de produção estável, sofre reabsorção tubular e seu nível sérico é altamente dependente da alimentação do indivíduo e do catabolismo proteico. DEPURAÇÃO DE DIFERENTES MARCADORES DA TFG INULINA A inulina é um polímero da frutose, cujo peso molecular é de daltons. Exceto por ser um marcador exógeno, preenche os demais critérios que um marcador ideal de filtração glomerular deveria ter. Por outro lado, complicando o seu uso na rotina de avaliação de função renal, citam-se dificuldades para a realização do exame propriamente dito, tais como: padronização estrita do método, infusão endovenosa contínua do marcador, dosagem laboratorial complexa e trabalhosa, alto custo; além disso, existe a possibilidade de que determine reações de hipersensibilidade. Apesar de tudo isso, ainda hoje se considera que o padrão-ouro para medida do RFG é a determinação do ritmo de depuração renal da inulina. Mas a viabilidade de aplicá-lo a pacientes, seja em rotina de atendimento, seja em estudos clínicos, é extremamente limitada, face à sua difícil obtenção, particularmente quando se fala de inulina apropriada para infusão em humanos; além das dificuldades já referidas acima. Em sendo assim, mais recentemente, tem-se dado preferência ao uso de quelatos 19,20 marcados ou contrastes iodados, radiativos ou não. DEPURAÇÃO DE SUBSTÂNCIAS RADIATIVAS O uso de substâncias radiativas na avaliação de função renal traz consigo as limitações impostas pela natureza dessas substâncias, como a exigência de uma licença especial para o seu manuseio, expedida por órgãos reguladores, o que só ocorre após credenciamento do usuário. Além disso, é preciso ter em mente a questão da exposição de paciente e pessoal técnico, assim como do destino do lixo radiativo A depuração do Cr -EDTA e a do TC m- DTPA são os métodos que envolvem isótopos radiativos mais usados para medida da TFG, sendo considerados 21 seguros. A determinação da TFG por Cr51-EDTA apresenta grau elevado de correlação com a de inulina. Existem vários estudos a respeito, inclusive explorando a reprodutibilidade da técnica com vários tempos e 5,10,22 diferentes números de coleta de sangue. IOHEXOL E IOTALAMATO No caso dos contrastes radiológicos não radiativos, as determinações têm sido feitas por HPLC (cromatografia líquida de alta performance), por fluorescência, após irradiação com raios-x ou por 1,5 eletroforese capilar. Quando usados para determinação da TFG, os contrastes radiológicos podem ser aplicados pela técnica da injeção única, ou menos frequentemente da infusão contínua. Pode ser medido o ritmo de desaparecimento da substância do plasma, após injeção endovenosa, ou o ritmo de depuração renal, que implica a coleta de períodos 19,20 de diurese, cronometrados. Esse tipo de exame exige coletas de várias amostras de sangue, é de duração prolongada e de custo elevado. O iotalamato (contraste iônico) e o iohexol (contraste não iônico) são ambos livremente filtrados pelos glomérulos, não sofrendo reabsorção nem secreção. São muito precisos e apresentam alto coeficiente de 22,23 correlação com a inulina. Existe a possibilidade de que ocorra alergia ao

4 17 contraste iodado, de modo que é importante questionar o paciente sobre eventos prévios dessa natureza e contar, no local de exame ou proximidades, com recursos para prestar cuidados médicos, diante de uma eventual reação alérgica. PROTEINÚRIA E MICROALBUMINÚRIA Na avaliação de outras funções dos rins, além da filtração glomerular, a pesquisa de proteinúria de um modo geral e, em especial, de microalbuminúria traz muita informação e é um marcador precoce de lesão renal, como, por exemplo, em fases incipientes de nefropatia diabética. Nunca é demais lembrar que a pesquisa de proteína na urina é um exame de extrema importância por suas implicações diagnósticas e também prognósticas. A presença de proteinúria e, mais especificamente, de albuminúria constitui fator preditor muito relevante de presença de nefropatia, se persistente e, dependendo do tipo de proteinúria, intensidade e duração, de evolução para insuficiência renal crônica. Para rastreamento de doença renal, a presença de proteinúria ou de albuminúria pode ser testada em amostra isolada de urina, o que facilita muito esse tipo de procedimento. Entretanto, como a diluição da urina pode variar muito de uma amostra para outra, é recomendável (dependendo da aplicação que se dará ao teste) que alguma correção para tais variações seja introduzida. Mais frequentemente tem sido recomendada a dosagem da creatinina na mesma amostra, e o resultado, nesse caso, é expresso pela relação proteína/creatinina ou albumina/creatinina. Comparando-se a concentração urinária de albumina e o índice albumina/creatinina com a excreção urinária de albumina na urina de 24 horas, ambos os exames realizados em amostra isolada foram capazes de 24 prever satisfatoriamente microalbuminúria de 24 horas. Outros estudos têm testado reprodutibilidade dos índices proteína/creatinina em amostra isolada de urina, comparando-os com a excreção urinária de proteína em horas. Sabidamente uma das aplicações mais importantes do exame de microalbuminúria é a pesquisa de doença renal incipiente em pacientes com Diabetes mellitus. Cerca de 20% a 40% dos indivíduos com diabetes tipo 1 e 2 irão desenvolver acometimento renal, caracterizado por uma perda urinária progressiva de albumina e também pela piora da depuração de creatinina 26. Quando tal envolvimento renal ocorre, a menos que seja efetivamente tratado, a doença usualmente leva a eventos cardiovasculares prematuros e morte ou a insuficiência renal crônica terminal com necessidade de terapia renal de substituição. Nesses pacientes, o surgimento de albumina na urina, inicialmente sob a forma de microalbuminúria (níveis entre 30 e 300mg/dia) e, posteriormente, como macroalbuminúria (mais do que 300mg/dia) e síndrome nefrótica, é visto como um sinal de disfunção vascular generalizada, que, em conjunção com a hipertensão arterial, é marcador de risco cardiovascular e risco renal 27 futuros. Na Tabela 1, encontra-se uma classificação da albuminúria, discriminando valores normais e alterados de albumina em urina de 24 horas, urina coletada no período noturno e em amostra aleatória de urina, também expressos em diferentes unidades para facilitar o seu uso 28 no dia a dia. Também em pacientes com hipertensão arterial ou indivíduos que, afora isso, são saudáveis, micro e macroalbuminúria têm sido associadas com um risco acentuadamente elevado de eventos cardiovasculares. Justifica o empenho em fazer-se diagnóstico precoce dessas alterações, o fato de que pressão arterial elevada e excreção aumentada de albumina podem ser reduzidas por drogas que bloqueiam o sistema reninaangiotensina, implicando diminuição dos riscos renal e 29 cardiovascular. A U.S. National Kidney Foundation recomenda que as populações de risco para DRC (particularmente os indivíduos com Diabetes mellitus, hipertensão arterial e história familiar de DRC) devem ser triadas para microalbuminúria pelo menos uma vez ao ano. Além disso, hoje em dia, também em programas de detecção precoce e prevenção primária de fatores de risco para doença cardiovascular de um modo geral, a pesquisa de microalbuminúria encontra-se entre os exames a serem 27 realizados. Quadro 1. Equações para estimativa da filtração glomerular. 1) Cockcroft-Gault Depuração de creatinina = [(140 idade) x peso]/ creatinina sérica x 72 (x 0,85 para mulheres) 2) MDRD (Fórmula completa) 0,999 0,176 0,170 RFG = 170 x creatinina sérica- x idade- x BUN- x albumina sérica 0,318 x 0,762 (se mulher) x 1,18 (se afroamericano) 3) MDRD (Fórmula simplificada) 1,154 0,203 RFG = 186 x creatinina sérica- x idade- x 0,742 (se mulher) x 1,212 (se afro-americano)

5 18 Tabela 1. Classificação da excreção urinária de albumina. 28 Tabela adaptada a partir de publicação de De Jong PROTEINÚRIA TUBULAR Há evidências de que a excreção de proteínas de baixo peso molecular aumenta quando a função tubular renal torna-se deficiente. Os testes para determinação urinária das PBPM baseiam-se no fato de as células tubulares proximais reabsorverem quase que totalmente as proteínas de baixo peso molecular filtradas, como é o caso com 2-microglobulina (2M), proteína transportadora 30 de retinol (RBP), lisozima, RNase pancreática e cadeias 31 leves de imunoglobulinas ; também tem sido examinada 30 a liberação para a urina de enzimas de origem tubular, como N-acetil--D-glucosaminidase, alaninaaminopeptidase, fosfatase alcalina, -glutamil-transferase 32 e glutationa-transferase, cujas atividades na urina 33 aumentam quando ocorre lesão do túbulo. Nosso Serviço desenvolveu metodologia para 34,35,36 determinação de algumas dessas PBPM e 37,38,39,40 experiência com a sua aplicação clínica. Em pacientes com glomerulopatias, a determinação de RBP urinária mostrou ser um teste de valor, antecipando progressão de doença para insuficiência renal e resposta ao tratamento, particularmente em alguns tipos de doenças 38,39 glomerulares. Vale lembrar que a facilidade de dosagem de algumas proteínas de baixo peso molecular em relação a outros testes de função tubular faz dessas dosagens os testes de escolha na detecção de disfunção tubular proximal. Por fim, ainda se faz necessário combinar marcadores de função renal lato sensu para tomar conduta com maior tranquilidade diante de cada caso a ser esclarecido. Determinações de proteinúria e/ou microalbuminúria têm papel relevante neste contexto e, no que diz respeito à avaliação de filtração glomerular propriamente dita, o uso de fórmulas com o fim de sensibilizar o resultado da creatinina sérica, assim como a dosagem da cistatina C sérica e a medida da depuração de marcadores iodados e/ou radiativos são recursos com que podemos contar, cada um com maior ou menor indicação, em situações específicas. REFERÊNCIAS 1. Pereira AB, Nishida SK, Mastroianni Kirsztajn G. Como Avaliar o Ritmo de Filtração Glomerular. J Bras Nefrol 2006; 28: S15-S Bostom AG, Kronenberg F, Ritz E. Predictive performance of renal function equations for patients with chronic kidney disease and normal serum creatinine levels. J Am Soc Nephrol 2002; 13: Newman DJ, Price CP. In: Tietz Textbook of Clinical Chemistry, 3rd ed., Burtis CA, Ashwood ER: WB Saunders Co., p. 1243, Perrone RD, Madias NE, Levey AS. Serum creatinine as an index of renal function: new insights into old concepts. Clin Chem 1992; 38:

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