REMICADE (infliximabe)

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1 REMICADE infliximabe FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÃO Remicade é indicado para o uso intravenoso. O é apresentado na forma de pó liofilizado para solução concentrada para infusão. O REMICADE é apresentado em embalagem com 1 frasco-ampola, contendo 100 mg de infliximabe. USO ADULTO E PEDIÁTRICO (acima de 6 anos de idade) Cada frasco-ampola de REMICADE contém 100 mg de infliximabe para ser reconstituído com 10 ml de água para injetáveis e posteriormente diluído em cloreto de sódio 0,9% para a infusão. Componentes inativos: fosfato de sódio monobásico monoidratado; fosfato de sódio dibásico diidratado, sacarose e polissorbato 80. INFORMAÇÕES AO PACIENTE COMO ESTE MEDICAMENTO FUNCIONA? é indicado para o tratamento da doença de Crohn, artrite reumatóide, colite ou retocolite ulcerativa, espondilite anquilosante, artrite psoriásica ou psoríase, com o objetivo de reduzir a atividade inflamatória. O ingrediente ativo, infliximabe, é um anticorpo monoclonal quimérico humano-camundongo. Anticorpos monoclonais são proteínas que reconhecem e se ligam a outras proteínas específicas. O infliximabe se liga fortemente a uma proteína especial no corpo chamada Fator de Necrose Tumoral alfa ou TNFα, envolvida com a inflamação. O aumento da quantidade de TNFα é comum em doenças inflamatórias, como: artrite reumatóide, doença de Crohn, colite ou retocolite ulcerativa, espondilite anquilosante, artrite psoriásica e psoríase. POR QUE ESTE MEDICAMENTO FOI INDICADO? Artrite Reumatóide A artrite reumatóide é uma doença inflamatória das articulações. Se você tem artrite reumatóide ativa, primeiro você será tratado com outros medicamentos. Se você já se tratou com outros medicamentos e ainda possui sinais e sintomas da sua doença, você poderá ser tratado com REMICADE, associado ao metotrexato para: - reduzir os sinais e sintomas da sua doença; - diminuir as lesões nas articulações; e - melhorar a função física Doença de Crohn B-REMICADE15C.doc 1

2 A doença de Crohn é uma doença inflamatória intestinal. Se você tem a doença de Crohn e é adulto ( 18 anos) ou criança (de 6 a 17 anos), primeiro você será tratado com outros medicamentos. Se ainda tiver sinais e sintomas da doença, você receberá REMICADE para: - tratar a doença ativa e grave, não controlada por corticosteróides e/ou um imunossupressor; ou se você não é capaz de tolerar outros tipos de medicamentos; - diminuir o número de drenagens de fístulas enterocutâneas (abertura anormal através da pele a partir do intestino) que não são controladas por outros medicamentos ou cirurgia. Colite ou Retocolite ulcerativa A colite ou retocolite ulcerativa é uma doença inflamatória do intestino. Caso tenha colite ou retocolite ulcerativa, primeiro você será tratado com outros medicamentos. Caso não seja obtida a resposta adequada a esses medicamentos, você receberá REMICADE para tratar de sua doença. Espondilite Anquilosante A espondilite anquilosante é uma doença inflamatória da espinha. Caso tenha espondilite anquilosante, primeiro você será tratado com outros medicamentos. Caso não seja obtida a resposta adequada a esses medicamentos, você receberá REMICADE para: - reduzir os sinais e sintomas de sua doença; e - melhorar a função física Artrite psoriásica A artrite psoriásica é uma doença inflamatória das articulações, frequentemente acompanhada por psoríase. Caso tenha artrite psoriásica ativa, primeiro você será tratado com outros medicamentos. Caso não seja obtida a resposta adequada a esses medicamentos, você receberá REMICADE para: - reduzir os sinais e sintomas da sua doença; - diminuir os danos as suas articulações; e - melhorar sua função física. Psoríase A psoríase é uma doença inflamatória da pele. Se você tiver psoríase em placas de moderada a grave, primeiro você será tratado com outros medicamentos ou, por exemplo, tratado por fototerapia. Se você não responder de forma adequada a esses medicamentos, você receberá REMICADE para reduzir os sinais e sintomas da sua psoríase. QUANDO NÃO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO? Contra-indicações Não use : - caso tenha hipersensibilidade (alergia) ao infliximabe, a qualquer outro componente do produto ou a proteínas de camundongos (murinas); B-REMICADE15C.doc 2

3 - caso teve uma infecção grave, incluindo tuberculose (veja Advertências). É importante informar ao seu médico se teve sintomas de infecção, como: febre, indisposição, feridas ou problemas dentários. - caso teve insuficiência cardíaca moderada ou grave. É importante informar ao seu médico se você tem ou teve algum problema sério no coração. Se você suspeitar que está com algum dos itens citados acima, é importante conversar com seu médico. Advertências Alguns pacientes tiveram reações alérgicas dentro de 2 horas após receberem a infusão de. Essas reações geralmente foram de leves a moderadas; entretanto, em raras ocasiões, elas foram graves. Os sintomas mais freqüentes dessas reações foram: erupção da pele, urticária, fadiga, chiados, dificuldade em respirar e/ou pressão arterial baixa. Se você perceber algum desses sintomas, informe seu médico. Caso os sintomas ocorram durante a infusão, o médico poderá diminuir a velocidade da infusão ou mesmo suspendê-la até que os sintomas desapareçam e, posteriormente, recomeçar o tratamento. Seu médico também poderá tratar os sintomas com outros medicamentos (paracetamol, antihistamínicos, corticosteróides, broncodilatadores e/ou adrenalina). Na maioria dos casos, você pode continuar recebendo mesmo que os sintomas ocorram. No entanto, em alguns casos, o médico poderá decidir por não indicar o REMICADE para seu tratamento. Há um aumento no risco de reações de hipersensibilidade se você for novamente tratado após um período maior que 16 semanas. Por isso, um novo tratamento com, após um período maior que 16 semanas sem tratamento, não é recomendado. Após a infusão, reações alérgicas podem ocorrer em até 12 dias. Essas reações podem ser consideradas graves. Os sinais e sintomas incluem: inchaço ou dores musculares, erupção, febre, dores nas articulações ou mandíbula, inchaços nas mãos e face, dificuldade de engolir, coceira, dor de garganta e/ou dor de cabeça. Se você notar qualquer um desses sintomas, informe imediatamente seu médico. Você poderá ter infecções mais facilmente, sendo importante que você informe seu médico sobre qualquer sintoma de infecção, como: febre, mal-estar generalizado, feridas e problemas dentários. Informe seu médico caso tenha fístulas com pus. Você deve se proteger contra a tuberculose antes de começar o tratamento com, pelo fato de terem sido relatados casos em pacientes tratados com. Isto inclui uma completa avaliação médica e é muito importante que você informe seu médico caso já tenha tido tuberculose ou se esteve em contato com alguém que tenha tuberculose. Você também poderá fazer um teste de pele para tuberculina e uma radiografia do tórax. B-REMICADE15C.doc 3

4 Informe seu médico imediatamente caso os sintomas da tuberculose (tosse persistente, perda de peso, desânimo e febre) ou algum outro sintoma de infecção apareça durante o tratamento. Se você foi recentemente ou irá ser vacinado, informe ao seu médico. Caso alguma cirurgia ou procedimento dentário seja necessário, informe ao seu médico ou dentista que está tomando. Caso tenha problemas de coração e esteja em tratamento com REMICADE (infliximabe), esses problemas devem ser cuidadosamente monitorados pelo seu médico. Informe ao seu médico imediatamente caso desenvolva novos problemas ou os sintomas relacionados a problemas no coração (diminuição da respiração ou inchaço nos pés) sejam agravados. Em raras ocasiões, você poderá desenvolver sinais e sintomas de uma doença chamada lúpus (erupção persistente, febre, dor nas articulações e cansaço). Informe ao seu médico caso ocorra qualquer um desses sintomas. Antes de usar o REMICADE, informe seu médico se você teve linfoma (um tipo de câncer no sangue) ou qualquer outro câncer. Se você tomar REMICADE, o risco de desenvolver um linfoma ou outro tipo de câncer pode aumentar. Você também deve informar seu médico se desenvolver linfoma ou outro tipo de câncer enquanto estiver em tratamento com REMICADE. São raros os relatos de linfoma em pacientes em tratamento com REMICADE, porém, ocorrem com maior freqüência que o esperado na população em geral. Um paciente com artrite reumatóide mais grave, que tenha a doença por um longo tempo, pode estar mais propenso ao desenvolvimento de linfoma. Em raras ocasiões, um tipo específico e grave de linfoma foi reportado em pacientes jovens ou adolescentes com doença de Crohn, tratados com REMICADE mais azatioprina ou 6-mercaptopurina. Além do linfoma, outros tipos de câncer também foram relatados em pacientes com um tipo específico de doença no pulmão chamada Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica (DPOC). Pacientes com DPOC e/ou pacientes que fumam em excesso possuem um risco maior de desenvolver câncer no tratamento com REMICADE. Se você tiver DPOC ou fuma em excesso, converse com o seu médico para saber se o REMICADE é apropriado a você. Gravidez Caso esteja grávida, você não deve receber tratamento com REMICADE. Este medicamento não deve ser utilizado por gestantes sem a orientação do médico ou do cirurgião dentista. Caso esteja em tratamento com, deve ser evitada a gravidez utilizando métodos contraceptivos adequados durante o seu tratamento e por, pelo menos, seis meses após a última infusão do produto. Lactação Não se sabe se é excretado no leite humano. Caso esteja amamentando, deverá interrompê-la caso seja tratada com REMICADE. Se você for amamentar, deverá estar há, pelo menos, seis meses sem tratamento com. B-REMICADE15C.doc 4

5 Uso em crianças Devido a insuficiência de dados em relação a segurança e a eficácia, o REMICADE não é recomendado para uso em crianças menores que ou com idade igual a 17 anos, exceto se estiver com doença de Crohn. REMICADE não foi estudado em crianças com doença de Crohn com menos de 6 anos de idade. Uso em idosos Não foram realizados estudos específicos com REMICADE em pacientes idosos ou em pacientes com doença hepática ou renal. Atenção diabéticos: contém açúcar. Precauções O tem pouca probabilidade de afetar a capacidade de dirigir ou de operar máquinas. Entretanto, essas atividades devem ser evitadas se estiver sentindo cansaço ou mal-estar após receber REMICADE (infliximabe). Interações medicamentosas Em geral, pacientes com artrite reumatóide, doença de Crohn, colite ou retocolite ulcerativa, espondilite anquilosante, artrite psoriásica ou psoríase já estão em tratamento com vários outros medicamentos para tratar sua doença, como por exemplo, metotrexato, azatioprina ou 6- mercaptopurina. Esses medicamentos podem causar eventos adversos. Informe ao seu médico se você estiver tomando ou tenha tomado recentemente qualquer medicamento, inclusive os não prescritos. Informe seu médico caso observe algum novo efeito adverso ou novos sintomas. Medicamentos imunossupressores podem ativar focos primários de tuberculose. Os médicos que acompanham pacientes sob imunossupressão devem estar alerta quanto à possibilidade de surgimento de doença ativa, tomando, assim, todos os cuidados para o diagnóstico precoce e tratamento. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião dentista. Este medicamento é contra-indicado na faixa etária pediátrica, exceto no tratamento da doença de Crohn (crianças acima de 6 anos). Informe ao médico ou cirurgião dentista o aparecimento de reações indesejáveis. Informe ao seu médico ou cirurgião dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento. Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde. B-REMICADE15C.doc 5

6 COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO? Aspecto físico Verifique se o medicamento que você adquiriu possui as seguintes características: REMICADE (infliximabe) pó liofilizado se apresenta como pó branco, sem nenhuma evidência de liquefação e livre de partículas estranhas. Após a reconstituição, a solução é de incolor a amarelada e opalescente. A solução pode desenvolver algumas partículas translúcidas finas porque o infliximabe é uma proteína. Não use se houver partículas opacas, alteração de cor ou presença de outras partículas estranhas. Características organolépticas não apresenta características organolépticas específicas. Posologia deve ser administrado na veia, geralmente no braço, por um período de 2 horas em um centro médico. Se você está utilizando o medicamento para o tratamento de artrite reumatóide, após a terceira infusão seu médico poderá decidir em administrar REMICADE por um período de 1 hora. Enquanto estiver recebendo, você será observado por seu médico ou pelo assistente e por 1 a 2 horas após a infusão. Seu médico decidirá sobre a melhor dose e intervalo de dose para o seu caso, dependendo da sua doença e resposta ao tratamento. O tratamento pode incluir doses adicionais nas semanas 2 e 6, após a primeira dose, e o médico indicará se será necessário continuar o tratamento por um período maior. A quantidade total de infliximabe a ser administrada depende da dose e do seu peso corpóreo. Seu médico indicará quais os outros medicamentos que você poderá continuar tomando enquanto estiver em tratamento com. Artrite reumatóide A dose inicial recomendada é de 3 mg de infliximabe para cada kg de peso corpóreo. Doença de Crohn A dose recomendada para doença de Crohn ativa e grave é de 5 mg/kg de infliximabe para cada kg de peso corpóreo. A dose recomendada para cicatrização das fístulas enterocutâneas é de 5 mg/kg de infliximabe para cada kg de peso corpóreo. Espondilite anquilosante A dose recomendada é de 5 mg de infliximabe para cada kg de peso corpóreo. Artrite psoriásica A dose recomendada é de 5 mg de infliximabe para cada kg de peso corpóreo. Colite ou retocolite ulcerativa A dose recomendada é de 5 mg de infliximabe para cada kg de peso corpóreo. B-REMICADE15C.doc 6

7 Psoríase A dose recomendada é de 5 mg de infliximabe para cada kg de peso corpóreo. No caso de perda de alguma dose, consulte seu médico. Como usar REMICADE é indicado para o uso intravenoso e deve ser utilizado de acordo com as instruções descritas abaixo: Preparação e administração 1. Calcule a dose e o número de frascos necessários de. Cada frasco contém 100 mg de infliximabe. Calcule o volume total necessário de solução de REMICADE a ser reconstituída. 2. Reconstitua cada frasco de com 10 ml de água para injeção, usando uma seringa com agulha de calibre 21 (0,8 mm) ou menor. Cada ml de solução reconstituída contém 10 mg de infliximabe. Retire o revestimento da tampa do frasco e limpe com álcool a 70%. Introduza a agulha da seringa no frasco através do centro da rolha de borracha e direcione o jato de água para injeção para a parede de vidro do frasco. Não use o frasco se não houver vácuo. Mexa suavemente a solução, rodando o frasco para dissolver o pó liofilizado. Evite agitação forte ou prolongada. NÃO AGITE. É comum a formação de espuma na solução reconstituída. Deixe que a solução reconstituída permaneça em repouso por 5 minutos. Verifique se a solução é de incolor a amarelada e opalescente. A solução pode desenvolver algumas partículas translúcidas finas, porque infliximabe é uma proteína. Não administre se houver partículas opacas, alteração de cor ou presença de outras partículas estranhas. 3. Dilua o volume total da dose da solução reconstituída de em 250 ml de solução de cloreto de sódio a 0,9% p/v para infusão. Isso pode ser realizado retirandose um volume, da bolsa ou do frasco, de solução de cloreto de sódio a 0,9% p/v igual ao volume de reconstituído a ser introduzido. Introduza lentamente o volume total da solução de reconstituída no frasco ou na bolsa de 250 ml para a infusão. Misture suavemente. 4. Administre a solução para infusão em período não inferior ao tempo de infusão recomendado na indicação terapêutica específica. Use um equipo de infusão com filtro interno, estéril, não-pirogênico, com baixa ligação a proteínas (poro de tamanho 1,2 micrômetro ou menor). Como não há presença de conservantes, recomenda-se que a administração da solução para infusão seja iniciada assim que possível, em até 3 horas após a reconstituição e diluição. A reconstituição e a diluição devem ser realizadas em condições assépticas. A solução de infusão de poderá ser utilizada dentro de 24 horas, se armazenada entre 2 e 8ºC. Não estoque sobras para uso posterior da solução de infusão parcialmente utilizadas. 5. Não foram conduzidos estudos de compatibilidade física ou bioquímica para avaliar a coadministração de com outros agentes. Não administre REMICADE (infliximabe) concomitantemente no mesmo equipo com outros agentes. 6. Verifique visualmente os produtos parenterais, procurando partículas ou alteração de cor antes da administração. Não use se houver partículas opacas, alteração de cor ou partículas estranhas visíveis. 7. Descarte a parte não utilizada da solução. ATENÇÃO: O FRASCO, A AMPOLA E OS MATERIAIS PARA INJEÇÃO DEVEM SER DESCARTADOS, APÓS O USO. COLOQUE AS SERINGAS E AS AGULHAS DE MODO SEGURO EM UM RECIPIENTE ADEQUADO. B-REMICADE15C.doc 7

8 Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico. Não use o medicamento com o prazo de validade vencido. Antes de usar observe o aspecto do medicamento. QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE CAUSAR? Junto aos efeitos necessários para seu tratamento, os medicamentos podem causar efeitos não desejados. Apesar de nem todos esses efeitos colaterais ocorrerem, você deve procurar atendimento médico caso algum deles ocorra. Assim como outros medicamentos, REMICADE pode ter efeitos adversos. A maioria desses efeitos é de intensidade leve a moderada. No entanto, alguns podem ser graves e podem necessitar de tratamento. As reações adversas podem aparecer em até 6 meses após a última infusão. Informe imediatamente seu médico se notar algum dos seguintes sintomas: - dor ou inchaço no peito, músculo, articulações ou mandíbula; - inchaço de mãos, pés, tornozelos, face, lábios, boca ou garganta que possam dificultar o ato de engolir ou a respiração; - urticária ou outros sinais de reação alérgica; - febre; - erupção; - coceira; - diminuição da respiração ao praticar exercícios ou ao se deitar ou inchaço nos pés; Informe ao seu médico assim que possível se você notar os seguintes sintomas: - sinais de infecção; - dificuldade em respirar e tosse não produtiva; - problemas para urinar; - mudanças no modo como seu coração bate, por exemplo, se ele bater mais rápido; - delírio; - cansaço; - rouquidão; - tosse; - dor de cabeça; - zumbido; B-REMICADE15C.doc 8

9 - dormência; - visão dupla ou outros problemas nos olhos; e - fraqueza nos braços e pernas. - sinais de problemas no fígado ou baço: amarelamento dos olhos ou pele, urina escurecida, dor na parte superior do abdômen - perda de peso - sudorese noturna Os sintomas descritos acima podem ser sinais dos efeitos adversos citados abaixo que têm sido observados com : Comuns: dor de cabeça, tontura, náuseas, sintomas abdominais, reações alérgicas, erupção cutânea, urticária, infecções virais (por exemplo herpes), infecções respiratórias (resfriado, sinusite, broquite, pneumonia). Incomuns: depressão, agitação, distúrbio no sono, problemas na cicatrização, infecção bacteriana (por exemplo tuberculose, infecção do trato urinário, infecções profundas na pele, sepse), infecções fúngicas, asma, função hepática alterada, baixa contagem de células brancas incluindo anemia, piora da desmielinização, ativação de doença auto-imune (lúpus eritematoso sistêmico), piora da insuficiência cardíaca, perda de cabelos, sangramento, reações anafiláticas, reações no local da injeção. Raros: sangramento ou perfuração gastrintestinal, insuficiência circulatória, esclerose múltipla, linfoma. Seu médico também pode solicitar exames para avaliar o funcionamento do fígado e a contagem dos elementos do sangue. Informe ao seu médico caso você note qualquer reação adversa que não esteja mencionada nessa bula. O QUE FAZER SE ALGUÉM USAR UMA GRANDE QUANTIDADE DESTE MEDICAMENTO DE UMA SÓ VEZ? Este medicamento deve ser usado somente na dose recomendada. Em caso de sobredose, recomenda-se que os pacientes sejam acompanhados em relação a sinais e sintomas de reações ou efeitos adversos e que seja imediatamente instituído tratamento sintomático apropriado. ONDE E COMO DEVO GUARDAR ESTE MEDICAMENTO? O REMICADE deve ser guardado em sua embalagem original, sob refrigeração, temperatura entre 2 e 8ºC. Não congelar. O prazo de validade de REMICADE encontra-se gravado na embalagem externa. Em caso de vencimento, descarte o produto. Quando a reconstituição e a diluição são realizadas em condições assépticas, a solução de infusão de REMICADE pode ser mantida em temperatura entre 2 e 8ºC por até 24 horas. B-REMICADE15C.doc 9

10 Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças. INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS Ação: O infliximabe é um anticorpo monoclonal quimérico, humano-murino, que se liga com alta afinidade a formas solúveis e de membranas do Fator de Necrose Tumoral alfa (TNFα), mas não à linfotoxina α (TNFß). O infliximabe inibe a atividade funcional do TNFα em vários tipos de bioensaios in vitro. O infliximabe previne o surgimento de doenças em camundongos transgênicos, que desenvolvem poliartrite, resultante de expressão constitutiva do TNFα humano e, quando administrado após o início da doença, promove a cura de articulações com erosão. In vivo, o infliximabe forma rapidamente complexos estáveis com o TNFα humano, um processo paralelo à perda de bioatividade do TNFα. Toxicologia pré-clínica: Infliximabe não produziu anticorpos com TNFα em espécies que não humanos ou chimpanzés. Contudo, dados de segurança pré-clínicos convencionais com infliximabe são limitados. Em estudos de toxicidade reprodutiva, conduzidos em camundongos, utilizando anticorpos análogos que, seletivamente, inibem a atividade funcional do TNFα do camundongo, não houve indicação de prejuízo da função reprodutiva, toxicidade materna, embriotoxicidade ou teratogenicidade. Estudos de longa duração não foram efetuados para avaliar o potencial carcinogênico do infliximabe. Estudos de tumorigenicidade em camundongos deficientes de TNFα não demonstraram aumento nos tumores, quando avaliados com indicadores de tumor e/ou promotores. FARMACOLOGIA CLÍNICA: Propriedades Farmacodinâmicas: A avaliação histológica de biópsias de cólon obtida antes e 4 semanas após a administração de revelou redução substancial do TNFα detectável. O tratamento de pacientes com a doença de Crohn com também foi associado com redução substancial do marcador inflamatório sérico comumente elevado, a proteína C reativa (PCR). O número total de leucócitos no sangue periférico foi muito pouco afetado em pacientes tratados com, embora alterações em linfócitos, monócitos e neutrófilos refletissem desvios dentro de intervalos normais. Células mononucleares de sangue periférico (PBMCs - peripheral blood mononuclear cells) de pacientes tratados com não apresentaram diminuição das respostas proliferativas a estímulos em comparação com pacientes não-tratados. Não foram observadas alterações substanciais na produção de citocinas pelas PBMCs estimuladas, depois do tratamento com. A análise de células mononucleares da lâmina própria obtida por biópsia da mucosa intestinal mostrou que o tratamento com provoca redução do número de células capazes de expressar o TNFα e a gamainterferona. Estudos histológicos adicionais forneceram evidência de que o tratamento com reduz a infiltração de células inflamatórias em áreas afetadas do intestino e a presença de marcadores inflamatórios nesses sítios. Foram encontradas concentrações elevadas de TNFα nas articulações de pacientes com artrite reumatóide, que se correlacionam com atividade elevada da doença. Foram encontrados aumentos nas concentrações de TNFα nos tecidos/fluidos articulares e em lesões psoriásicas de pele nos pacientes com artrite psoriásica. Na artrite reumatóide, o tratamento com REMICADE reduz a infiltração de células inflamatórias em áreas inflamadas da articulação, bem como a expressão de moléculas mediadoras da adesão celular, a quimiotaxia e a degradação tecidual. Depois do tratamento com, os pacientes apresentaram níveis reduzidos de interleucina 6 (IL-6) sérica e proteína C reativa em comparação ao período basal. Os linfócitos do sangue periférico não apresentaram redução significativa em número ou em respostas proliferativas à estimulação mitogênica in vitro, quando comparados a células de pacientes não-tratados. Nos pacientes com psoríase, o tratamento com infliximabe resultou na diminuição da inflamação epidérmica e normalização da B-REMICADE15C.doc 10

11 diferenciação queratinocítica na placa psoriásica. Na artrite psoriásica, o tratamento com REMICADE resultou na redução do número de células-t e vasos sangüíneos na sinóvia e pele psoriásica, assim como redução de macrófagos na sinóvia. Propriedades Farmacocinéticas: Infusões intravenosas únicas de 1, 3, 5, 10 ou 20 mg/kg de promoveram aumentos proporcionais à dose na concentração sérica máxima (C máx ) e na área sob a curva de concentração versus tempo (AUC). O volume de distribuição em estado de equilíbrio (V d médio de 3 a 4,1 litros) não foi dependente da dose administrada e indica que é distribuído predominantemente no compartimento vascular. Não foi observada dependência da farmacocinética em relação ao tempo. As vias de eliminação para não foram caracterizadas. Não foram observadas diferenças importantes na depuração ou no volume de distribuição em subgrupos de pacientes distribuídos por idade, peso e função hepática ou renal. Não foram observadas diferenças significativas nos parâmetros farmacocinéticos entre pacientes pediátricos e adultos com doença de Crohn. Em doses únicas de 3, 5 e 10mg/kg, os valores farmacocinéticos médios para a C máx foram de 77, 118 e 277 µg/ml, respectivamente. A mediana da meia-vida nessas doses variou de 8 a 9,5 dias. Na maioria dos pacientes, o infliximabe foi detectado no soro durante, pelo menos, 8 semanas após uma única infusão. Um pequeno acúmulo de infliximabe foi observado no soro após a segunda dose do esquema habitual de 3 doses, e não houve acúmulo clinicamente relevante posteriormente. Na maioria dos pacientes com doença de Crohn fistulizante, o infliximabe foi detectado no soro por 12 semanas (variação de 4 a 28 semanas) após a administração do esquema de dose. RESULTADOS DE EFICÁCIA EFICÁCIA CLÍNICA: Artrite Reumatóide: A segurança e a eficácia de REMICADE (infliximabe) foram avaliadas em dois estudos clínicos pivotais, duplo-cegos, randomizados, multicêntricos: ATTRACT (Estudo Clínico Anti-TNF em Artrite Reumatóide com Terapia Concomitante) e ASPIRE (Estudo com Controle Ativo de Pacientes que Receberam Infliximabe para o tratamento de Artrite Reumatóide de Início Recente). Foi permitido o uso concomitante de doses estáveis de ácido fólico, corticosteróides orais ( 10 mg/dia) e/ou drogas antiinflamatórias não-esteroidais. Os desfechos primários foram: redução de sinais e sintomas conforme avaliação pelos critérios do American College of Rheumatology (ACR) (ACR 20 para ATTRACT, o marco ACR-N para ASPIRE); a prevenção de lesão estrutural; e a melhora na função física. Uma redução de sinais e sintomas foi definida como uma melhora de, pelo menos, 20% (ACR 20), em um número de articulações dolorosas e edemaciadas e em 3 dos 5 critérios seguintes: avaliação global do avaliador, avaliação global do paciente, medida funcional/incapacidade, escala de analogia visual de dor e taxa da velocidade de hemossedimentação ou proteína C reativa. O ACR-N usa os mesmos critérios que o ACR 20, calculando-se a menor melhora percentual em número de articulações edemaciadas, o número de articulações dolorosas e a mediana dos 5 componentes restantes da resposta ACR. A lesão estrutural articular (erosões e estreitamento articular) em mãos e pés foi medida pela alteração em relação ao valor basal na pontuação Sharp modificado por van der Heijde total (0 a 440). O Questionamento de Avaliação de Saúde (HAQ, escala de 0 a 3) foi usado para medir a alteração média do desempenho físico dos pacientes em relação à pontuação basal com o tempo até a semana 102. O estudo clínico ATTRACT avaliou respostas em 30 semanas (redução de sinais e sintomas), 54 semanas (a prevenção da lesão estrutural) e 102 semanas (a melhora no desempenho físico) em um estudo controlado com placebo de 428 pacientes com artrite reumatóide ativa, apesar do tratamento com metotrexato. Aproximadamente 50% dos pacientes estavam na Classe funcional III. Os pacientes receberam placebo, 3 mg/kg ou 10 mg/kg de REMICADE (infliximabe) nas semanas 0, 2 e 6 e depois a cada 4 ou 8 semanas. Todos os pacientes estavam recebendo doses estáveis de metotrexato (mediana de 15 mg/sem), por 6 meses antes da inclusão e deveriam permanecer com doses estáveis durante todo o estudo. B-REMICADE15C.doc 11

12 Na semana 30, uma porcentagem maior de pacientes, em todos os grupos tratados com, apresentou uma redução significativa de sinais e sintomas em comparação com metotrexato apenas (tabela 1). Essa resposta foi observada a partir de 2 semanas e foi mantida durante as 102 semanas de tratamento (p <0,001). Foi observada uma melhora no número de articulações edemaciadas e dolorosas, na avaliação de dor pelo paciente, na avaliação global do paciente e do avaliador sobre a doença, na rigidez matinal, na fadiga e PCR em todos os grupos de (p <0,05). Graus maiores de resposta clínica (ACR 50 e ACR 70) foram observados em todos os grupos de REMICADE em 30, 54 e 102 semanas em comparação com o controle. A prevenção da lesão estrutural articular (erosões e estreitamento de espaço articular) foi observada em todos os grupos de em 54 semanas (tabela 1),que foi observada a partir de 30 semanas e mantida até 102 semanas (p <0,001). Na população em estudo, 53% de todos os pacientes de, em comparação com 20% dos pacientes do grupo controle, não tinham apresentado nenhuma piora definida como alteração 0 em relação ao valor basal em pontuação total de Sharp modificado por van der Heijde, na semana 54. Resultados semelhantes foram obtidos para as pontuações individuais (erosão e estreitamento de espaço articular). Além disso, foi também observada uma melhora maior em desempenho físico (HAQ) em 102 semanas, nos grupos tratados com, em comparação com os controles (tabela 1) a partir de 54 semanas (p <0,001). Tabela 1 Efeitos sobre ACR 20%, Lesão Articular Estrutural e Desempenho Físico Placebo a (n= 88) Infliximabe a 3 mg/kg 3 mg/kg 10 mg/kg 10 mg/kg Todos cd 8 sem cd 4 sem cd 8 sem cd 4 sem Infliximabe (n= 86) (n= 86) (n= 87) (n= 81) (n= 340) ACR 20 na semana 30 Pacientes avaliados Pacientes com resposta (%) b 18 (20%) 43 (50%) 43 (50%) 45 (52%) 47 (58%) 178 (52%) Escore Total de Sharp modificado por van der Heijde, alteração do valor basal até a semana 54 b Pacientes avaliados Média ± DP 7,0±10,3 1,3±6,0 1,6±8,5 0,2±3,6-0,7±3,8 0,6±5,9 Mediana 4,0 0,5 0,1 0,5-0,5 0,0 Intervalo interquartil (0,5, 9,9) (-1,5, 3,0) (-2,5, 3,0) (-1,5, 2,0) (-3,0, 1,5) (-1,8, 2,0) Pacientes sem deterioração (%) b 13 (20%) 34 (48%) 35 (49%) 37 (48%) 44 (67%) 150 (53%) Alteração em HAQ do valor basal com o tempo até a semana 102 b,c Pacientes avaliados Média ±DP 0,3±0,4 0,4±0,3 0,5±0,4 0,5±0,5 0,4±0,4 0,5±0,4 Mediana 0,1 0,3 0,3 0,4 0,3 0,4 Intervalo interquartil (0,0, 0,4) (0,1, 0,6) (0,1, 0,7) (0,2, 0,9) (0,1, 0,5) (0,1, 0,7) a todos os pacientes (placebo e infliximabe) receberam metotrexato e folato concomitantes com alguns fármacos corticosteróides e/ou antiinflamatórios não-esteroidais. b p <0,001, para cada grupo de tratamento infliximabe vs. controle. c HAQ= Health Assesment Questionnaire Questionário de Avaliação de Saúde índice de incapacidade; valores maiores indicam menor incapacidade. O estudo clínico ASPIRE avaliou respostas em 54 semanas em pacientes com artrite reumatóide ativa inicial ( 3 anos de duração da doença) sem tratamento prévio com metotrexato. Os pacientes randomizados tinham uma idade mediana de 51 anos com duração mediana de doença de 0,6 ano e um número mediano de articulações edemaciadas e dolorosas de 19 e 31, respectivamente. Todos os pacientes receberam metotrexato (otimizado para 20 mg/semana na semana 8) e placebo, 3 mg/kg ou 6 mg/kg de infliximabe nas semanas 0, 2 e 6 e a cada 8 semanas a partir daí. Neste estudo, foram administradas infusões acima de 2 horas para as primeiras 3 infusões. A duração das infusões subsequentes puderam ser reduzidas para não menos que 40 minutos em pacientes que não apresentaram reações de infusão sérias. B-REMICADE15C.doc 12

13 Depois de 54 semanas de tratamento, as doses de infliximabe + metotrexato resultaram em uma melhora maior dos sinais e sintomas, de forma estatisticamente significativa, em comparação com metotrexato apenas, de acordo com a proporção de pacientes que atingiram respostas ACR 20, 50 e 70. Nos grupos infliximabe + metotrexato, 15% dos pacientes atingiram uma resposta clínica importante vs. 8% dos pacientes tratados apenas com metotrexato (p= 0,003). No ASPIRE, mais de 90% dos pacientes apresentaram pelo menos duas radiografias para avaliação. A inibição da progressão do dano estrutural foi observada nas semanas 30 e 54 nos grupos infliximabe + metotrexato em comparação com metotrexato apenas. Infliximabe + metotrexato interromperam a progressão de doença articular em mais pacientes em comparação com metotrexato apenas, 97% vs. 86%, respectivamente. Infliximabe + metotrexato mantiveram um estado livre de erosão em uma proporção maior, de forma estatisticamente significativa, de pacientes do que o metotrexato isolado, 79% vs. 57%, respectivamente. Menos pacientes nos grupos infliximabe + metotrexato (48%) desenvolveram erosões em articulações não envolvidas em comparação com metotrexato isolado (59%). Os dois grupos de tratamento com infliximabe apresentaram uma melhora significativamente maior, de forma estatisticamente significativa, em HAQ em relação ao valor basal ponderado ao longo do tempo até a semana 54 em comparação com metotrexato apenas; 0,7 para infliximabe + metotrexato vs. 0,6 para metotrexato apenas (p 0,001). Não houve piora na pontuação resumida de componente mental SF-36. Dados que sustentam o ajuste de dose de em artrite reumatóide foram extraídos tanto dos estudos clínicos ATTRACT e ASPIRE, bem como do estudo clínico START. O estudo clínico START foi um estudo randomizado, multicêntrico, duplo-cego, com 3- braços e estudos paralelos de segurança. Em um dos braços o objetivo secundário foi avaliar a segurança e eficácia da dose escalonada acima de 3 mg/kg de infliximabe em aumentos de 1,5 mg/kg para um máximo de 9 mg/kg, administrados a cada 8 semanas, em indivíduos com uma resposta inadequada para 3 mg/kg na semana 22 e infusões subsequentes. Os resultados estão demonstrados na tabela a seguir. Tabela 2: Resumo de pacientes responsivos pelos números de doses escalonadas (START) Pacientes Responsivos n n/(%) Pacientes no estudo na Semana (66,9%) a Pacientes com doses escalonadas b 100 Pacientes que receberam 1 dose escalonadas (dose final 4,5 mg/kg) (86,4%) c Pacientes que receberam 2 doses escalonadas (dose final 6,0 mg/kg) (81,0%) c Pacientes que receberam 3 doses escalonadas (dose final 7,5 mg/kg) (92,3%) c Pacientes que receberam 4 doses escalonadas (dose final 9,0 mg/kg) 7 0(0,0%) c a: Pacientes responsivos são definidos como indivíduos que obtiveram uma resposta ACR20 na semana 22 b: pacientes que alcançaram os critérios para doses escalonadas na semana 22 ou após c: pacientes responsivos são definidos como indivíduos que obtiveram no mínimo 20% de melhora no número de articulações frágeis e inchadas da linha basal na semana 8 após a ultima dose escalonada Artrite reumatóide associada a anemia Existe evidências que o TNFα possui uma função na inibição da eritropoiese na doença inflamatória crônica. Em três estudos clínicos em pacientes com artrite reumatóide (ATTRACT, ASPIRE e START) 39,8% dos pacientes com hemoglobina basal <12 g/dl tiveram um aumento na hemoglobina 1 g/dl na semana 22 do tratamento com infliximabe mais metotrexato versus 19,3% dos pacientes que receberam metotrexato em monoterapia (p<0,001). Adicionalmente, 12,1% dos pacientes tratados com infliximabe mais metotrexato tiveram um aumento 2 g/dl na hemoglobina vs. 4,5% dos pacientes do braço do metotrexato em monoterapia (p<0,001). Resultados significativos também foram encontrados nos pacientes com hemoglobina basal <10 g/dl. A análise dos dados do estudo clínico ASPIRE mostrou que a terapia com o B-REMICADE15C.doc 13

14 infliximabe melhorou a anemia relacionada a artrite reumatóide independente dos seus efeitos na resposta do ACR 20. Além disso, demonstrou-se que entre os respondedores ACR 20, a terapia infliximabe mais metotrexato melhorou de forma significativa a anemia em relação ao metotrexato em monoterapia. A melhora da hemoglobina está significativamente correlacionada com a melhora na função física e qualidade de vida na semana 22. Espondilite anquilosante: A eficácia e a segurança de infliximabe foram avaliadas em dois estudos multicêntricos, duplo-cego e controlado com placebo em pacientes com espondilite anquilosante ativa (pontuação BASDAI 4 e dor espinhal 4 numa escala de 1 a 10). A melhora dos sinais e sintomas foi medida utilizando o critério de resposta ASAS 20 e/ou BASDAI 50. A melhora da função física foi avaliada usando o Índice Bath de Atividade de Doença Espondilite Anquilosante (BASDAI - Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index). A melhora na variação do movimento axial foi avaliada usando o índice metrológico Bath para espondilite anquilosante (BASMI Bath Ankylosing Spondylitis Metrology Index) e/ou medidas clínicas de expansão peitoral. A qualidade de vida relacionada a saúde foi avaliada usando o SF-36 (função física, modelo físico, dor física, saúde geral, vitalidade, funcionamento social, modelo emocional e saúde mental). No primeiro estudo (P01522), que teve uma fase duplo-cega de 3 meses, os pacientes receberam 5 mg/kg de infliximabe ou placebo nas semanas 0, 2, 6 (35 pacientes em cada grupo). Começando na semana 12, os pacientes do grupo placebo foram trocados para infliximabe, e todos os pacientes subseqüentemente receberam 5 mg/kg de infliximabe a cada 6 semanas até a semana 54. Após o primeiro ano do estudo, 53 pacientes continuaram na extensão do braço aberto até a semana 102. Na semana 12, o tratamento com infliximabe resultou em melhora de sinais e sintomas, conforme avaliado pelo BASDAI, em que 57% dos pacientes tratados com infliximabe atingiram uma redução de, pelo menos, 50% em relação ao valor basal na pontuação BASDAI (a pontuação basal mediana foi 6,5 no grupo recebendo infliximabe e 6,3 no grupo recebendo placebo) em comparação com 9% dos pacientes do grupo placebo (p <0,01). A melhora foi observada a partir da semana 2 e foi mantida até a semana 102. Houve melhora semelhante na função física, variação do movimento e qualidade de vida (SF-36). No segundo estudo clínico (ASSERT) 279 pacientes (78 pacientes no grupo recebendo placebo e 201 no grupo recebendo infliximabe) foram randomizados para receberem placebo (Grupo 1) ou 5mg/kg de infliximabe (Grupo 2) nas semanas 0, 2 e 6 e depois a cada 6 semanas até a semana 96. Na semana 24, os pacientes recebendo placebo (Grupo 1) receberam 5 mg/kg de inflximabe a cada 6 semanas até a semana 96. Com infusões iniciadas na semana 36 e mantidas até a semana 96, um paciente no Grupo 2, que tinha um BASDAI 3 em duas visitas consecutivas recebeu uma infusão de infliximabe de 7,5 mg/kg, que foi mantida a cada 6 semanas até a semana 96. Nas 24 semanas, o tempo para a eficácia primária, melhora dos sinais e sintomas, conforme medido pela proporção de pacientes que atingiram uma resposta ASAS 20, foi de 61% no grupo tratado com infliximabe vs. 19% no grupo recebendo placebo (p<0,001). A melhora foi observada no início da semana 2. Uma melhora significativa nos sinais e sintomas também foi avaliada pelo BASDAI, com 51% dos pacientes tratados com infliximabe que atingiram redução de, pelo menos, 50% do valor basal na pontuação BASDAI (pontuação basal mediana foi de 6,5 no grupo recebendo infliximabe e 6,2 no grupo recebendo placebo), comparado com 10,7 % dos pacientes recebendo placebo (p<0,001). A melhora mediana a partir do valor basal na variação do movimento axial, conforme avaliado pelo BASMI foi 1,0 no grupo tratado com infliximabe vs. 0,0 no grupo recebendo placebo (p=0,019). O percentual mediano de melhora a partir do valor basal na expansão peitoral foi 17% para o grupo tratado com infliximabe e 0% para o grupo recebendo placebo (p=0,037). A função física e a qualidade de vida conforme medido pelo BASFI e o SF-36 também melhoraram significativamente na semana 24. Todas as melhoras foram mantidas até a semana 102 e os pacientes do grupo recebendo placebo que passaram para o grupo recebendo infliximabe na semana 24 mostraram melhora em todas as pontuações que foram semelhantes ao grupo tratado com infliximabe na semana 102. B-REMICADE15C.doc 14

15 Artrite psoriásica A eficácia e a segurança foram avaliadas em dois estudos multicêntricos, duplo-cegos e controlados com placebo em pacientes com artrite psoriásica ativa. No primeiro estudo (IMPACT), a eficácia e a segurança de infliximabe foram estudadas em 104 pacientes com artrite psoriásica poliarticular ativa. Um total de 74 pacientes foram tratados concomitantemente com, pelo menos, uma droga modificadora da doença (DMARDs) e dentre eles 58 foram tratados com metotrexato. Durante a fase duplo-cega de 16 semanas, os pacientes receberam 5 mg/kg de infliximabe ou placebo nas semanas 0, 2, 6 e 14 (52 pacientes em cada grupo). A partir da semana 16, os pacientes do grupo placebo passaram para o grupo recebendo infliximabe e todos os pacientes subseqüentemente receberam 5 mg/kg de infliximabe a cada 8 semanas até a semana 46. Após o primeiro ano do estudo, 78 pacientes continuaram numa extensão aberta do estudo até a semana 98. No segundo estudo (IMPACT 2), a eficácia e a segurança de infliximabe foram estudadas em 200 pacientes com artrite psoriásica ativa ( 5 para articulações edemaciadas e 5 para articulações doloridas) com um ou mais dos seguintes subtipos: artrite envolvendo articulações DIP, artrite mutilante, artrite periférica assimétrica, artrite poliarticular e espondilite com artrite periférica. Os pacientes também tinham psoríase em placas com uma lesão alvo de qualificação 2cm em diâmetro. Quarenta e seis porcento dos pacientes continuaram com doses estáveis de metotrexato ( 25 mg/semana). Os pacientes foram previamente tratados com drogas antiinflamatórias não esteroidais (81,5%), drogas modificadoras da doença (79,5%) e corticosteróides (29,0%). Durante a semana 24 da fase duplo-cego, os pacientes receberam 5mg/kg de infliximabe ou placebo nas semanas 0, 2, 6, 14 e 22 (100 pacientes em cada grupo). Na semana 16, pacientes recebendo placebo com <10% de melhora em relação à linha basal na contagem das articulações edemaciadas e das articulações doloridas foram encaminhados para receberem infliximabe (a partir do escape). Na semana 24, todos os pacientes tratados com placebo passaram a ser tratados com infliximabe. A dose continuou a mesma para todos os pacientes até a semana 46. Os resultados de eficácia para IMPACT e IMPACT 2 estão demonstrados na tabela 3 abaixo: Tabela 3: Efeitos no ACR, PASI e função física no IMPACT e IMPACT 2 Placebo (semana 16) IMPACT IMPACT 2 Infliximabe Infliximabe Infliximabe Placebo Infliximabe (semana (semana (semana (semana (semana 16) 50) 98) 24) 24) Infliximabe (semana 54) Pacientes randomizados N/A a Resposta ACR (% de pacientes) N Resposta ACR 20* 5 (10%) 34 (65%) 34 (69%) 48 (62%) 16 (16%) 54 (54%) 53 (59%) Resposta ACR 50* 0 (0%) 24 (46%) 26 (53%) 35 (45%) 4 (4%) 41 (41%) 33 (37%) Resposta ACR 70* 0 (0%) 15 (29%) 19 (39%) 27 (35%) 2 (2%) 27 (27%) 20 (22%) Resposta PASI (% de pacientes) b N Resposta PASI 50* 0 (0%) 22 (100%) 19 (86%) 19 (76%) 7 (8%) 62 (75%) 50 (69%) Resposta PASI 75* 0 (0%) 15 (68%) 13 (59%) 16 (64%) 1 (1%) 50 (60%) 36 (50%) Resposta PASI 90* 0 (0%) 8 (36%) 9 (41%) 12 (48%) 0 (0%) 32 (39%) 30 (42%) HAQ (% melhoraa partir da linha basal) c N Média (±DP)* -2% (8) 50% (8) 43% (9) 38% (72) -19% (103) 46% (43) 41% (89) a Dados da semana 98 no IMPACT incluem a combinação dos pacientes do estudo com placebo e pacientes que receberam infliximabe na extensão aberta. b Baseados em pacientes com PASI 2,5 na linha basal no IMPACT, e pacientes com psoríase de pele envolvendo 3% BSA na linha basal no IMPACT 2. c HAQ = Health Assessment Questionnaire (Questionário de avaliação de saúde) * p 0,01 para infliximabe vs placebo na semana 16 no IMPACT; p<0,001 para infliximabe vs placebo na semana 24 no IMPACT 2. B-REMICADE15C.doc 15

16 No IMPACT e IMPACT 2, as respostas clínicas foram observadas a partir da semana 2 e foram mantidos até a semana 98 e semana 54, respectivamente. As respostas foram semelhantes independente do uso concomitante com metotrexato. O tratamento com infliximabe também resultou em melhoras significativas na medida da atividade da doença incluindo articulações edemaciadas, articulações doloridas, dactilite e entesopatia quando comparado com o placebo em ambos os estudos. Nos estudos IMPACT e IMPACT 2, 31% e 12%, respectivamente, dos pacientes randomizados para infliximabe na linha basal alcançaram a resposta clínica principal (definida como alcançar a resposta ACR 70 em todas as visitas por um período contínuo de 24 semanas) na semana 98 e semana 54, respectivamente. Em contraste, 0% dos pacientes no grupo placebo no IMPACT (P<0,001) e 2% dos pacientes no grupo placebo no IMPACT 2 (p=0,006) alcançaram uma resposta ACR 70 na última visita antes de receberem tratamento com infliximabe. Alterações na radiografia foram avaliadas nos estudos IMPACT 2 e IMPACT. Foram realizadas radiografias das mãos e dos pés nas semanas 0, 24 e 54 em todos os pacientes do IMPACT 2 e nas semanas 0, 50 e 98 nos subgrupos de pacientes do IMPACT. No IMPACT 2, o tratamento com infliximabe inibiu a progressão dos danos estruturais comparado com o tratamento com placebo no desfecho primário da Semana 24 conforme verificado pela alteração em relação ao dado basal na pontuação vdh-s modificada total. As diferenças entre os grupos infliximabe e placebo na semana 24 foram estatisticamente significativas para a pontuação de vdhs modificada total, mãos, pés, erosão e pontuação JSN (joint space narrowing). De forma significativa uma maior proporção de pacientes no grupo placebo tiveram uma progressão aparentemente mais rápida nas radiografias da semana 24 na pontuação vdh- S modificada total, erosão e JSN comparados com o grupo infliximabe. A manutenção do benefício nas radiografias foi observada por 1 ano. Dados de suporte do IMPACT demonstraram que a inibição da progressão do dano estrutural foi mantida por 2 anos. A alteração a partir do período basal nas semanas 24 e 54 na pontuação de vdh-s modificada no IMAPCT2 está demonstrada na tabela abaixo: Tabela 4 Resumo das alterações a partir do período basal na pontuação total modificada por van der Heijde-Sharp nas semanas 24 e 54 (IMPACT2) Placebo/infliximabe 5 mg/kg* Infliximabe 5 mg/kg Pacientes randomizados Alteração a partir do período basal n Semana 24 Média ± DP 0,82 ± 2,62-0,70 ± 2,53 Valor de p <0,001 Semana 54 Média ± DP 0,53 ± 2,60-0,94 ± 3,40 Valor de p <0,001 * Os pacientes do grupo placebo passaram para o grupo infliximabe na semana 24. Dados de suporte do IMPACT demonstraram que a inibição da progressão do dano estrutural foi mantida por 2 anos. Os pacientes tratados com infliximabe apresentaram melhora significativa na função física com a prevenção da piora da deficiência conforme avaliado pelo HAQ. Melhoras significativas na qualidade de vida relacionada à saúde também foram demonstradas conforme resumo das pontuações dos componentes físico e mental do SF-36 no IMPACT 2. Psoríase: A eficácia de infliximabe foi avaliada em dois estudos multicêntricos, randomizados, duplo-cegos: SPIRIT e EXPRESS. Os pacientes dos dois estudos apresentavam psoríase em placas (Área de Superfície Corporal [BSA] 10% e Índice de Área e Gravidade de Psoríase [PASI] 12). O desfecho primário nos dois estudos foi a porcentagem de pacientes que atingiram melhora 75% de PASI na semana 10 em relação ao valor basal. Os que apresentaram resposta acentuada foram identificados como pacientes que atingiram melhora de PASI 90% em relação ao valor basal. B-REMICADE15C.doc 16

17 O SPIRIT avaliou a eficácia da terapia de indução com infliximabe em 249 pacientes com psoríase em placa que tinham recebido anteriormente PUVA ou terapia sistêmica. Os pacientes receberam 3 ou 5 mg/kg de infliximabe ou infusões de placebo nas semanas 0, 2 e 6. Os pacientes com pontuação de PGA 3 foram candidatos para receber uma infusão adicional do mesmo tratamento na semana 26. A proporção de pacientes com melhora de PASI 75% em relação ao valor basal (PASI 75) na semana 10 foi de 71,7% no grupo com 3 mg/kg de infliximabe, 87,9% no grupo com 5 mg/kg de infliximabe e 5,9% no grupo placebo (p<0,001 para cada grupo infliximabe versus placebo comparativo). Na semana 10, uma proporção significativamente maior de pacientes tratados com infliximabe (3 mg/kg: 45,5%; 5 mg/kg: 57,6%) atingiu uma resposta acentuada (melhora 90% do PASI em relação ao valor basal) em comparação com os pacientes tratados com placebo (2,0%). No grupo 3 mg/kg, 60,6% dos pacientes mantiveram a resposta até a semana 14 e 75,3% dos pacientes no grupo 5 mg/kg mantiveram a resposta até a semana 18. Na semana 26, vinte semanas depois da última dose de indução, 30% dos pacientes no grupo 5 mg/kg e 13,8% dos pacientes no grupo 3 mg/kg estavam no grupo de resposta PASI 75, sugerindo a necessidade de uma terapia de manutenção. A qualidade de vida relacionada à saúde foi avaliada com o DLQI. O DLQI basal mediano foi de 12. A alteração mediana na semana 10 em relação ao valor basal de DLQI foi -8,0 e -10,0 para os grupos infliximabe 3 mg/kg e 5 mg/kg, respectivamente, em comparação com 0,0 no grupo placebo (p<0,001 para todos com infliximabe versus placebo comparativo), demonstrando uma melhora substancial na qualidade de vida para pacientes que receberam terapia com infliximabe. O EXPRESS avaliou a eficácia da terapia de indução e manutenção com infliximabe em 378 pacientes com psoríase em placa que eram candidatos a fototerapia ou terapia sistêmica. Os pacientes receberam 5 mg/kg de infliximabe ou infusões de placebo nas semanas 0, 2 e 6 seguidas por terapia de manutenção a cada 8 semanas até a semana 22 no grupo placebo e até a semana 46 no grupo infliximabe. Na semana 24, o grupo placebo cruzou para terapia de indução com infliximabe (5 mg/kg) seguida por terapia de manutenção com infliximabe (5 mg/kg). No EXPRESS, a BSA basal mediana foi de 29%, a pontuação PASI basal mediana foi de 21,1 e a maioria dos pacientes (89,9%) apresentava uma pontuação de PGA moderada, acentuada ou grave. 71,4% dos pacientes tinham recebido terapia prévia com PUVA, metotrexato, ciclosporina ou acitretina. Na semana 10, 80,4% do grupo infliximabe atingiram resposta PASI 75 em comparação com 2,6% no grupo placebo (p<0,001). O tempo mediano para atingir PASI 75 ficou entre 2 e 6 semanas. A melhora de PASI foi constante entre os subgrupos, definidos por demografia basal, características clínicas da doença e histórico de medicação para psoríase. Respostas acentuadas (PASI 90) na semana 10 foram atingidas por 57,1% do grupo infliximabe em comparação com 1,3% no grupo placebo (p<0,001). A resposta foi mantida até a semana 24, período controlado com placebo. As taxas de resposta PASI até a semana 50 são apresentadas na Tabela 5. TABELA 5 RESUMO DE RESPOSTA PASI ATÉ A SEMANA 50 POR VISITA EXPRESS Placebo Infliximabe 5 mg/kg (na sem 24) Infliximabe 5 mg/kg Valor de p Semana 2 n % de melhora 0 (0,0%) 3 (1,0%) 75% de melhora 0 (0,0%) 16 (5,4%) 50% de melhora 3 (3,9%) 106 (35,6%) Semana 6 n % de melhora 1 (1,3%) 94 (31,9%) 75% de melhora 4 (5,2%) 184 (62,4%) 50% de melhora 6 (7,8%) 264 (89,5%) Semana 10 n % de melhora 1 (1,3%) 172 (57,1%) <0,001 75% de melhora 2 (2,6%) 242 (80,4%) <0,001 B-REMICADE15C.doc 17

18 50% de melhora 6 (7,8%) 274 (91,0%) Semana 24 n % de melhora 1 (1,3%) 161 (58,3%) <0,001 75% de melhora 3 (3,9%) 227 (82,2%) <0,001 50% de melhora 5 (6,5%) 248 (89,9%) Semana 50 n % de melhora 34 (50,0%) 127 (45,2%) 75% de melhora 52 (76,5%) 170 (60,5%) 50% de melhora 61 (89,7%) 193 (68,7%) Na semana 10, 82,9% dos pacientes do grupo infliximabe atingiram pontuação de PGA de mínimo ou ausente em comparação com 3,9% dos pacientes do grupo placebo (p<0,001). As pontuações de PGA nas semanas 6, 10, 24 e 50 são apresentados na tabela 6. TABELA 6 RESUMO DE PONTUAÇÃO DE PGA ATÉ A SEMANA 50 POR VISITA EXPRESS Placebo Infliximabe 5 mg/kg (na Semana 24) Infliximabe 5 mg/kg Valor de p Semana 2 n PGA ausente (0) ou mínimo (1) 3 (3,9%) 59 (19,8%) PGA ausente (0), mínimo (1) ou leve (2) 9 (11,7%) 208 (69,8%) Semana 6 n PGA ausente (0) ou mínimo (1) 2 (2,6%) 205 (69,5%) PGA ausente (0), mínimo (1) ou leve (2) 16 (20,8%) 272 (92,2%) Semana 10 n PGA ausente (0) ou mínimo (1) 3 (3,9%) 242 (82,9%) <0,001 PGA ausente (0), mínimo (1) ou leve (2) 14 (18,2%) 275 (94,2%) <0,001 Semana 24 n PGA ausente (0) ou mínimo (1) 2 (2,6%) 203 (73,6%) <0,001 PGA ausente (0), mínimo (1) ou leve (2) 15 (19,5%) 246 (89,1%) <0,001 Semana 50 n PGA ausente (0) ou mínimo (1) 46 (67,6%) 149 (53,0%) PGA ausente (0), mínimo (1) ou leve (2) 59 (86,8%) 189 (67,3%) O valor basal mediano de DLQI foi de 12,5. Os valores basais médios foram de 45,6 para componente físico de SF-36 e 45,7 para o componente mental. A qualidade de vida melhorou significativamente em comparação com placebo nas semanas 10 e 24, quando avaliada por DLQI e SF-36. A pontuação basal mediana de NAPSI para psoríase ungueal foi de 4, e o número mediano de unhas envolvidas com psoríase foi de 10. Os pacientes tratados com infliximabe apresentaram uma melhora evidente na psoríase ungueal, em relação ao período basal, em comparação com pacientes tratados com placebo, conforme aferição pela pontuação de NAPSI e pela redução do número de unhas envolvidas. Doença de Crohn em pacientes adultos: A segurança e a eficácia de doses únicas e múltiplas de foram avaliadas em dois estudos duplo-cegos e controlados com placebo em pacientes com doença de Crohn moderada a grave [Índice de Atividade de Doença de Crohn (CDAI) ], com uma resposta inadequada às terapias convencionais prévias. O uso concomitante de doses estáveis de terapias convencionais foi permitido e 92% dos pacientes continuaram a receber essas medicações. No estudo clínico de dose única com 108 pacientes, 22/27 (81%) dos pacientes tratados com que receberam uma dose de 5 mg/kg atingiram uma resposta clínica (redução do CDAI em 70 pontos) vs. 4/25 (16%) dos pacientes tratados com placebo B-REMICADE15C.doc 18

19 (p<0,001). Também na semana 4, 13/27 (48%) dos pacientes tratados com REMICADE (infliximabe) atingiram uma remissão clínica (CDAI<150) vs. 1/25 (4%) dos pacientes tratados com placebo. No estudo clínico com doses múltiplas, 573 pacientes receberam 5 mg/kg na semana 0 e, então, foram randomizados para um dos três grupos de tratamento; o grupo de manutenção com placebo recebeu placebo nas semanas 2 e 6 e depois a cada 8 semanas; o grupo de manutenção 5 mg/kg recebeu 5 mg/kg nas semanas 2 e 6 e depois a cada 8 semanas; e o grupo de manutenção 10 mg/kg recebeu 5 mg/kg nas semanas 2 e 6 e depois 10 mg/kg a cada 8 semanas. Os pacientes em resposta na semana 2 foram randomizados e analisados separadamente daqueles que não apresentaram resposta. Na semana 2, 58% (335/573) dos pacientes apresentavam resposta clínica (redução em CDAI 25% e 70 pontos). Uma proporção significativamente maior de pacientes nos grupos de manutenção 5 mg/kg e 10 mg/kg atingiu remissão clínica na semana 30 em comparação com os pacientes no grupo de manutenção com placebo. Os pacientes nos grupos de manutenção com infliximabe apresentaram um tempo significativamente maior até a perda de resposta do que os pacientes no grupo de manutenção com placebo (p<0,001). O tempo mediano até a perda de resposta foi de 46 semanas, no grupo de tratamento de manutenção com infliximabe combinado vs. 19 semanas no grupo de manutenção com placebo. Os pacientes, que atingiram uma resposta e subseqüentemente a perderam, foram candidatos a receber infliximabe em uma dose 5 mg/kg maior do que a dose para a qual tinham sido randomizados. Oitenta e nove por cento (50/56) dos pacientes que deixaram de apresentar a resposta clínica com a dose de manutenção de 5 mg/kg de infliximabe a cada oito semanas responderam a uma infusão de 10 mg/kg de infliximabe. Na semana 30, foi observada uma melhora significativa das medidas de qualidade de vida no IBDQ (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire Questionário de Doença Inflamatória Intestinal) e pontuação SF-36 (p>0,001) nos pacientes tratados com. Para pacientes que receberam corticosteróides no período basal, a proporção desses pacientes em remissão clínica e que não estavam recebendo corticosteróides na semana 30 foi de 31% para o grupo de manutenção 5 mg/kg e 37% para o grupo de manutenção 10 mg/kg em comparação com 11% dos pacientes no grupo de manutenção com placebo (p=0,001 para os grupos de manutenção 5 e 10 mg/kg). A dose mediana de corticosteróides no período basal (20 mg/dia) foi reduzida para 10 mg/dia no grupo de manutenção com placebo e 0 mg/dia nos grupos de manutenção com infliximabe combinado na semana 30, indicando que pelo menos 50% dos pacientes do grupo de manutenção com infliximabe conseguiram descontinuar o uso de esteróides. Na semana 10, uma proporção significativamente maior de pacientes nos grupos de manutenção com infliximabe combinados (31%) teve cicatrização da mucosa em comparação com os pacientes no grupo placebo (0%, p=0,010). Os resultados foram semelhantes na semana 54. A segurança e a eficácia também foram avaliadas em um estudo randomizado, duplo-cego, controlado com placebo, incluindo 94 pacientes com doença de Crohn fistulizante com fístulas de pelo menos 3 meses de duração. Trinta e um desses pacientes foram tratados com 5 mg/kg. Aproximadamente 93% dos pacientes tinham recebido antibiótico ou terapia imunossupressora anteriormente. Foi permitido o uso concomitante de doses estáveis de terapias convencionais e 83% dos pacientes continuaram a receber pelo menos uma dessas medicações. Os pacientes receberam três doses de placebo ou nas semanas 0, 2 e 6. Os pacientes foram acompanhados durante até 26 semanas. O desfecho primário foi a proporção de pacientes que apresentou uma resposta clínica definida como uma redução 50% em relação ao valor basal em número de fístulas drenadas com uma suave compressão realizada em pelo menos duas visitas consecutivas (com intervalo de 4 semanas) sem aumento da medicação ou cirurgia para doença de Crohn. Sessenta e oito por cento (21/31) dos pacientes tratados com que receberam um esquema de administração de 5 mg/kg atingiram uma resposta clínica vs. 26% (8/31) dos pacientes tratados com placebo (p=0,002). O tempo mediano para o início da resposta no grupo tratado com foi de 2 semanas. A duração mediana B-REMICADE15C.doc 19

20 de resposta foi de 12 semanas. Além disso, o fechamento de todas as fístulas foi atingido em 55% dos pacientes tratados com em comparação com 13% dos tratados com placebo (p=0,001). A segurança e a eficácia de infusões repetidas de infliximabe em pacientes com doença de Crohn fistulizante foram estudadas em um estudo clínico de um ano. Um total de 306 pacientes receberam 3 doses de 5 mg/kg de infliximabe nas semanas 0, 2 e 6. Entre os pacientes randomizados no período basal, 87% tinham fístulas perianais, 14% tinham fístulas abdominais e 9% tinham fístulas retovaginais. A pontuação CDAI mediana foi de 180. Cento e noventa e cinco pacientes que responderam as 3 doses (para definição de resposta, veja descrição de desfecho primário para o estudo apresentado) foram randomizados na semana 14 para receber placebo ou 5 mg/kg de infliximabe a cada 8 semanas até a semana 46. Na semana 14, 65% (177/273) dos pacientes randomizados apresentaram respostas às fístulas. Os pacientes randomizados para manutenção com infliximabe apresentaram um tempo significativamente mais longo até a perda de resposta para fístulas em comparação com o grupo de manutenção com placebo (p<0,001). O tempo mediano até a perda da resposta foi de >40 semanas no grupo infliximabe em comparação com 14 semanas no grupo placebo. Na semana 54, 38% (33/87) dos pacientes tratados com não apresentavam fístulas com drenagem, em comparação com 22% (20/90) dos pacientes tratados com placebo (p=0,02). O grupo infliximabe apresentou melhora maior na pontuação CDAI em relação ao valor basal em comparação com placebo (p=0,04). Os pacientes que atingiram uma resposta de fístula e subseqüentemente perderam a resposta foram candidatos a receber terapia de manutenção com em uma dose 5 mg/kg maior que aquela para a qual haviam sido randomizados. Dos pacientes em manutenção com placebo, 66% (25/38) responderam a 5 mg/kg de e 57% (12/21) dos pacientes em manutenção com responderam a 10 mg/kg. Em comparação à manutenção com placebo, pacientes com tiveram uma tendência a um número menor de internações. Doença de Crohn ativa em pacientes pediátricos: A segurança e a eficácia de doses únicas e múltiplas de REMICADE foram avaliadas em um estudo de Fase II randomizado, de dose única e multicêntrico em 21 pacientes pediátricos com doença de Crohn ativa e em um estudo Fase III randomizado, de doses múltiplas, aberto e multicêntrico em 112 pacientes pediátricos com doença de Crohn (o estudo clínico REACH). No estudo clínico Fase II de dose única em 21 pacientes (11 a 17 anos, idade média de 15 anos), todos os pacientes atingiram uma resposta clínica (diminuição em CDAI 70 pontos ou diminuição em PCDAI 10) em algum ponto no período de 20 semanas após a dose única de infliximabe e remissão clínica (definida como uma redução na pontuação CDAI modificada para abaixo de 150 pontos ou uma redução no PCDAI para menos de 10) foi atingida por 10 (47,6%) pacientes. Entre as 3 doses administradas (1, 5 ou 10 mg/kg), os grupos de tratamento com 5 mg/kg e 10 mg/kg apresentaram uma maior proporção de pacientes atingindo remissão clínica (16,7% no grupo de tratamento com 1 mg/kg de infliximabe comparado a 57,1% e 62,5% nos grupos de tratamento com 5 mg/kg e 10 mg/kg de infliximabe, respectivamente). Todos os 7 pacientes que apresentavam doença fistulizante tiveram suas fístulas fechadas em pelo menos 1 visita de avaliação (8 semanas). Em um estudo clínico Fase III de doses múltiplas (REACH), 112 pacientes (6 a 17 anos, idade média de 13 anos) foram tratados com 5 mg/kg de infliximabe nas Semanas 0, 2 e 6. Os pacientes que, de acordo com a avaliação do investigador, responderam clinicamente na Semana 10, foram randomizados e receberam 5 mg/kg de infliximabe a cada 8 semanas ou a cada 12 semanas, como um esquema de tratamento de manutenção. Quando havia perda de resposta durante o tratamento de manutenção, permitia-se o cruzamento para uma dose maior ou para um intervalo menor de dosagem. No estudo clínico REACH, a resposta clínica na Semana 10 foi de 88,4% (99/112) em comparação com 66,7% (128/192) em adultos (ACCENT 1). Similarmente, a proporção de indivíduos que atingiram remissão clínica na Semana 10 foi de 58,9% (66/112) em comparação com 39,1% (75/192) em adultos (ACCENT 1). B-REMICADE15C.doc 20