A contribuição da Farmacogenética para a área de Farmacovigilância no Brasil

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1 UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO FACULDADE DE CIÊNCIAS FARMACÊUTICAS Curso de Graduação em Farmácia-Bioquímica A contribuição da Farmacogenética para a área de Farmacovigilância no Brasil Nataly Nataska Wasicovichi Trabalho de Conclusão do Curso de Farmácia-Bioquímica da Faculdade de Ciências Farmacêuticas da Universidade de São Paulo. Orientador(a): Profa. Dra. Rosario Dominguez Crespo Hirata São Paulo 2019

2 1 Titulo do trabalho A contribuição da Farmacogenética para a área de Farmacovigilância no Brasil Autores Nataly Nataska Wasicovichi, Rosario Dominguez Crespo Hirata* Afiliaçao Department of Clinical and Toxicological Analysis, School of Pharmaceutical Sciences, University of Sao Paulo, Sao Paulo, Brazil *Correspondence: R. D. C. Hirata. Department of Clinical and Toxicological Analyses, School of Pharmaceutical Sciences, University of Sao Paulo Av. Prof. Lineu Prestes, 580 B São Paulo, SP, Brazil Tel.:

3 2 Resumo Introdução: A farmacovigilância é a ciência e as atividades de detecção, avaliação, compreensão e prevenção de problemas relacionados a medicamentos, incluindo eventos adversos. A farmacogenética é a ciência que estuda quais são os efeito devido à variação genética em um gene sobre o metabolismo de um fármaco e sua distribuição. A integração destas ciências contribui para a indicação da farmacoterapia mais adequada e a prevenção de reações adversas a medicamentos (RAM). Objetivo: Elaborar uma revisão sobre estudos brasileiros que avaliaram fatores farmacogenéticos relacionados com reações adversas a medicamentos e as recomendações de agências regulatórias nacionais e internacionais. Métodos: Foram selecionados 36 artigos científicos completos publicados de 2000 a 2017, em inglês, português e espanhol. Para seleção foram utilizados os descritores: pharmacogenetics, pharmacogenomics, pharmacovigilance, genetic polymorphism, biomarker, pharmacokinetics, pharmacodynamics, adverse event, adverse effect e adverse drug reaction. A estratégia PICO e a diretriz PRISMA foram utilizadas para coleta e análise de dados, respectivamente. Recomendações e diretrizes de agencias regulatórias nacionais e internacionais sobre farmacogenética também foram obtidas. Palavras-chave: farmacovigilância, farmacogenética, farmacogenômica, polimorfismo genético, biomarcador, reação adversa.

4 3 INTRODUÇÃO Nesta revisão, são abordados resultados de estudos brasileiros que avaliaram fatores farmacogenéticos relacionados com reações adversas a medicamentos e as recomendações de agências regulatórias nacionais e internacionais. Para esta finalidade foram selecionados artigos científicos completos publicados em português, inglês ou espanhol, de 2000 a 2017, acessados na base de dado MEDLINE. Para a pesquisa foram utilizados os descritores: pharmacogenetics, pharmacogenomics, pharmacovigilance, genetic polymorphism, biomarker, pharmacokinetics, pharmacodynamics, adverse event, adverse effect e adverse drug reaction. Foram excluídos resumos, cartas ao editor, artigos de revisão, duplicados, sem acesso ao texto completo, ou sem informação relevante para o trabalho. Para seleção dos estudos e coleta de dados foi utilizada a estratégia PICO que inclui aspectos dos pacientes (P), intervenção (I), comparação (C), desfechos (O: outcomes) e tipos de estudo (METHLEY et al., 2014; SANTOS et al., 2007). Os resultados foram analisados, interpretados e relatados utilizando a diretriz PRISMA (MOHER et al., 2015). Também foram analisadas as recomendações e diretrizes sobre farmacogenética de agências regulatórias (ANVISA-Brasil, FDA-EUA, EMA- Europa, MHRA-Reino Unido, PMDA-Japão, CFDA). FARMACOVIGILANCIA A farmacovigilância é a ciência e as atividades de detecção, avaliação, compreensão e prevenção de efeitos adversos ou quaisquer problemas relacionados a medicamentos (ARONSON, 2012; SAKE et al., 2015). A farmacovigilância passou a ter visibilidade, em 1960, com a descrição dos efeitos da talidomida com a focomelia, uma má formação congênita rara, em bebês (ARONSON, 2012; SAKE et al., 2015; STEPHENS, 2002). Em 2002, a farmacovigilância foi reconhecida como ciência pela Organização Mundial da Saúde (OMS) (VISACRI, 2014), com grande relevância para o uso seguro de medicamentos pela sociedade. A partir do episódio da talidomida, foi desenvolvido o método de relatos espontâneos de eventos adversos que foi considerado o marco da primeira geração da farmacovigilância (DE ABAJO, 2005).

5 4 No final dos anos 70 e começo de 1980, foram iniciados estudos observacionais e epidemiológicos que utilizaram métodos de avaliação de segurança no uso de medicamentos para a compreensão das reações adversas a medicamentos (RAM) (DE ABAJO, 2005). Foram também criados bancos de dados, na área de saúde, para melhorar a eficiência dos estudos epidemiológicos. Esse processo culminou com o surgimento da farmacoepidemiologia, considerada a segunda geração da farmacovigilância (DE ABAJO, 2005). Em 2004, surgiu a terceira geração, planejamento da farmacovigilância, que visa a proatividade, ou seja, em antecipar problemas relacionados ao uso de medicamentos e propor estratégias para minimizar tais riscos (DE ABAJO, 2005). A partir de 2003 teve início a quarta geração da farmacovigilância denominada a era do Big Data (LAPORTE, 2016), que inclui estudos e aplicação da farmacogenética para identificar subpopulações de risco de RAM (DE ABAJO, 2005). Essa abordagem permite identificar o risco farmacogenético e atuar de maneira preventiva quanto à ocorrência de RAM, na terapia individualizada. A resposta ao uso de fármacos tem variabilidade interindividual. Uma grande parcela da população responde ao tratamento, mas há indivíduos que tem resposta parcial, outros não respondem ao tratamento farmacológico, ou apresentam RAM graves (METZGER et al., 2006). Essa variabilidade se deve a diversos fatores como idade, gênero, estilo de vida, tabagismo, etilismo, o uso de drogas, prática de exercícios físicos, gravidez, doenças, interações medicamentosas e fatores genéticos (MUSSHOFF et al., 2010). Os fatores genéticos são responsáveis por cerca de 20 a 95% da variabilidade na farmacocinética e nos efeitos dos medicamentos (KERB, 2006). FARMACOGENÉTICA A farmacogenética é a ciência que estuda a influencia de polimorfismos genéticos sobre na resposta à farmacoterapia, incluindo a eficácia e a segurança de medicamentos (PIRMOHAMED, 2001). Polimorfismos genéticos são propostos como biomarcadores de resposta a medicamentos, principalmente os que ocorrem em genes envolvidos na farmacocinética (enzimas metabolizadoras e transportadores de membrana) e na farmacodinâmica (alvos terapêuticos).

6 5 Alterações de genes de enzimas metabolizadoras podem resultar em fenótipos de metabolismo ultrarrápido (UM), extenso/rápido (EM), intermediário (IM) e lento (PM). Os indivíduos UM apresentam maior atividade da enzima metabolizadora devido à duplicação do gene ou ao aumento de sua expressão. Os indivíduos IM e PM apresentam menor taxa de metabolização devido à presença de polimorfismo genético que modifica a conformação da enzima afetando sua funcionalidade, ou mesmo a deleção completa do gene (INGELMAN-SUNDBERG, 2007). No Brasil, uma revisão descreveu a influencia de polimorfismos em genes de enzimas metabolizadoras de fase 1 (famílias CYP1, CYP2 e CYP3) e de fase 2 (TPMT, NAT2, GSTs e UGTs) na resposta terapêutica, em estudos de coorte brasileiros (CERDA et al., 2014). Os autores relataram que devido à diversidade étnica de nossa população, alguns marcadores farmacogenéticos tem frequências diferentes de outras populações. Portanto as recomendações terapêuticas para populações bem definidas podem não ser aplicadas à nossa população. A farmacogenômica é uma ciência que estuda como o genoma em sua totalidade pode influenciar nas respostas aos medicamentos (DICKMANN, WARE, 2016). O padrão de resposta pode ser atribuído ao tipo de variabilidade genética observada, que pode ser dividida em três categorias: (i) Monogênica: polimorfismos em um gene que são associadas a algumas RAM graves idiossincráticas; (ii) Oligogênica: polimorfismos em poucos genes que tem grande influência sobre a resposta a medicamentos; (iii) Poligênica e multifatorial: polimorfismos em vários genes e interação com fatores ambientais que influenciam a resposta terapeutica (MIRSADEGHI, LARIJANI, 2017). Quanto aos aspectos da diversidade das abordagens desta ciência, temos a estratégia de combiná-la com a medicina personalizada, a qual busca oferecer o tratamento certo, com a dose mais adequada para se maximizar a eficácia terapêutica e minimizar a toxicidade de cada paciente individualmente (DICKMANN, WARE, 2016; ZHANG, NEBERT, 2017). E não somente isto, como também se busca agregá-la ao desenvolvimento e descobrimento de novas moléculas, usá-la com base em informação de biomarcadores nas rotulagens de medicamentos

7 6 (DICKMANN, WARE, 2016). Entretanto, ainda existem desafios para implementar testes laboratoriais à prática clínica (DICKMANN, WARE, 2016). Estudos mostram que, nos Estados Unidos, um dos motivos mais comuns para a hospitalização de pessoas são as reações adversas graves. Estas representam a quarta maior causa de mortes do país e anualmente levam a mortes. Estima-se uma diminuição de até 30% do risco de hospitalizações, caso testes genéticos sejam realizados quanto à resposta ao uso de fármacos (VENTOLA, 2013). Equipes multidisciplinares de laboratório, clínica e de pesquisa computacional têm trabalhado para personalizar o tratamento com uso de fármacos por meio da introdução de informação genética. Tendo compreendido a importância e o quão relevante é a aplicação do conhecimento científico em farmacogenômica, percebese que é fundamental a elaboração de uma revisão sistemática que possa contribuir para um uso disseminado desta área da ciência e para o uso de doses terapêuticas adequadas aos pacientes, estabelecendo assim, uma maior segurança quanto ao uso dos medicamentos (VENTOLA, 2013). Os estudos farmacogenéticos são importantes na área de Farmacovigilância, pois possibilitam identificar os fatores genéticos relacionados com eventos adversos. Esse conhecimento é importante para estabelecer consensos e diretrizes que auxiliem a prática farmacoterapêutica e reduzam os riscos à saúde dos pacientes, assim como estabelecer normas e critérios por agências regulatórias para o uso racional e seguro de medicamentos. ESTUDOS BRASILEIROS SOBRE FARMACOGENÉTICA E EVENTOS ADVERSOS

8 7 Figura 1. Fluxograma Tuberculose A tuberculose, causada por Mycobacterium tuberculosis, é considerada um problema de saúde pública global, no qual, cerca de 8 a 10 milhões de casos surgem anualmente e, destes, 2 a 3 milhões evoluem para óbito a cada ano (Fernandes DC et al., 2015). Estudos mostram que o surgimento de cepas resistentes impacta cada vez mais no tratamento da doença. Entretanto, também devem considerar outros fatores envolvidos, as variações genéticas do hospedeiro, como polimorfismos genéticos que codificam enzimas metabolizadoras de fármacos, ou transportadores de membranas como uma bomba de efluxo, pois estes tem um impacto no tratamento da TB. Genes de farmacocinética Ao longo do tratamento com medicamentos antituberculose é comum o aparecimento de RAM, sendo a hepatotoxicidade, uma das mais graves. Os sete estudos farmacogenéticos aqui observados que abordam esta questão foram expostos na Tabela IIA. Apenas um estudo abordou o gene da CYP2B6, enzima do citocromo p450, evidenciando que a hepatotoxicidade, induzida pelos medicamentos antituberculose está associada ao genótipo CYP2B6 TT e variáveis chave, as quais não foram detalhadas (Fernandes DC et al., 2015). Tal associação é ratificada nos estudos

9 8 Andrade RJ (2011) e Kwara A (2005). De acordo com o estudo de Fernandes DC (2015) os dados mostram que o gene CYP2B6 é um bom marcador para estudos na resposta ao tratamento antituberculose. Dessa forma, a incorporação do gene CYP2B6 nas investigações mostra-se interessante tendo em vista que apenas um estudo abordou este gene. Outro aspecto importante do estudo foi um achado sobre o efeito protetor quanto ao desenvolvimento de toxicidade hepática, causada pela administração de medicamentos, para aqueles que apresentaram o genótipo 516 TT homozigoto no gene CYP2B6 (p = 0.046; OR 0.063, 95% CI ) (Fernandes DC et al., 2015). A CYP2E1 foi avaliada em cinco estudos com a população brasileira; destes, três não identificaram influencia do gene sobre o risco de RAM (Zaverucha-do-Valle C et al., 2014; Teixeira RL et al., 2011; Costa GN et al., 2012). Em um estudo, pacientes com o genótipo CYP2E *1A/*1A apresentaram um aumento de três vezes nos níveis séricos de ALT, AST e bilirrubina, se comparados com os pacientes de genótipo CYP2E1*5B aos dois meses de tratamento antituberculose (Forestiero FJ et al., 2013). Outro estudo identificou uma situação semelhante, o mesmo genótipo foi mais prevalente nos pacientes do grupo caso, com hepatotoxicidade, do que no grupo controle. Entretanto, não houve evidência estatística significante para este dado (Santos NP et al, 2013). No estudo de Forestiero (2013), o aumento leve de enzimas hepáticas (MILE) foi considerado quando o aumento sérico de ALT está entre U/L (2,5 5 vezes o limite superior do normal). Os genótipos CYP2E1*1A/*5B e CYP2E1*5B/*5B mostraram uma pequena associação com MILE (Forestiero FJ et al, 2013). Um dos aspectos importantes deste estudo foi identificar que a probabilidade de apresentar MILE é sete vezes maior se há uso de inibidores da CYP2E. Isso sugere que os inibidores tem uma potencial interação com os medicamentos antituberculose para o desenvolvimento de lesões hepáticas, pois os inibidores da CYP2E1 poderiam aumentar a concentração plasmática de outros fármacos hepatotóxicos metabolizados pelo CYP2E1 (Forestiero FJ et al, 2013).

10 9 No estudo com CYP3A4 não foi encontrado associação com a hepatotoxicidade (Zaverucha-do-Valle C et al, 2014), assim como no estudo com CYP3A5 (Fernandes DC et al, 2015). Os genes GSTM1/GSTT1 foram avaliados em quatro estudos, sendo que somente um identificou associação com o desfecho. Este estudo identificou que após o tratamento, houve aumento de ALT, AST e bilirrubina total que está associado com os genótipos GSTM1*1/GSTT1*1 sem influência dos genótipos NAT2 ou CYP2E1. Na presença de um ou ambos genótipos nulos, não houve associação com MILE (Forestiero FJ et al, 2013). Foram cinco estudos que avaliaram o gene NAT2 e todos apresentaram associações. De forma geral, todos os estudos mostraram que os acetiladores lentos apresentam um maior risco para MILE, ou hepatotoxicidade, ou reações induzidas por medicamentos antituberculose (Forestiero FJ et al, 2013; Zaverucha-do-Valle C et al, 2014; Teixeira RL et al, 2011; Costa GN et al, 2012; Santos NP et al, 2013). Isso sugere que o genótipo de acetilador lento NAT2 é um bom biomarcador para prever uma lesão hepática durante terapia antituberculose. Genes de farmacodinâmica Nenhum dos sete estudos farmacogenéticos abordaram genes relacionados com a farmacodinâmica. Infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) e Síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS) Em 1981, foi identificada a síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS). No Brasil, de acordo com o último Boletim da Secretaria de Vigilância em Saúde do Ministério da Saúde, de 1980 a junho de 2018 foram casos de AIDS detectados no país, sendo que em 2017 foram diagnosticados novos casos de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) e casos de AIDS. Genes de farmacocinética

11 10 Os dois estudos farmacogenéticos identificados nas buscas foram expostos na Tabela II.B. A relação de nefrotoxicidade com a terapia antirretroviral altamente ativa (HAART) foi investigada quanto ao impacto de sete polimorfismos de cinco genes, ABCB1, ABCC2, ABCC4, SLC22A6, e SLC22A11. Como resultado, os pacientes de genótipo ABCC2-24 C>T (rs717620) para o alelo T mostraram relação com uma baixa Taxa de Filtração Glomerular Estimada (TFGe/eGFR)(p=0.040). Além disso, a análise multivariada deste estudo mostrou que o alelo ABCC2-24T e o tempo de tratamento de uso de tenofovir e do uso de atazanavir/ritonavir foram preditores de TFGe/eGFR (da Rocha IM et al, 2015). O estudo de DA ROCHA IM (2015), ainda comenta sobre estudos, um avaliou células HepG2 que mostraram que o 24 T apresentou uma atividade reduzida de 18,7% e que nestas células o mirna-379 foi identificado como um regulador da expressão da proteína ABCC2. Já o outro estudo comentado por DA ROCHA IM (2015), mostrou que o ABCC2 sofre downregulation por este microrna em células de monócitos no sangue periférico. Apesar de ter estudado os genes SLC22A6, e SLC22A11, não há descrições sobre os dados obtidos, além das informações contidas nas tabelas do artigo (da Rocha IM et al, 2015). A CYP2B6 516 G>T foi avaliada quanto à influência no desenvolvimento de eventos adversos no sistema nervoso central (SNC) quando em tratamento com efavirenz. O estudo não identificou diferença estatística significante para o polimorfismo em estudo e o uso deste medicamento (Müller TE et al, 2017). Entretanto, o autor MÜLLER TE (2017) ressalta que outros estudos apontam que o gene CYP2B6 está relacionado com um risco aumento de eventos adversos relacionados com o uso de efavirenz; o polimorfismo CYP2B6 516 G>T é a variante que está mais associada com os eventos relacionados ao SNC e também uma das mais responsáveis por aumentar a concentração plasmática do fármaco e ocasionar efeitos neuropsiquiátricos. Por último, cabe ressaltar que esse foi o primeiro estudo que investigou tal polimorfismo nesta população do sul do Brasil. Sendo assim, maiores estudos são necessários em busca de mais evidências quanto a este ser um potencial biomarcador.

12 11 Genes de farmacodinâmica Os dois estudos farmacogenéticos identificados foram expostos na Tabela III.B. O primeiro estudo abordou o polimorfismo em região promotora no gene da interleucina-10 e identificou-se associação com o aparecimento de alergia cutânea causada pelo uso de efavirenz (OR=3.03; 95% CI= , p=0.009). O estudo cita que, através do OR obtido, a probabilidade de apresentar reação alérgica é 3,625 vezes maior em um indivíduo de genótipo AA (Rodrigues Rde O et al, 2014). O genótipo AA foi identificado em 62% dos pacientes que apresentaram alergia ao efavirenz, isso nos mostra que o genótipo não é preditivo, ou seja, não é possível termos 100% de certeza de que haverá uma alergia se o paciente possui tal genótipo, porque houve 48% dos pacientes com genótipo AA que não apresentaram alergia em uso de efavirenz. Logo, existem outros fatores que precisam ser identificados e que levam ao acometimento de uma RAM. Por último, o estudo de RODRIGUES RDE O (2014) fala sobre estudos que sugerem o screening do HLA- B*5701 antes de começar terapia com abacavir, a fim de reduzir os riscos de reações alérgicas a medicamentos. Este ponto é importante, porque já nos mostra a introdução de terapêutica gênica, biomarcadores, na prevenção de RAM. O segundo estudo identificou que o alelo variante de ITPA está associado com a ocorrência de febre, mas não houve associação para os demais efeitos adversos nos pacientes HIV positivos que foram tratados com zidovudina (AZT). Um aspecto interessante do estudo foi que puderam criar um modelo hipotético para explicar o mecanismo pelo qual o gene ITPA modula a ocorrência de efeitos adversos durante terapia com AZT(Coelho AV et al, 2017). Epilepsia Os anticonvulsivantes aromáticos (ARA) são importantes drogas eficazes no tratamento da epilepsia, neuralgia do trigêmeo e transtorno bipolar [1,2]. Embora bem toleradas pela maioria, podem causar reações adversas medicamentosas cutâneas (RAM) em até 10% dos pacientes [1]. As

13 12 manifestações clínicas das reações de hipersensibilidade induzidas por antiepiléticos (AHR) variam de erupções cutâneas leves a reações adversas cutâneas graves (SCARs), como síndrome de Stevens-Johnson (SJS), necrólise epidérmica tóxica (TEN) e reação a drogas com eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS). Essas SCARs estão relacionadas à alta mortalidade e morbidade significativa. Os ARA associados com maior frequência são fenobarbital (PB), fenitoína (PHT) e carbamazepina (CBZ). (Tanno LK et al, 2015). Genes de farmacocinética Para casos de epilepsia, foram identificados três artigos que estão expostos na Tabela II.C. Foi identificado que todos os estudos abordam o gene da CYP. O primeiro estudo avaliou os polimorfismos CYP2C9*2 e CYP2C9*3 a fim de identificar se estavam relacionados com possíveis eventos adversos ao longo do tratamento com fenitoína. O estudo mostrou que estes polimorfismos em CYP2C9 não estão associados aos eventos adversos ocorridos, supercrescimento gengival e sinais de intoxicação cerebelar, quando em uso de fenitoína (p=0.34). É importante ressaltar que neste estudo nenhum paciente apresentou o polimorfismo CYP2C9*3, o que nos mostra a necessidade de dar continuidade aos estudos em busca de maiores evidências. (Twardowschy CA et al, 2011) O segundo estudo também avaliou os polimorfismos CYP2C9*2 e CYP2C9*3 e este estudo mostrou que houve uma redução do volume cerebelar em epilépticos em uso de fenitoína, sendo o primeiro estudo a fazer tal identificação. Entretanto as demais evidências mostram que em uso de fenitoína, há atrofia cerebelar. (Twardowschy CA et al, 2013). O terceiro estudo trabalhou com os polimorfismos em CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A5. Dentre os resultados obtidos, aquele que apresentaram estatística significante, foi com relação à ausência CYP3A5*3 (CYP3A5*1/*1) que estava associada com a tolerância de antiepilépticos (OR=5.28, 95%CI= ,

14 13 p=0.0002), sugerindo ser um fator protetor a reações de hipersensibilidade (Tanno LK et al, 2015). Genes de farmacodinâmica Nenhum dos três estudos farmacogenéticos abordaram genes relacionados com a farmacodinâmica. Hipercolesterolemia Genes de farmacocinética Foram dois estudos identificados e expostos na tabela II.X. O estudo de FIEGENBAUM M (2005) avaliou os polimorfismos ABCB1 1236C>T, 2677G>A/T, 3435C>T CYP3A4-392A>G e CYP3A5 6986A>G. Foi observado que os genótipos ABCB1 1236T, 2677não-G, e alelo 3435T, assim como o haplótipo T- não-g-t, foram associados com um menor risco de mialgia induzida por sinvastatina. O segundo estudo é do autor SANTOS PC (2012) que aborda o polimorfismo SLCO1B1 rs (c.a388g) e rs (c.t521c). Como resultado, os genótipo, ou haplótipos SLCO1B1 não apresentam associação com a mialgia ou níveis plasmáticos anormais de creatina quinase (CK). Genes de farmacodinâmica Nenhum dos dois estudos farmacogenéticos abordaram genes relacionados com a farmacodinâmica. Neoplasias: Carcinoma, Leucemia e Linfoma de Hodgkin. Os estudos que envolvem as neoplasias estão expostos nas tabelas II.x e III. X Carcinoma: O carcinoma é um cancer que se inicia na pele ou em tecidos que revestem ou cobrem os órgãos do corpo.

15 14 Genes de farmacocinética O estudo de CARRON J (2017) mostrou que ao estudar os polimorfismos GSTP1 c.313ag, XPD c.934ga, XPF c.2505tc e CASP9 c.-1339ag, os pacientes, com carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço em tratamento de quimiorradiação de cisplatina, portadores do GSTP1 c.313ag, ou genótipo GG sozinho e combinado com XPD c.934ga, ou AA; ou com XPF c.2505tc, ou CC; e CASP9 c.-1339ag, ou GG apresentam, respectivamente, um risco aumentado de 4,28; 5,00; 5,45; e 5,38; para êmese moderada a severa do que os pacientes com os demais genótipos. Genes de farmacodinâmica No estudo de LOPES-AGUIAR L (2017), foram avaliados os genótipos XPD c.934g>a, XPC c.2815a>c, XPD c.934g>a and c.2251a>c, XPF c.2505t>c,ercc1 c.354c>t, dos quais o XPD c.934aa e c.2251ac, ou CC genótipos tem um aumento de risco de 12,29 e 3,55 para ototoxocidade e nefrotoxicidade, respectivamente. O haplótipo XPD AA, XPD e haplótipo ERCC1 ACT foram associados com o aumento de risco para nefrotoxicidade consistente. Leucemia: Genes de farmacocinética No estudo de ZANROSSO CW (2010) foram avaliados os polimorfismos GSTP1 c.313ag, XPD c.934ga, XPF c.2505tc, CASP9 c.-1339ag. Foi identificado que os haplótipos NAT2 de acetiladores lentos (*5, *6, *7, *14) estavam associados com leucemia infantil (LI), que era independente da exposição à dipirona. Além disso, o estudo também informa que a combinação dos genótipos NAT2 lento/lento (mãe/filho) confere um alto risco de leucemia infantil. Genes de farmacodinâmica O estudos farmacogenéticos não abordou genes relacionados com a farmacodinâmica. Hodgkin lymphoma (HL)

16 15 is a unique hematopoietic neoplasm characterized by cancerous Reed-Sternberg cells in an inflammatory background. Genes de farmacocinética O estudo de LOURENÇO GJ (2010) mostrou que o genótipo GSTT1 null estava associado com o aumento do risco de toxicidade induzida por quimioterapia, dentre as quais seriam 22 casos de neutropenia grau 3 ou 4, 2 episódios de anemia grau 3, e um paciente com toxicidade hepática grau 2. Genes de farmacodinâmica O estudos farmacogenéticos não abordou genes relacionados com a farmacodinâmica. De forma geral, o estudo dos polimorfismos relacionados aos eventos adversos por uso de medicamentos em pacientes com neoplasias são um grande avanço para a ciência. São estudos bastante interessantes com reações graves que precisam ser avaliadas com cautela quanto a presença de biomarcadores confiáveis, principalmente nas neoplasias que ainda precisam de muitos estudos para entendimento de mecanismos que expliquem sua ocorrência. Transplante Renal Genes de farmacocinética Foram encontrados dois estudos, mas que abordam polimorfismos diferentes. O estudo de GENVIGIR FDV (2017) avaliou os polimorfismos ABCC2c.-24C>T e c.3972c>t, CYP2C8*3, CYP2J2 c.-76g>t e UGT2B7 c.372a>g. Dos resultados obtidos, o alelo CYP2J2 c.-76t foi associado com o aumento dos riscos de náusea e vômito induzidos pelo tratamento farmacológico com tacrolimus, micofenolato de sódio e prednisona. O segundo estudo, é de BETÔNICO GN (2008) que avaliou os polimorfismos UGT1A8-999C>T, 255A>G, 277G>A, sendo identificado que a variante UGT1A8 está associada com reações adversas a medicamentos, como diarreia, distúrbios sanguíneos e infecções. Além disso, foi identificado que o alelo 277A e o haplótipo H5 estão associados com infecções em pacientes tratados com micofenolato.

17 16 Genes de farmacodinâmica O estudo de SALGADO PC (2017) avaliou o polimorfismo PPP3CA rs (c.249g>a) e identificou que a variante PPP3CA c.249g>a não tem influência no desfecho clínico de reações adversas. Doença de Parkinson (DP) Genes de farmacocinética Nenhum dos três estudos farmacogenéticos abordaram genes relacionados com a farmacocinética. Genes de farmacodinâmica Para casos de doença de Parkinson, foram identificados três artigos que estão expostos na Tabela III.D. O primeiro estudo envolveu os polimorfismos ANKK1 rs e rs ; DRD2 rs (indel), rs , rs e rs6277 (C957T). Como resultado, foi identificado que o DRD2/ACNKK1 TTCTA haplótipo estava associado com o aumento do risco de discinesia induzida por levodopa (OR=1.538, 95% CI= , p=0.007), o qual foi o maior achado do estudo, sendo que o haplótipo é um preditor independente (p = 0.007; [95% CI: ]) (Rieck M et al, 2012). No segundo estudo, ADORA2A rs e rs foram os polimorfismos avaliados. Dentre os resultados obtidos, identificou-se que aqueles que carregam o diplótipo possuem um menor risco para discinesia do que os portadores de TC/CT e TC/TC (p>0.05) (Rieck M et al, 2015). Por último, temos os polimorfismos HOMER1 rs , rs e rs investigados no terceiro estudo, o qual mostrou que o alelo rs G foi associado ao baixo risco para discinesia (PR=0.615, 95%CI= , p=0.009) e alucinações visuais (PR=0.515, 95%CI= , P=0.020) (Schumacher- Schuh AF et al, 2014). DIRETRIZES SOBRE FARMACOGENÉTICA E SEGURANÇA DE MEDICAMENTOS

18 17 ANVISA-Brasil Após insucesso nas buscas feitas pelo site da ANVISA a fim de encontrar um material sobre farmacogenômica aplicada à farmacovigilância, um questionamento eletrônico, registrado no protocolo de atendimento , foi enviado à agência. Em resposta, foi informado que ainda não dispõem de um documento semelhante ao do EMA no Brasil. FDA-EUA Dentre os pontos considerados como principais temos que o perfil de benefício e risco de um medicamento pode ser afetado pelas diferenças genéticas, as quais abrangem quatro grandes categorias. A primeira são os genes relevantes para a farmacocinética. Com isso é possível identificar a base para os valores extremos de PK e interverter a variabilidade na resposta clínica. Há também a possibilidade de descartar o papel das vias polimórficas que possuem contribuição clínica significativa para as variáveis PK, PD, eficácia ou segurança. A segunda são os genes que codificam alvos de medicamentos intencionais, ou não intencionais e outras vias relacionadas ao efeito farmacológico do fármaco. O terceiro são os genes que não estão diretamente relacionados à farmacologia de um fármaco que pode predispor a toxicidades, como reações imunes. Assim, seria possível estimar a magnitude das interações medicamentosas potenciais e investigar a base molecular ou mecanicista da falta de eficácia ou ocorrência de reações adversas e conceber ensaios clínicos para testar efeitos maiores em subgrupos específicos. Por último, há os genes que influenciam a suscetibilidade ou progressão da doença. Na fase de pesquisa clínica, a farmacogenômica permite a identificação das populações com características específicas, ou até grupos de risco, que devem receber menores, ou maiores doses de um medicamento. Para encerrar há uma reflexão importante por parte da agência com relação ao uso de biomarcadores. Quanto ao ponto de vista da política pública, diversos fatores devem ser considerados ao interpretar como essas regulamentações se aplicam ao campo da farmacogenômica que está em desenvolvimento e evoluindo rapidamente.

19 18 Devido a isso, os resultados experimentais podem não estar suficientemente estabelecidos cientificamente para serem adequados à tomada de decisões regulatórias. EMA-Europa Quanto à implementação da farmacogenômica à farmacovigilância, o documento aborda uma série de aspectos; destes, foram selecionados os de maior relevância para a compreensão na segurança de medicamentos. Para o Plano de Gerenciamento de Risco há três aspectos importantes, primeiro as Especificações de Segurança, sinopse do perfil de segurança do medicamento novo, que é importante conter informações relevantes sobre biomarcadores genômicos relacionados à eficácia ou segurança do novo produto, incluindo pacientes selecionados ou especificações de doses para subpopulações genômicas. Quando possível, considerar populações definidas por seu genoma, como, por exemplo, as que apresentam polimorfismos genômicos importantes, e pacientes de diferentes origens étnicas. O segundo é o Plano de Farmacovigilância, o qual aborda as preocupações de segurança citadas nas Especificações de Segurança. Em algumas situações os estudos de eficácia e segurança pós-comercialização que integram o Plano de Farmacovigilância podem considerar como objetivo investigar um biomarcador genômico potencial e identificar pacientes de risco, confirmar o impacto de um biomarcador genômico e otimizar avaliação risco-benefício e medidas de minimização de risco, entre outros. Por último, há o Plano de Minimização de Risco, e as medidas para tal são determinadas pelo impacto dos biomarcadores genômicos quanto ao efeito dos medicamentos, riscos e resultados clínicos. Para a Avaliação de risco e/ou risco-benefício, é importante abordar discussões relevantes sobre informações farmacogenômicas. O uso de dados e caracterização de benefícios e riscos em subpopulações baseadas em biomarcadores genômicos deveriam ser apresentados, incluindo a utilidade clínica ou a utilidade de biomarcadores genômicos.

20 19 Para Nível de evidência devem ser demonstradas a utilidade e validade clínica de um biomarcador identificado e seu teste correspondente para que os testes de biomarcadores genômicos sejam adotados com sucesso na prática clínica e na saúde pública. Por último, em Recomendações, estas estão baseadas em evidências e/ou informações em bula sobre testes farmacogenômicos e podem ser classificadas em mandatórias, se o teste genômico na prática rotineira é justificado por evidência devendo então aparecer na seção de indicação terapêutica da bula e em outras seções relevantes. A segunda classificação é recomendações, quando o teste genômico pode fornecer informações que guiem o uso de medicamentos ou o monitoramento de pacientes, e esta informação geralmente está na seção de posologia, ou cuidados e precauções da bula. A última classificação é para informação, na qual a evidência atual não permite fazer recomendações, mas fornecendo a informação, permite a tomada de decisões clínicas a nível individual. MHRA-Reino Unido, PMDA-Japão e CFDA-China O site das três agências foi analisado, entretanto em nenhum deles foi identificado um documento sobre farmacogenômica aplicada à farmacovigilância. Então, um questionamento foi feito para cada uma das agências, mas não houve resposta por parte destas (colocar as fontes-saber referenciar). CONCLUSIONS AND FUTURE PERSPECTIVES translation of genetic information into useful clinical evidence Alguns estudos são iniciais, precisam de maiores evidências para a tomada de decisão sobre os biomarcadores, assim como recomenda o FDA. O interessante é que para o futuro, tenhamos sites e biomarcadores bem definidos, mas talvez ainda seja cedo para termos sites tão bem preparados, sabendo que ainda se faz necessário muitos avanços em estudos para proporcionar melhores terapêuticas.

21 20 Apesar de alguns estudos jpa sugerirem o uso de polimorfismos como biomarcadors, é importante ter calma e obter maiores evidência (Rieck M et al, 2012) Mtos genes de farmacodinâmica n foram avaliados e o FDA comenta que é mais difícil mesmo Referências Anderson JM, Cerda A, Hirata MH, Rodrigues AC, Dorea EL, Bernik MM, Bertolami MC, Faludi AA, Hirata RD. Influence of PCSK9 polymorphisms on plasma lipids and response to atorvastatin treatment in Brazilian subjects. J Clin Lipidol May- Jun;8(3): Betônico GN, Abbud-Filho M, Goloni-Bertollo EM, Alvarenga MP, Guillemette C, Villeneuve L, Benoit-Biancamano MO, Pavarino-Bertelli EC. Influence of UDPglucuronosyltransferase polymorphisms on mycophenolate mofetil-induced side effects in kidney transplant patients. Transplant Proc Apr;40(3): Carron J, Lopes-Aguiar L Costa EFD, Nogueira GAS, Lima TRP, Pincinato EC, Visacri MB, Quintanilha JCF, Moriel P, Lourenço GJ, Lima CSP. GSTP1 c.313a>g, XPD c.934g>a, XPF c.2505t>c and CASP9 c.-1339a>g Polymorphisms and Severity of Vomiting in Head and Neck Cancer Patients treated with Cisplatin Chemoradiation. Basic Clin Pharmacol Toxicol Dec;121(6): Carvalho AT, Esberard BC, Fróes RS, Rapozo DC, Grinman AB, Simão TA, Santos JC, Carneiro AJ, Ribeiro-Pinto LF, de Souza HS. Thiopurine-methyltransferase variants in inflammatory bowel disease: prevalence and toxicity in Brazilian patients. World J Gastroenterol Mar 28;20(12): Coelho AV, Silva SP, Zandonà L, Stocco G, Decorti G, Crovella S. Role of inosine triphosphate pyrophosphatase gene variant on fever incidence during zidovudine antiretroviral therapy. Genet Mol Res Jan 23;16(1). Costa GN, Magno LA, Santana CV, Konstantinovas C, Saito ST, Machado M, Di Pietro G, Bastos-Rodrigues L, Miranda DM, De Marco LA, Romano-Silva MA, Rios- Santos F. Genetic interaction between NAT2, GSTM1, GSTT1, CYP2E1, and environmental factors is associated with adverse reactions to anti-tuberculosis drugs. Mol Diagn Ther Aug 1;16(4): Cota LO, Viana MB, Moreira PR, Gomez RS, Cortelli JR, Cortelli SC, Costa FO. Gingival overgrowth in cyclosporine, tacrolimus, or sirolimus-based immunosuppressive regimens and the single nucleotide IL-6 (-174 G/C) gene polymorphism. Arch Oral Biol Jul;55(7):

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