Senescência celular: Um mecanismo endógeno antitumoral

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Ana do Carmo Belmonte Canto
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celular: Um mecanismo endógeno antitumoral José Eduardo Vargas Dep. Biofisica Centro de Biotecnologia UFRGS - 2011 - Viver é envelhecer, nada mais. (Simone de Beauvoir)?

1 celular: Um mecanismo endógeno antitumoral José Eduardo Vargas Dep. Biofisica Centro de Biotecnologia UFRGS Viver é envelhecer, nada mais. (Simone de Beauvoir)? Como se define o envelhecimento fisiológico? Soma de todas as alterações biológicas, psicológicas e sociais, que depois de alcançar a idade adulta e ultrapassar a idade de desempenho máximo, leva a uma redução gradual das capacidades de adaptação e de desempenho psicofísico do indivíduo. Quais são as diferenças entre o envelhecimento celular e o fisiológico? Diminuição da capacidade proliferativa Novo Velho Falência do órgão Para de proliferar células Envelhecimento fisiológico Envelhecimento celular Como se define o envelhecimento celular ou senescência? SENESCÊNCIA: Parada irreversível no ciclo celular. Mutações e câncer... 1

Existem várias populações celulares? O que caracteriza uma célula senescente? http://www.stem-cell-treatment-now.com/faq.html Funayama R. Chromos.

TUMOR HMGAs H1 ALTERAÇÂO DA EXPRESSÃO GÊNICA MECANISMOS ENDÓGENOS ANTITUMORAIS HP1s = H1 ADAPTAÇÃO TUMORAL Autofagia Apoptose PROLIFERAÇÃO CELULAR Funayama R. Chromos.

2 Existem várias populações celulares? O que caracteriza uma célula senescente? Funayama R. Chromos.2007; 116: O que caracteriza uma célula senescente? é um mecanismo antitumoral? TUMOR HMGAs H1 ALTERAÇÂO DA EXPRESSÃO GÊNICA MECANISMOS ENDÓGENOS ANTITUMORAIS HP1s = H1 ADAPTAÇÃO TUMORAL Autofagia Apoptose PROLIFERAÇÃO CELULAR Funayama R. Chromos.2007; 116: A senescência pode ser classificada? replicativa (RS) replicativa Perda irreversível da capacidade replicativa, sendo associada diretamente ao encurtamento dos telômeros (Hayflick, 1965). induzida por oncogenes (OIS) prematura (PS) induzida por perda de PTEN induzida por estresse (SIPS) 2

3 Como está constituído um telômero? Por que os telômeros encurtam? Telosoma Martinez P and Blasco M. Nature. 2011; 3: Por que os telômeros encurtam? Que vias moleculares são ativadas quando os telômeros encurtam? EROs Erosão dos telômeros Zong W, Thompson C B Genes Dev. 2006;20:1-15 Por que ocorre senescência em células normais? (resumindo a cinética) E o câncer? ESTABILIDADE NA INSTABILIDADE O Rei (cinética de replicação 5 a 3 ) Filmore (cinética de replicação 3 a 5 ) CADEIA DISCONTíNUA CADEIA CONTíNUA 3 Luigi e Guido (proteínas de reparo) Mate (proteínas do telosomo) EROs Proliferação celular Estabilidade genética SENESCÊNCIA 3

induzida por oncogenes (OIS) Perda irreversível da capacidade proliferativa induzida por uma forte ativação oncogênica, independente do encurtamento dos

4 Pular o processo de senescência? Como funciona a telomerase? Bypass ( pular) Erosão dos telomeros 20% ALT Telomerase (expressa 80% dos tumores) O que é câncer no contexto de senescência? induzida por oncogenes (OIS) Perda irreversível da capacidade proliferativa induzida por uma forte ativação oncogênica, independente do encurtamento dos telômeros ou da atividade da telomerase. ONCOGEN!!! OIS induz ativação de sinais de dano? OIS induz ativação de sinais de dano? CHK2-/- RAS shchk1 shatm CHK1 ATM shchk2 shatr CHK2 ATR CHK2+/+RAS Di Micco R. Nature. 2006;444(7119): Di Micco R. Nature Nov 30;444(7119):

induzida pela perda de PTEN (PICS) - Não envolve telômeros; - Não é revertida pela expressão de htert; - Não envolve ativação de

5 Um clássico paradoxo no câncer... Mesmos mecanismos O que lembrar de OIS? Funayama R. Chromos.2007; 116: PICS, outra forma de senescência? p53: A chave da senescência celular? induzida pela perda de PTEN (PICS) - Não envolve telômeros; - Não é revertida pela expressão de htert; - Não envolve ativação de proteínas de dano. Nardella C Nat Ver cancer. 11, p53: A chave da senescência celular? Linha do Tempo Um resumo cronológico Nardella C Nat Ver cancer. 11, Nardella C Nat Ver cancer. 11,

6 pode ser induzida? Quais seriam os alvos para induzir senescência? Mecanismo endógeno antitumoral Induzida - Telômeros (Bloqueio do Telosome, química e oligos) - Telomerase ( sirna, shrna, inibição quimica) - Quimioterapia/dano ao DNA: doxorrubicina, resveratrol, quercetina...) - MicroRNA: A revolução Exemplo: Alvos, telômeros e telomerase Exemplo: Indução de dano ao DNA 1 2 Kelland L Clin Cancer Res, ; 4960 Galluzi L AGING, 9, Indução Farmacológica Exemplo: Ativação de sinais de dano Heiss HE J Biol Chem. 14;282:

Control Rsv+Quer 09/11/2011 mir-34: Uma maneira diferente de induzir senescência X-Gal + DAPI ( MNA) Bromoxiuridina PCNA/Ki-67 Tazawa H. 2007. Proc Natl Acad Sci U S A.

7 Control Rsv+Quer 09/11/2011 mir-34: Uma maneira diferente de induzir senescência X-Gal + DAPI ( MNA) Bromoxiuridina PCNA/Ki-67 Tazawa H Proc Natl Acad Sci U S A. 104(39): % 38% Beta-galactosidade + X-gal = AZUL p53+/+ Célula normal Muitas divisões celulares replicativa SENESCÊNCIA Muitas divisões celulares Célula Com mutação ( INKs, protooncogene, supressor tumoral) p53+/+ PICS ( perca PTEN) SENESCÊNCIA P53-/- s/about/biological_aging.html?id=fbtscdqv7cec Célula Com mutação (SKP2) SENESCÊNCIA 7

8 Viver é envelhecer, nada mais. (Simone de Beauvoir) Realização Apoio 8

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