TERAPIA DE RESSINCRONIZAÇÃO CARDÍACA EM PACIENTES COM CARDIOMIOPATIA CHAGÁSICA CRÔNICA: SEGUIMENTO DE LONGO PRAZO

Transcrição

1 EDGARD FERREIRA DE ARAÚJO TERAPIA DE RESSINCRONIZAÇÃO CARDÍACA EM PACIENTES COM CARDIOMIOPATIA CHAGÁSICA CRÔNICA: SEGUIMENTO DE LONGO PRAZO Dissertação apresentada ao Curso de Pós-Graduação da Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo para a obtenção do título de Mestre em Pesquisa em Cirurgia. Área de Concentração: Reparação Tecidual Orientador: Prof. Dr. Luiz Antônio Rivetti São Paulo 2013

2 FICHA CATALOGRÁFICA Preparada pela Biblioteca Central da Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo Araújo, Edgard Ferreira de Terapia de ressincronização cardíaca em pacientes com cardiomiopatia chagásica crônica: seguimento de longo prazo./ Edgard Ferreira de Araújo. São Paulo, Dissertação de Mestrado. Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo Curso de Pós-Graduação em Pesquisa em Cirurgia. Área de Concentração: Reparação Tecidual Orientador: Luiz Antonio Rivetti 1. Cardiomiopatia chagásica 2. Insuficiência cardíaca 3. Dispositivos de terapia de ressincronização cardíaca BC-FCMSCSP/08-13

3 DEDICATÓRIA Aos meus pais, Francisco Ferreira de Araújo (in memoriam) e Haydée Rodrigues da Silva. A minha secretária especial Maria Aparecida Gomes de Souza Oliveira (Lia). Ao arquiteto e escritor José Antonio Prates e sua esposa Sonia Maria Guedes Ferreira pelo incentivo para que este sonho se tornasse realidade.

4 AGRADECIMENTOS ESPECIAIS Ao Prof. Dr. Luiz Antônio Rivetti, Chefe da Disciplina de Cirurgia Cardiovascular da Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo, meu professor, orientador e amigo. Sua determinação e capacidade de ensinar foram fundamentais para que eu acreditasse que era possível completar esta etapa do meu aprendizado. Muito obrigado pelo apoio, orientação e carinho durante a realização desta dissertação de mestrado. Ao Dr. Eduardo Gregório Chamlian, Mestre em Cirurgia pela Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo e médico assistente do Departamento de Cirurgia da Santa Casa de São Paulo Disciplina de Cirurgia Cardiovascular pela ajuda na elaboração das figuras da análise estatística. Apesar de sua intensa atividade médico e científica, não mediu esforços para me auxiliar nesta caminhada.

5 AGRADECIMENTOS À Irmandade da Santa Casa de Misericórdia de São Paulo, na pessoa do DD. Provedor, Dr. Kalil Rocha Abdala. À Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo FCMSCSP, na pessoa do DD. Diretor, Prof. Dr. Valdir Golin. Ao Prof. Dr. José Eduardo Lutaif Dolci, Diretor do Curso de Medicina da FCMSCSP. À coordenação do curso de Pós-graduação em Pesquisa em Cirurgia da FCMSCSP, na pessoa do Prof. Dr. Adhemar Monteiro Pacheco Junior. Ao Prof. Dr. Sylvio Matheus de Aquino Gandra, Professor Adjunto da Disciplina de Cirurgia Cardiovascular do Departamento de Cirurgia da Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo, à Prof. a Dr. a Ligia Andrade da Silva Telles Mathias, Professora Adjunto da Disciplina de Anestesiologia do Departamento de Cirurgia da Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo, à Prof. a Dr. a Maria Fernanda Silber Caffaro, Professora Assistente do Grupo de Coluna do Departamento de Ortopedia e Traumatologia da Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo, componentes da minha banca de qualificação, pelas sugestões, correções e atenção com que analisaram esta dissertação. Ao Prof. Dr. Daniel Romero Muñoz, Professor Titular de Medicina Legal, Medicina do Trabalho e Bioética da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, responsável pela Disciplina de Bioética no Curso de Pós-Graduação da

6 Faculdade de Ciências Mádicas da Santa Casa de São Paulo. Não esquecerei da profundidade dos seus ensinamentos em relação à ética médica. Às Sras. Sadia Hussein Mustafá e Sônia Regina Fernandes Arevalo, bibliotecárias da Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo, pelo auxílio na revisão bibliográfica e confecção da ficha catalográfica. Ao Sr. Daniel Gomes, assistente administrativo da Pós-Graduação, pela disponibilidade e presteza demonstradas ao longo deste período.

7 ABREVIATURAS E SÍMBOLOS ANP...peptídeo natriurético atrial BAVT...bloqueio atrioventricular total BNP...peptídeo natriurético tipo B BRE...bloqueio de ramo esquerdo BRE - MP... bloqueio de ramo esquerdo induzido pelo marcapasso BRD + HBAE...bloqueio de ramo direito + hemibloqueio anterior esquerdo DDFVE...diâmetro diastólico final do ventrículo esquerdo dp / dt...primeira derivada temporal da pressão ventricular DDFVE...diâmetro diastólico final do ventrículo esquerdo DSFVE...diâmetro sistólico final do ventrículo esquerdo FEVE...fração de ejeção do ventrículo esquerdo ml...mililitro NYHA...New York Heart Association PR...intervalo entre o início da onda P e início do complexo QRS QRS...intervalo que corresponde à despolarização ventricular TNF - alfa...fator de necrose tumoral alfa

8 VE...ventrículo esquerdo VDFVE...volume diastólico final do ventrículo esquerdo VSFVE...volume sistólico final do ventrículo esquerdo

9 EPÍGRAFE Tamdiu discendum est...quamdiu vivas (Deve-se aprender por tanto tempo quanto se viva) Sêneca (4 a.c.- 65)

10 SUMÁRIO

11 1. INTRODUÇÃO OBJETIVOS CASUÍSTICA E MÉTODO CARACTERIZAÇÃO DA AMOSTRA MÉTODO ANÁLISE ESTATÍSTICA RESULTADOS DISCUSSÃO CONCLUSÕES REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS...35 FONTES CONSULTADAS...39 RESUMO...40 ABSTRACT...41 ANEXOS...42

12 1. INTRODUÇÃO

13 1. INTRODUÇÃO A Doença de Chagas é uma das doenças negligenciadas no mundo, e na América Latina, existem cerca de 10 milhões de pacientes infectados pelo Trypanosoma cruzi (1). No Brasil existem aproximadamente 6 milhões de infectados, em 2200 municípios. Aproximadamente 30% destes indivíduos vão desenvolver a cardiomiopatia chagásica, num período entre 10 a 30 anos de evolução da doença (2). A cardiomiopatia chagásica crônica é causada pela invasão do Trypanosoma cruzi nas estruturas musculares e no tecido de condução elétrica do coração, levando à destruição do mesmo e substituição por tecido fibroso (3). Estima-se ocorrer mortes por ano relacionadas à Doença de Chagas no Brasil. É a causa mais comum de cardiomiopatia na América Central e do Sul e, em áreas endêmicas, é a causa principal de morte cardiovascular em pacientes com faixa etária entre 30 e 50 anos (2). O determinante fundamental na evolução dos pacientes infectados pelo Trypanosoma cruzi é o envolvimento cardíaco, devido à ocorrência de arritmias, insuficiência cardíaca nos seus mais variados graus e fenômenos tromboembólicos (2). A morte súbita é responsável por 55 % dos óbitos relativos à Doença de Chagas, a insuficiência cardíaca por 30 % e os fenômenos tromboembólicos por cerca de 15 % (4). As arritmias ventriculares graves, principalmente quando associadas a grave comprometimento da função ventricular, são importantes fatores de risco de morte súbita (4). Na cardiomiopatia chagásica, a classe funcional (classificação da New York Heart Association NYHA) e a disfunção ventricular sistólica, avaliada pela fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) são preditores de mortalidade, sendo que pacientes com 1

14 tratamento clínico otimizado, em classe funcional IV (NYHA) e FEVE menor que 35 % apresentam sobrevida de apenas 16 % em 36 meses (5). Em uma revisão sistemática de estudos observacionais, Rassi et al afirmam que chagásicos com comprometimento da função ventricular, cardiomegalia, classe funcional III e IV (NYHA) e episódios de taquicardia ventricular não sustentada, possuem um prognóstico ruim em 12 meses (5). Nos pacientes chagásicos com destruição do sistema de condução elétrico do coração, desde a década de 60, o Dr. Hugo João Felipozzi preconiza o implante de marcapasso para tratamento das bradiarritmias, realizando o primeiro implante de marcapasso cardíaco epimiocárdico, em um paciente com cardiopatia chagásica, no mundo (comunicação pessoal *). Esta prática se difundiu e se consagrou, com excelentes resultados a longo prazo para este tipo de paciente. Várias publicações internacionais mostram o resultado da estimulação cardíaca artificial em diferentes locais dos ventrículos direito e esquerdo, com diferentes respostas hemodinâmicas. Em 1967, Vagnini et al demonstram experimentalmente em cães o comportamento de nove locais diferentes de estimulação da superfície do epicárdio, e concluem que a estimulação da parede apical do ventrículo esquerdo é superior às demais posições do ventrículo direito (6). Em 1971, Gibson et al estudam pacientes submetidos à substituição valvar aórtica por prótese mecânica do tipo Starr-Edwards, estimulando isoladamente o ventrículo direito ou o ventrículo esquerdo e simultâneamente o ventrículo direito e o ventrículo esquerdo, e sugerem que o estímulo simultâneo de ambos os ventrículos poderia ser preferível do que a estimulação isolada de um único ventrículo, com resultado ainda melhor quando a função * Rivetti LA Comunicação pessoal. 2

15 cardíaca estiver criticamente diminuída (7). O potencial benefício hemodinâmico da estimulação biventricular foi inicialmente demonstrado em humanos em 1983 (8), porém sua aplicação clínica ocorreu apenas em 1994, quando Cazeau et al relatam o caso de um paciente de 54 anos com insuficiência cardíaca congestiva em classe funcional IV (NYHA), com eletrocardiograma evidenciando bloqueio de ramo esquerdo com a duração do intervalo QRS de 200 ms.o paciente foi submetido a implante de eletrodos endocárdicos em átrio direito, átrio esquerdo, ventrículo direito e a um eletrodo epimiocárdico em ventrículo esquerdo, todos conectados a um marcapasso dupla câmara. Seis semanas depois houve importante melhora clínica, com desaparecimento do edema periférico e melhora de sua classe funcional de IV para II (NYHA). Os autores acreditam que foi tratada a dissincronia dos ventrículos, causada pelo retardo do impulso elétrico no bloqueio do ramo esquerdo e que a estimulação das quatro câmaras promove uma sequência de ativação dos ventrículos próxima do normal (9). Em 1996, novamente Cazeau et al preconizam a estimulação multissítio, ou seja, ventrículo direito e ventrículo esquerdo simultaneamente para tratamento da insuficiência cardíaca terminal (10). Em 2000, Cazeau et al, em editorial do periódico Heart, analisam o conceito de assincronia cardíaca, definido como uma propagação heterogênea da atividade elétrica do coração que ocorre como consequência de uma degradação progressiva focal ou global do miocárdio (11). Tal alteração na propagação elétrica do coração acarreta níveis de assincronia atrioventricular, interventricular e intraventricular (11). Deste modo, a terapia de ressincronização cardíaca deve ser reservada a pacientes cuja função ventricular reduzida pode ser melhorada pela correção das desordens de condução, mudando a sequência de eventos mecânicos, aumentando a eficiência contrátil e em alguns 3

16 casos diminuindo a intensidade da regurgitação ventrículo-atrial (12), por meio da modificação da geometria ventricular esquerda. Ainda em 2000, Leclercq et al apresentam uma experiência piloto com marcapasso biventricular para tratamento da insuficiência cardíaca avançada, onde citam as indicações para o procedimento: cardiomiopatia dilatada, classe funcional III ou IV (NYHA) e atraso na condução intraventricular do estímulo elétrico (13). A partir destes trabalhos originais de Cazeau e Leclercq, surgem vários estudos clínicos randomizados sobre a terapia de ressincronização cardíaca. Em 1999, Auricchio et al publicam o estudo PATH-CHF (First Pacing Therapy in Congestive Heart Failure Trial), desenhado para avaliar os efeitos a curto e longo prazo da estimulação univentricular e biventricular em pacientes com insuficiência cardíaca em classe funcional III ou IV com terapia farmacológica otimizada (14). Estes pacientes apresentavam duração do intervalo QRS 120 ms e intervalo PR 150 ms. No curto prazo, a estimulação univentricular direita e esquerda foi comparada com a estimulação biventricular, com intervalos AV pré selecionados, de forma randomizada. Observa-se que a estimulação ventricular esquerda e biventricular apresentam efeitos hemodinâmicos semelhantes, aumentando a primeira derivada temporal da pressão ventricular (dp/dt) do VE e a pressão de pulso quando comparadas com a estimulação ventricular direita. No longo prazo, 41 pacientes foram randomizados para estimulação átrio-biventricular ou o melhor modo átrio-univentricular (previamente determinado durante o estudo de curto prazo). Os resultados mostram melhora na qualidade de vida, melhora na classe funcional, maior consumo máximo de oxigênio, melhora no teste de caminhada de 6 minutos e diminuição no número de dias internados por descompensação da insuficiência cardíaca (15). 4

17 Em 2002, Cazeau et al no estudo MUSTIC (The Multi-Site Stimulation in Cardiomyopathy trial) avaliam a eficácia da estimulação biventricular transvenosa em um período de 12 semanas cada com a estimulação ativa e inativa (16). Os critérios de inclusão do estudo foram: pacientes com insuficiência cardíaca esquerda sistólica de etiologia idiopática ou isquêmica, em classe funcional III, com terapia farmacológica otimizada, fração de ejeção do VE < 35 %, diâmetro diastólico final do VE > 60 mm, duração do intervalo QRS maior que 150 ms e sem possuir indicação convencional para estimulação cardíaca artificial. O estudo foi completado por 48 pacientes, com os seguintes resultados: melhora no teste de caminhada de 6 minutos em 23% após 3 meses de estimulação biventricular (p<0,001); aumento nos questionários de qualidade de vida em 32% (p<0,001); aumento no consumo máximo de oxigênio em 8% (p<0,03); diminuição no número de hospitalizações em 33% (p<0,05) e preferência de 85% pela estimulação ativa (p<0,001) (16). Ainda em 2002, Abraham et al publicam o estudo MIRACLE (The Multicenter InSync Randomized Clinical Evaluation), cujo objetivo foi avaliar o benefício da terapia de ressincronização cardíaca em pacientes em classe funcional III ou IV (NYHA), com terapia farmacológica otimizada, fração de ejeção de VE a 35%, diâmetro diastólico final do VE 55 mm e duração do intervalo QRS 150 ms (17). Este estudo demonstra, nos pacientes submetidos à terapia de ressincronização cardíaca, melhora significativa no teste de caminhada de 6 minutos, qualidade de vida, classe funcional (NYHA), consumo máximo de oxigênio e menor numero de hospitalizações por insuficiência cardíaca (17). Além disso, a análise ecocardiográfica evidencia um remodelamento reverso do ventrículo esquerdo, melhora na função sistólica e diastólica e diminuição da insuficiência mitral (18). 5

18 Em 2003, Higgins et al publicam o estudo CONTAK-CD (Cardiac Resynchronization Therapy for the Treatment of Heart Failure in Patients With Intraventricular Conduction Delay and Malignant Ventricular Tachyarrhythmias), cujo objetivo é avaliar a eficácia e a segurança da terapia de ressincronização cardíaca combinado com o implante de um cardioversor-desfibrilador. Os pacientes selecionados apresentam classe funcional III ou IV (NYHA), fração de ejeção de VE a 35%, duração do intervalo QRS 120 ms e uma indicação convencional para a colocação de um cardioversor-desfibrilador implantável. Este estudo evidencia aumento significativo no consumo máximo de oxigênio, porém não evidencia alterações significativas na classe funcional ou qualidade de vida (19). Em 2004, Bristow et al publicam o estudo COMPANION (The Comparison of Medical Therapy, Pacing and Defibrillation in Heart Failure Trial) (20), constituindo a maior evidência de prevenção primária de morte súbita cardíaca com terapia de ressincronização cardíaca. Este estudo inclui 1520 pacientes com insuficiência cardíaca, em classe funcional III ou IV, de etiologia isquêmica ou não, com fração de ejeção de VE a 35%, duração do intervalo QRS 120 ms e todos em ritmo sinusal. Este grupo foi distribuído de forma randômica na proporção de 1:2:2 para terapia farmacológica otimizada sozinha ou em conjunto com terapia de ressincronização cardíaca isolada ou associada ao desfibrilador, sendo o desfecho primário a hospitalização por qualquer causa ou morte. Quando comparada com a terapia farmacológica, a terapia de ressincronização cardíaca isolada apresenta diminuição no desfecho primário (p = 0,014), assim como a terapia de ressincronização cardíaca associada ao desfibrilador (p = 0,01). O risco combinado de hospitalização ou morte por insuficiência cardíaca é reduzido em 34 % no grupo submetido 6

19 à ressincronização isolada (p<0,002) e em 40 % no grupo associado à ressincronização e desfibrilação (p<0,001) (20). Em 2005, Cleland et al publicam o estudo CARE-HF (The Cardiac Resynchronization Heart Failure Trial), envolvendo 813 pacientes com insuficiência cardíaca por disfunção sistólica do ventrículo esquerdo, em classe funcional III ou IV, com fração de ejeção de VE a 35 % e duração do intervalo QRS 120 ms. Estes pacientes, com terapia farmacológica otimizada, são divididos de forma aleatória a receber ou não a terapia de ressincronização cardíaca. Os pacientes que apresentam o intervalo QRS variando entre 120 e 149 ms são submetidos a exame ecocardiográfico para confirmar a existência de dissincronia e não são incluídos pacientes com arritmias atriais. O desfecho primário é composto por morte de qualquer causa ou hospitalização por evento cardiovascular maior. Após um seguimento médio de 29,4 meses, houve diminuição significativa no desfecho primário no grupo submetido à ressincronização cardíaca (p<0,001). Houve ainda uma redução significativa em todas as causa de mortalidade (p<0,002), acompanhada de melhora importante nos sintomas, fração de ejeção, classe funcional e qualidade de vida (21). Os exames ecocardiográficos realizados aos 3 e 18 meses evidenciam remodelamento reverso do ventrículo esquerdo, com menor índice de volume sistólico final e diminuição da insuficiência mitral (21). Estes estudos levaram a Sociedade Brasileira de Cardiologia, em conjunto com o Departamento de Estimulação Cardíaca Artificial e a Sociedade Brasileira de Arritmias Cardíacas a publicar, em 2007, as Diretrizes Brasileiras de Dispositivos Cardíacos Eletrônicos Implantáveis (22), com as seguintes recomendações para a terapia de ressincronização cardíaca: 7

20 Classe I 1. Pacientes com FE 35%, ritmo sinusal, IC com CF III ou IV, apesar de tratamento farmacológico otimizado e com QRS > 150ms (NE A) 2. Pacientes com FE 35%, ritmo sinusal, IC com CF III ou IV, apesar de tratamento farmacológico otimizado, com QRS de 120 a 150ms e comprovação de dissincronismo por método de imagem - (NE A). Classe IIa 1. Pacientes com IC em CF III ou IV, sob tratamento medicamentoso otimizado, com FE 35%, dependentes de marcapasso convencional, quando a duração do QRS for superior a 150ms ou quando houver dissincronismo documentado por método de imagem (NE B). 2. Pacientes com FE 35%, com FA permanente, IC com CF III ou IV, apesar de tratamento farmacológico otimizado e com QRS > 150ms (NE C). 3. Pacientes com FE 35%, FA permanente, IC com CF III ou IV apesar de tratamento farmacológico otimizado e com QRS de 120 a 150ms com comprovação de dissincronismo por método de imagem (NE C). Classe IIb 1. Pacientes com FE 35%, ritmo sinusal, IC com CF III ou IV apesar de tratamento farmacológico otimizado e com QRS < 120ms com comprovação de dissincronismo por método de imagem (NE C). 2. Pacientes com indicação de marcapasso quando a estimulação ventricular é imprescindível, FE 35% e IC CF III ou IV (NE C). Classe III 1. Pacientes com cardiomiopatia dilatada e IC sob tratamento farmacológico não otimizado ou com boa resposta terapêutica, independentemente da presença de distúrbio de condução (NE A). 8

21 Na literatura, observa-se que estes estudos que embasaram a criação da Diretriz Brasileira foram realizados em pacientes com cardiomiopatia dilatada de etiologia isquêmica ou idiopática. Em 2009, Peraldo et al publicam artigo em que comparam os resultados da terapia de ressincronização cardíaca através da análise ecocardiográfica de dissincronia ventricular em pacientes com miocardiopatia dilatada de etiologia isquêmica ou idiopática e não encontram alterações significativas em um período de seguimento de 12 meses (23). Diante do cenário da grande quantidade de chagásicos com cardiomiopatia e insuficiência cardíaca avançada em nosso país e os ótimos resultados obtidos principalmente na Europa no tratamento da miocardiopatia dilatada terminal através da terapia de ressincronização cardíaca, a Disciplina de Cirurgia Cardiovascular e o Serviço de Eletrofisiologia da Santa Casa de São Paulo, em conjunto com o Serviço de Cardiologia de Salinas, Minas Gerais, resolvem, em 2003, iniciar o estudo da terapia de ressincronização cardíaca em pacientes chagásicos. 9

22 2. OBJETIVOS

23 2. OBJETIVOS O objetivo deste trabalho é analisar a evolução clínica a longo prazo dos pacientes portadores de cardiomiopatia chagásica com insuficiência cardíaca avançada, submetidos à terapia de ressincronização cardíaca. Objetivo primário: Avaliar a classe funcional (NYHA) Objetivos secundários: Avaliar os parâmetros ecocardiográficos, com ênfase na fração de ejeção do ventrículo esquerdo; Avaliar a sobrevida em 5 anos. 10

24 3. CASUÍSTICA E MÉTODO

25 3. CASUÍSTICA E MÉTODO Este estudo teve seu projeto aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa em Seres Humanos da Irmandade da Santa Casa de Misericórdia de São Paulo, protocolo n 026 / 2011, em 28/01/2011 (Anexo 1), assim como o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (Anexo 2). 3.1 Caracterização da Amostra No período compreendido entre janeiro de 2004 e fevereiro de 2009 foram selecionados pelo mesmo cardiologista, em Salinas, Minas Gerais, 72 pacientes com sorologia positiva para Chagas, cardiomiopatia e insuficiência cardíaca, recebendo em dose otimizada segundo as características da sua doença e as indicações específicas, os seguintes medicamentos: furosemida, espironolactona, hidroclorotiazida, captopril, losartan, carvedilol, digoxina, varfarina, aspirina e amiodarona. Os critérios de inclusão foram pacientes com as seguintes características: maiores de 18 anos, sorologia positiva para Doença de Chagas, insuficiência cardíaca refratária ao tratamento clínico otimizado, eletrocardiograma com intervalo QRS maior que 120 ms, fração de ejeção do ventrículo esquerdo menor que 35 % e diâmetro diastólico final do ventrículo esquerdo maior que 55 mm avaliados pelo ecodopplercardiograma. Pacientes portadores das seguintes afecções foram excluídos: arritmias atriais, doença neoplásica, valvopatias adquiridas exceto insuficiência mitral secundária à miocardiopatia chagásica, aneurisma de aorta torácica e doença vascular cerebral. Uma vez preenchidos os critérios, os pacientes que concordavam em participar do presente estudo assinavam o termo de consentimento livre e esclarecido. Os pacientes eram encaminhados à Irmandade da Santa Casa de São Paulo, na Disciplina de Cirurgia Cardiovascular e, uma vez checados a história clínica, exames laboratoriais, medicações em uso e exames complementares (hemograma, tempo de trombina, tempo de 11

26 tromboplastina parcial ativada, dosagens séricas de sódio, potássio, uréia e creatinina), eram submetidos a implante de ressincronizador cardíaco, colocando-se um eletrodo em átrio direito e um eletrodo em ventrículo direito (ambos por via venosa), e um eletrodo em face lateral do ventrículo esquerdo, através de uma minitoracotomia anterior esquerda no 4º espaço intercostal, com colocação de um eletrodo epicárdico. Quando possível, a colocação do eletrodo do ventrículo esquerdo era realizada através do seio venoso coronariano, locando o eletrodo endocárdico na veia coronariana lateral esquerda do ventrículo esquerdo. Os parâmetros clínicos pré-operatórios foram: Classe Funcional: 60 pacientes apresentavam classe funcional III (83,8%) e 12 classe funcional IV (16,2%) figura 1. Figura 1: Classe funcional (NYHA) dos pacientes submetidos à terapia de ressincronização cardíaca (Santa Casa de São Paulo, 2013). 12

27 Medicação utilizada: 59 pacientes utilizavam amiodarona (81,9%), 39 pacientes utilizavam captopril (54,1%), 72 pacientes utilizavam carvedilol (100%), 16 pacientes utilizavam digoxina (22,2%), 71 pacientes utilizavam espironolactona (98,6%), 68 pacientes utilizavam furosemida (94,4%) e 11 pacientes utilizavam losartan (15,2%) figura 2. Figura 2: Medicação em uso dos pacientes submetidos à terapia de ressincronização cardíaca (Santa Casa de São Paulo, 2013). 13

28 Parâmetros eletrocardiográficos: 34 pacientes apresentavam bloqueio de ramo esquerdo (47,2%), 11 pacientes apresentavam bloqueio de ramo esquerdo induzido pelo marcapasso (15,3%), 26 pacientes apresentavam bloqueio de ramo direito + hemibloqueio anterior esquerdo (36,2%) e 1 paciente apresentava bloqueio atrioventricular total (1,3%). A largura média do intervalo QRS foi de 148,1 ± 17,5 ms. Figura 3: Parâmetros eletrocardiográficos dos pacientes submetidos à terapia de ressincronização cardíaca (Santa Casa de São Paulo, 2013). 14

29 Parâmetros ecodopplercardiográficos: a fração de ejeção média calculada pelo método de Teicholz foi de 27,3 ± 7,7 %, o diâmetro sistólico final do ventrículo esquerdo médio foi de 57,5 ± 7,2 mm, o diâmetro diastólico final do ventrículo esquerdo médio foi de 66,2 ± 7,6 mm, o volume sistólico final do ventrículo esquerdo médio foi de 167,8 ± 50,6 ml e o volume diastólico final do ventrículo esquerdo médio foi de 230,0 ± 63,3 ml figuras 4 a 8. Figura 4: Fração de ejeção média dos pacientes submetidos à terapia de ressincronização cardíaca (Santa Casa de São Paulo, 2013). 15

30 Figura 5: Diâmetro sistólico final médio dos pacientes submetidos à terapia de ressincronização cardíaca (Santa Casa de São Paulo, 2013). Figura 6: Diâmetro diastólico final médio dos pacientes submetidos à terapia de ressincronização cardíaca (Santa Casa de São Paulo, 2013). 16

31 Figura 7: Volume sistólico final médio dos pacientes submetidos à terapia de ressincronização cardíaca (Santa Casa de São Paulo, 2013). Figura 8: Volume diastólico final médio dos pacientes submetidos à terapia de ressincronização cardíaca (Santa Casa de São Paulo, 2013). 17

32 3.2 Método De janeiro de 2004 a novembro de 2010, quando foi encerrado o estudo, os pacientes foram submetidos a: Controle clínico trimestral Controle eletrocardiográfico trimestral Controle ecodopplercardiográfico semestral Avaliação do ressincronizador cardíaco semestral observando-se: o o Análise do comando e da sensibilidade Estatística do comando biventricular No controle clínico, além da adequação do tratamento medicamentoso, era avaliada a classe funcional, segundo a classificação da NYHA. No eletrocardiograma era analisado o ritmo e o comando biventricular. No ecodopplercardiograma analisava-se: Fração de ejeção do ventrículo esquerdo Diâmetro sistólico final do ventrículo esquerdo Diâmetro diastólico final do ventrículo esquerdo Volume sistólico final do ventrículo esquerdo Volume diastólico final do ventrículo esquerdo A avaliação do desempenho do ressincronizador era realizada na Irmandade da Santa Casa de São Paulo, e os demais exames eram realizados em Salinas, Minas Gerais. Os critérios utilizados para os pacientes serem considerados respondedores à terapia de ressoncronização cardíaca foram: Estar em classe funcional I ou II (NYHA) Estar vivo no final do seguimento 18

33 3.3 Análise Estatística Na análise estatística e na construção dos gráficos empregou-se o software GraphPad Prism versão 6.00 (GraphPad Software; San Diego, California, EUA, para realizar comparações gráficas das amostras utilizadas no trabalho. Para análise da mesma variável de um mesmo indivíduo, em dois tempos diferentes, utilizouse o Teste t para variável de distribuição paramétrica e o Teste de Wilcoxon para variável de distribuição não paramétrica. A análise de sobrevida foi realizada com a Curva de Kaplan-Meier. O valor de p < 0,05 foi estabelecido como estatisticamente significante. 19

34 4. RESULTADOS

35 4. RESULTADOS O seguimento após o implante do ressincronizador ocorreu até novembro de 2010 ou quando o desfecho final era o óbito, variando de 4 a 79 meses (seguimento médio de 46,6 meses). Ao final do seguimento, 45,8% dos pacientes estavam em classe funcional I, 41,6% estavam em classe funcional II, 7,0% estavam em classe funcional III e 5,6% estavam em classe funcional IV (NYHA) figura 9. Figura 9: Classe funcional dos pacientes submetidos à terapia de ressincronização cardíaca após o implante do ressincronizador cardíaco (Santa Casa de São Paulo, 2013). 20

36 Em relação à resposta a terapia de ressincronização cardíaca, foi observado que 47 pacientes responderam à terapia de ressincronização cardíaca (65,3%), 24 pacientes não responderam (33,3%) e houve perda de seguimento de um paciente (1,4%) figura 10. Figura 10: Resposta dos pacientes submetidos à terapia de ressincronização cardíaca (Santa Casa de São Paulo, 2013). 21

37 A mortalidade total foi de 25 pacientes (34,7%), sendo que as causas de morte foram: piora da insuficiência cardíaca em 15 casos (60,0%), acidente vascular cerebral isquêmico em 1 caso (4,0%), morte súbita em 2 casos (8,0%), endocardite em 1 caso (4,0%), doença pulmonar obstrutiva crônica em 1 caso (4,0%), broncopneumonia em 1 caso (4,0%) e 4 pacientes apresentaram causa de morte desconhecida (16,0%) figura 11. Figura 11: Causas de morte dos pacientes submetidos à terapia de ressincronização cardíaca (Santa Casa de São Paulo, 2013). 22

38 A fração de ejeção do ventrículo esquerdo variou de 27,3 % para 44,2 % em média após o implante do ressincronizador cardíaco (p<0,0001) Figura 12. Teste t pareado Figura 12: Variação da fração de ejeção do ventrículo esquerdo dos pacientes submetidos à terapia de ressincronização cardíaca (Santa Casa de São Paulo, 2013). 23

39 O diâmetro sistólico final do ventrículo esquerdo diminuiu de 57,5 mm para 50,8 mm em média após o implante do ressincronizador cardíaco (p<0,0001) Figura 13. Teste de Wilcoxon Figura 13: Variação do diâmetro sistólico final do ventrículo esquerdo dos pacientes submetidos à terapia de ressincronização cardíaca (Santa Casa de São Paulo, 2013). 24

40 O diâmetro diastólico final do ventrículo esquerdo diminuiu de 66,2 mm para 65,4 mm em média após o implante do ressincronizador cardíaco (p = 0,295) Figura 14. Teste de Wilcoxon Figura 14: Variação do diâmetro diastólico final do ventrículo esquerdo dos pacientes submetidos à terapia de ressincronização cardíaca (Santa Casa de São Paulo, 2013). 25

41 O volume sistólico final do ventrículo esquerdo diminuiu de 167,8 ml para 130,9 ml em média após o implante do ressincronizador cardíaco (p<0,0001) Figura 15. Teste de Wilcoxon Figura 15: Variação do volume sistólico final do ventrículo esquerdo dos pacientes submetidos à terapia de ressincronização cardíaca (Santa Casa de São Paulo, 2013). 26

42 O volume diastólico final do ventrículo esquerdo diminuiu de 230,0 ml para 224,5 ml em média após o implante do ressincronizador cardíaco (p = 0,206) Figura 16. Teste de Wilcoxon Figura 16: Variação do volume diastólico final do ventrículo esquerdo dos pacientes submetidos à terapia de ressincronização cardíaca (Santa Casa de São Paulo, 2013). 27

43 A sobrevida encontrada após um seguimento médio de 60 meses foi de aproximadamente 60 % - Figura 17. Figura 17: Curva de sobrevida dos pacientes submetidos à terapia de ressincronização cardíaca após um seguimento de 60 meses (Santa Casa de São Paulo, 2013). 28

44 5. DISCUSSÃO

45 5.DISCUSSÃO A cardiomiopatia dilatada combina anormalidades primárias no músculo cardíaco, com alterações no enchimento de suas câmaras, ativação neurohormonal e adaptações moleculares desencadeadas pelo aumento do stress endocárdico e pela hipertrofia. Em conjunto com estas mudanças, que afetam o miocárdio difusamente, as alterações na condução elétrica podem alterar o intervalo de condução atrioventricular ou retardar uma porção do ventrículo esquerdo em relação à outra, gerando uma dissincronia contrátil. Esta dissincronia é frequentemente observada em pacientes com o complexo QRS alargado e com bloqueio de ramo esquerdo padrão do distúrbio de condução intraventricular. Em pacientes com miocardiopatia dilatada, estes atrasos nos intervalos de condução constituem um fator de risco independente para maior morbidade e mortalidade (24-26). Em análise de mais de 5000 pacientes, Baldasseroni et al observam que o atraso na condução intraventricular provocado pelo bloqueio de ramo esquerdo era associado com um risco 60 a 70% maior de morte súbita e foi considerado um fator de risco independente após ajuste para idade, doença cardíaca prévia, gravidade da insuficiência cardíaca e terapias farmacológicas conjuntas (27). A perda unilateral da estimulação rápida do miocárdio resulta efetivamente em uma polarização do coração em duas regiões, com regiões de ativação precoce e tardia. Quando esta condição se combina com um coração dilatado, com um atraso de condução generalizado e com uma força contrátil diminuída, este atraso na polarização miocárdica resulta em uma grave dissincronia, com um comprometimento substancial da função sistólica e diminuição da eficiência energética. 29

46 Como todas as terapias para tratamento da insuficiência cardíaca, a resposta individual ao tratamento apresenta variações, mas a literatura mostra uma incidência de 20 a 30 % de pacientes que não respondem à terapia de ressincronização cardíaca (28, 29). A longo prazo, os estudos com a terapia de ressincronização cardíaca demonstram uma redução nas dimensões e volumes internos do ventriculo esquerdo, e um aumento na fração de ejeção quando comparados com a terapia farmacológica. Apesar da maior parte do remodelamento reverso ocorrer nos primeiros 3 a 9 meses após o início da ressincronização, observa-se uma continuidade neste processo até os primeiros 18 meses (30). Este remodelamento é menor na cardiomiopatia isquêmica, e em menor extensão em pacientes sem dissincronia mecânica ou disfunção ventricular direita no início da terapia (30). Uma diminuição no volume sistólico final do ventrículo esquerdo maior que 10 % após a terapia de ressincronização cardíaca pode estar assocoiado a uma menor mortalidade (31). Ao nível molecular, existe uma diminuição na fibrose intersticial, na citocina pró-inflamatória TNF-alfa e uma redução da apoptose celular (32). A melhora na função ventricular esquerda após a terapia de ressincronização cardíaca é também associada a mudanças favoráveis em genes que regulam o aparelho contrátil ventricular e a hipertrofia patológica (33). Entretanto, o remodelamento ventricular esquerdo ocorre apenas em 50 a 66 % dos pacientes após a ressincronização, e a melhora clínica não está restrita somente a estes pacientes que apresentam este remodelamento favorável (29). Estudos funcionais utilizando a tomografia com emissão de pósitrons (PET) demonstram que a terapia de ressincronização cardíaca aumenta o volume sistólico do ventrículo esquerdo sem aumentar a demanda metabólica (34). Após a ressincronização, o metabolismo do oxigênio e da glicose miocárdico apresenta um padrão mais homogêneo, com um aumento na reserva de perfusão miocárdica global (35, 36). Estas alterações são mantidas por pelo menos 13 meses, 30

47 resultando em um padrão de perfusão miocárdico regional semelhante à aqueles pacientes com insuficiência cardíaca leve e sem bloqueio de ramo esquerdo (37). A ressincronização cardíaca altera a velocidade do ciclo cardíaco, com uma redução proporcional no intervalo entre o relaxamento e a contração isovolumétrica. O Índice de Tei (a soma dos períodos de contração e relaxamento isovolumétricos dividido pelo tempo total de ejeção) é aumentado em pacientes com insuficiência cardíaca e diminuído com a ressincronização cardíaca (18, 38). Em relação aos peptídeos natriuréticos, a ressincronização cardíaca apresenta benefícios, tanto em relação ao peptídeo natriurético atrial (ANP) como ao peptídeo natriurético tipo B (BNP). Observa-se diminuição importante dos níveis de BNP com 3 meses após o início da ressincronização, com reduções posteriores até os 18 meses correlacionadas com a melhora da função ventricular esquerda (39). Altos níveis de BNP encontrados um mês após a terapia de ressincronização cardíaca é associado com um pior prognóstico, e uma redução com três meses após o início da terapia é um forte preditor de melhora na capacidade física, na fração de ejeção do ventrículo esquerdo e na insuficiência mitral (40, 41). Os níveis de ANP diminuem em um subgrupo de pacientes com disfunção renal prévia (taxa de filtração glomerular de ml / min por 1,73 m 2 ) do estudo MIRACLE (42). Neste mesmo grupo, a taxa de filtração glomerular aprsenta um aumento após o início da ressincronização cardíaca. Entretanto, os níveis séricos de noradrenalina, aldosterona, endotelina e atividade da renina plasmática não diminuem (43). No sistema nervoso autônomo, a terapia de ressincronização cardíaca apresenta um efeito inibitório simpático sustentado, medido diretamente pela atividade neuronal simpática muscular (44). A ressincronização promove um aumento na variabilidade da frequência cardíaca, sinal de melhora na função autonômica, em pacientes com insuficiência cardíaca 31

48 sintomática randomizados para ter o ressincronizador cardíaco ligado durante a fase piloto do estudo MIRACLE (45). A ressincronização cardíaca melhora ainda a sensibilidade do reflexo baroreceptor (46). Em pacientes em que o volume sistólico final do ventrículo esquerdo diminui em 15 % ou mais nos primeiros seis meses após a ressincronização, observamos um aumento de 30 % na sensibilidade deste reflexo, fato não observado nos pacientes que não respondem à ressincronização. De modo igual, a variabilidade da freqûencia cardíaca aumenta em 30 % nos pacientes que respondem a esta terapia (46). Em conjunto, estes achados sugerem uma melhora na função autonômica após a ressincronização cardíaca e pode ser parte de seu efeito benéfico. Existe evidência de que a apnéia central do sono, prevalente em pacientes com insuficiência cardíaca, pode melhorar pela estimulação por overdrive atrial combinada com a ressincronização cardíaca (47). O mecanismo exato é incerto, mas pode envolver a estabilização da flutuação do tônus parassimpático. Neste estudo, observamos que 87,4 % dos pacientes estavam em classe funcional I ou II ao final do seguimento, e encontramos apenas 12,6 % em classe funcional III ou IV. Encontramos 33 % de pacientes que não responderam à terapia de ressincronização cardíaca, dado este que é pouco superior ao encontrado em pacientes com insuficiência cardíaca de etiologia isquêmica ou idiopática. Em relação à mortalidade, observamos que 60 % dos pacientes faleceram por piora da insuficiência cardíaca, com apenas 8 % dos óbitos por morte súbita, o que favorece a idéia de que a ressincronização cardíaca diminui a incidência de arritmias fatais em pacientes chagásicos. Dados de monitorização cardíaca com Holter mostram que episódios de taquicardia ventricular não sustentada estão presentes em aproximadamente 40 % dos pacientes com alterações discretas da motilidade da parede ventricular esquerda e em 90 % daqueles com 32

49 insuficiência cardíaca, incidência esta maior que a habitualmente encontrada em outras cardiomiopatias (48). O aumento da fração de ejeção observado foi de 61,9 % em média entre o início e o final do seguimento, com uma redução percentual de 11,4 % no diâmetro sistólico final do ventrículo esquerdo e 21,9 % no volume sistólico final do ventrículo esquerdo. Importante ressaltar a sobrevida de aproximadamente 60 % dos pacientes em seguimento final de cinco anos, uma vez que a taquicardia ventricular sustentada é um achado comum na cardiomiopatia chagásica (49), e pode ser reproduzida durante a estimulação ventricular em aproximadamente 85 % dos pacientes e parece resultar de circuitos de macrorreentrada intramiocárdicos ou subepicárdicos geralmente localizados na parede ínfero-lateral do ventrículo esquerdo (50) e não no ápice, local em que as anormalidades da contração ventricular são mais predominantes (51). Finalmente, uma revisão sistemática de trabalhos com fatores prognósticos avaliados com análise multivariada na cardiomiopatia chagásica crônica, confirma que o risco de morte é fortemente relacionado com a gravidade da doença, uma vez que marcadores da disfunção do ventrículo esquerdo, presença de insuficiência cardíaca congestiva e arritmias ventriculares complexas apresentam um prognóstico grave (5). 33

50 6. CONCLUSÕES

51 6. CONCLUSÕES Nos pacientes com cardiomiopatia chagásica crônica submetidos à terapia de ressincronização cardíaca, encontramos as seguintes alterações estatisticamente significativas: Melhora da classe funcional; Melhora da fração de ejeção do VE ao ecodopplercardiograma; Diminuição do diâmetro sistólico final e volume sistólico final do VE ao ecodopplercardiograma; Maior sobrevida destes pacientes quando comparados com a história natural da doença. 34

52 7. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

53 7. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Kirchhoff LV. Changing Epidemiology and Approaches to Therapy for Chagas Disease. Current infectious disease reports Feb;5(1): PubMed PMID: Rassi A, Jr., Rassi A, Little WC. Chagas' heart disease. Clin Cardiol Dec;23(12): PubMed PMID: Dias E, Laranja FS, Miranda A, Nobrega G. Chagas' disease; a clinical, epidemiologic, and pathologic study. Circulation Dec;14(6): PubMed PMID: Rassi A, Jr., Rassi SG, Rassi A. Sudden death in Chagas' disease. Arq Bras Cardiol Jan;76(1): PubMed PMID: Epub 2001/02/15. Eng. Por. 5. Rassi A, Jr., Rassi A, Rassi SG. Predictors of mortality in chronic Chagas disease: a systematic review of observational studies. Circulation Mar 6;115(9): PubMed PMID: Epub 2007/03/07. eng. 6. Vagnini FJ, Gourin A, Antell HI, Stuckey JH. Implantation sites of cardiac pacemaker electrodes and myocardial contractility. Ann Thorac Surg Nov;4(5): PubMed PMID: Epub 1967/11/01. eng. 7. Gibson DG, Chamberlain DA, Coltart DJ, Mercer J. Effect of changes in ventricular activation on cardiac haemodynamics in man. Comparison of right ventricular, left ventricular, and simultaneous pacing of both ventricles. Br Heart J May;33(3): PubMed PMID: Pubmed Central PMCID: Epub 1971/05/01. eng. 8. de Teresa E CJ, Pulpon LA et al. An even more physiological pacing. Changing the sequence of ventricular activation. Steinbeck K GD, Laszkovicz A et al, editor. Darmstadt, Germany: Steinkopff Verlag; Cazeau S, Ritter P, Bakdach S, Lazarus A, Limousin M, Henao L, et al. Four chamber pacing in dilated cardiomyopathy. Pacing Clin Electrophysiol Nov;17(11 Pt 2): PubMed PMID: Epub 1994/11/01. eng. 10. Cazeau S, Ritter P, Lazarus A, Gras D, Backdach H, Mundler O, et al. Multisite pacing for end-stage heart failure: early experience. Pacing Clin Electrophysiol Nov;19(11 Pt 2): PubMed PMID: Epub 1996/11/01. eng. 11. Cazeau S, Gras D, Lazarus A, Ritter P, Mugica J. Multisite stimulation for correction of cardiac asynchrony. Heart Dec;84(6): PubMed PMID: Pubmed Central PMCID: Epub 2000/11/18. eng. 12. Leclercq C, Cazeau S, Le Breton H, Ritter P, Mabo P, Gras D, et al. Acute hemodynamic effects of biventricular DDD pacing in patients with end-stage heart failure. J Am Coll Cardiol Dec;32(7): PubMed PMID: Leclercq C, Cazeau S, Ritter P, Alonso C, Gras D, Mabo P, et al. A pilot experience with permanent biventricular pacing to treat advanced heart failure. Am Heart J Dec;140(6): PubMed PMID: Epub 2000/12/02. eng. 14. Auricchio A, Stellbrink C, Block M, Sack S, Vogt J, Bakker P, et al. Effect of pacing chamber and atrioventricular delay on acute systolic function of paced patients with congestive heart failure. The Pacing Therapies for Congestive Heart Failure Study Group. The Guidant Congestive Heart Failure Research Group. Circulation Jun 15;99(23): PubMed PMID: Auricchio A, Stellbrink C, Sack S, Block M, Vogt J, Bakker P, et al. Long-term clinical effect of hemodynamically optimized cardiac resynchronization therapy in patients with heart 35

54 failure and ventricular conduction delay. J Am Coll Cardiol Jun 19;39(12): PubMed PMID: Cazeau S, Leclercq C, Lavergne T, Walker S, Varma C, Linde C, et al. Effects of multisite biventricular pacing in patients with heart failure and intraventricular conduction delay. N Engl J Med Mar 22;344(12): PubMed PMID: Abraham WT, Fisher WG, Smith AL, Delurgio DB, Leon AR, Loh E, et al. Cardiac resynchronization in chronic heart failure. N Engl J Med Jun 13;346(24): PubMed PMID: St John Sutton MG, Plappert T, Abraham WT, Smith AL, DeLurgio DB, Leon AR, et al. Effect of cardiac resynchronization therapy on left ventricular size and function in chronic heart failure. Circulation Apr 22;107(15): PubMed PMID: Higgins SL, Hummel JD, Niazi IK, Giudici MC, Worley SJ, Saxon LA, et al. Cardiac resynchronization therapy for the treatment of heart failure in patients with intraventricular conduction delay and malignant ventricular tachyarrhythmias. J Am Coll Cardiol Oct 15;42(8): PubMed PMID: Bristow MR, Saxon LA, Boehmer J, Krueger S, Kass DA, De Marco T, et al. Cardiacresynchronization therapy with or without an implantable defibrillator in advanced chronic heart failure. N Engl J Med May 20;350(21): PubMed PMID: Cleland JG, Daubert JC, Erdmann E, Freemantle N, Gras D, Kappenberger L, et al. The effect of cardiac resynchronization on morbidity and mortality in heart failure. N Engl J Med Apr 14;352(15): PubMed PMID: Martinelli Filho M ZL, Lorga AM, Vasconcelos JTM, Rassi A Jr. Guidelines for Implantable Electronic Cardiac Devices of the Brazilian Society of Cardiology. Arq Bras Cardiol. 2007;89(6):e210-e Peraldo C, Azzolini P, Matera S, Nistri D, Bianchi S, Sgreccia F, et al. Ventricular dyssynchrony: 12-month evaluation in ischemic versus nonischemic CRT patients. Indian pacing and electrophysiology journal. 2009;9(1): PubMed PMID: Pubmed Central PMCID: Epub 2009/01/24. eng. 24. Xiao HB, Roy C, Fujimoto S, Gibson DG. Natural history of abnormal conduction and its relation to prognosis in patients with dilated cardiomyopathy. Int J Cardiol Feb;53(2): PubMed PMID: Iuliano S, Fisher SG, Karasik PE, Fletcher RD, Singh SN, Department of Veterans Affairs Survival Trial of Antiarrhythmic Therapy in Congestive Heart F. QRS duration and mortality in patients with congestive heart failure. Am Heart J Jun;143(6): PubMed PMID: Hamby RI, Weissman RH, Prakash MN, Hoffman I. Left bundle branch block: a predictor of poor left ventricular function in coronary artery disease. Am Heart J Sep;106(3): PubMed PMID: Baldasseroni S, Opasich C, Gorini M, Lucci D, Marchionni N, Marini M, et al. Left bundle-branch block is associated with increased 1-year sudden and total mortality rate in 5517 outpatients with congestive heart failure: a report from the Italian network on congestive heart failure. Am Heart J Mar;143(3): PubMed PMID: Freemantle N, Tharmanathan P, Calvert MJ, Abraham WT, Ghosh J, Cleland JG. Cardiac resynchronisation for patients with heart failure due to left ventricular systolic dysfunction -- a systematic review and meta-analysis. European journal of heart failure Jun;8(4): PubMed PMID: Mangiavacchi M, Gasparini M, Faletra F, Klersy C, Morenghi E, Galimberti P, et al. Clinical predictors of marked improvement in left ventricular performance after cardiac 36

55 resynchronization therapy in patients with chronic heart failure. Am Heart J Feb;151(2):477 e1- e6. PubMed PMID: Ghio S, Freemantle N, Scelsi L, Serio A, Magrini G, Pasotti M, et al. Long-term left ventricular reverse remodelling with cardiac resynchronization therapy: results from the CARE-HF trial. European journal of heart failure May;11(5): PubMed PMID: Yu CM, Bleeker GB, Fung JW, Schalij MJ, Zhang Q, van der Wall EE, et al. Left ventricular reverse remodeling but not clinical improvement predicts long-term survival after cardiac resynchronization therapy. Circulation Sep 13;112(11): PubMed PMID: D'Ascia C, Cittadini A, Monti MG, Riccio G, Sacca L. Effects of biventricular pacing on interstitial remodelling, tumor necrosis factor-alpha expression, and apoptotic death in failing human myocardium. Eur Heart J Jan;27(2): PubMed PMID: Vanderheyden M, Mullens W, Delrue L, Goethals M, de Bruyne B, Wijns W, et al. Myocardial gene expression in heart failure patients treated with cardiac resynchronization therapy responders versus nonresponders. J Am Coll Cardiol Jan 15;51(2): PubMed PMID: Ukkonen H, Beanlands RS, Burwash IG, de Kemp RA, Nahmias C, Fallen E, et al. Effect of cardiac resynchronization on myocardial efficiency and regional oxidative metabolism. Circulation Jan 7;107(1): PubMed PMID: Nowak B, Sinha AM, Schaefer WM, Koch KC, Kaiser HJ, Hanrath P, et al. Cardiac resynchronization therapy homogenizes myocardial glucose metabolism and perfusion in dilated cardiomyopathy and left bundle branch block. J Am Coll Cardiol May 7;41(9): PubMed PMID: Knaapen P, van Campen LM, de Cock CC, Gotte MJ, Visser CA, Lammertsma AA, et al. Effects of cardiac resynchronization therapy on myocardial perfusion reserve. Circulation Aug 10;110(6): PubMed PMID: Lindner O, Sorensen J, Vogt J, Fricke E, Baller D, Horstkotte D, et al. Cardiac efficiency and oxygen consumption measured with 11C-acetate PET after long-term cardiac resynchronization therapy. Journal of nuclear medicine : official publication, Society of Nuclear Medicine Mar;47(3): PubMed PMID: Duncan AM, Lim E, Clague J, Gibson DG, Henein MY. Comparison of segmental and global markers of dyssynchrony in predicting clinical response to cardiac resynchronization. Eur Heart J Oct;27(20): PubMed PMID: Fruhwald FM, Fahrleitner-Pammer A, Berger R, Leyva F, Freemantle N, Erdmann E, et al. Early and sustained effects of cardiac resynchronization therapy on N-terminal pro-b-type natriuretic peptide in patients with moderate to severe heart failure and cardiac dyssynchrony. Eur Heart J Jul;28(13): PubMed PMID: Pitzalis MV, Iacoviello M, Di Serio F, Romito R, Guida P, De Tommasi E, et al. Prognostic value of brain natriuretic peptide in the management of patients receiving cardiac resynchronization therapy. European journal of heart failure Aug;8(5): PubMed PMID: Kubanek M, Malek I, Bytesnik J, Fridl P, Riedlbauchova L, Karasova L, et al. Decrease in plasma B-type natriuretic peptide early after initiation of cardiac resynchronization therapy predicts clinical improvement at 12 months. European journal of heart failure Dec;8(8): PubMed PMID: Young JB, Abraham WT, Smith AL, Leon AR, Lieberman R, Wilkoff B, et al. Combined cardiac resynchronization and implantable cardioversion defibrillation in advanced 37