BIFOSFONATOS E IMPLANTODONTIA

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1 ASSOCIAÇÃO EDUCATIVA DO BRASIL SOEBRAS/ FACULDADE UNIDAS DO NORTE DE MINAS FUNORTE ADRIANO FERREIRA SANTOS BIFOSFONATOS E IMPLANTODONTIA BRASÍLIA 2013

2 ASSOCIAÇÃO EDUCATIVA DO BRASIL SOEBRAS/ FACULDADE UNIDAS DO NORTE DE MINAS FUNORTE BIFOSFONATOS E IMPLANTODONTIA Aluno: Adriano Ferreira Santos Orientador: Prof. Dr. Elder Carneiro Monografia apresentada ao ICS FUNORTE SOEBRAS, núcleo de Brasília, como parte dos requisitos para obtenção do título de Especialista em Implantodontia. BRASÍLIA 2013

3 DEDICATÓRIA A minha esposa Adris e a minha filha Gabriela por aceitarem ser muitas vezes trocados por livros, cadernos e suportado o cansaço dos dias de curso mesmo assim estarem sempre de braços abertos me aguardando.

4 AGRADECIMENTOS Ao Prof. Dr. Elder Santos Carneiro, Que através da sua paixão pela Implantodontia nos dá o belo exemplo de dedicação à profissão. Ao Prof. Dr. Flávio Augusto Cardoso, Que sempre bem disposto e dedicado, preocupou-se em oferecer o melhor do seu conhecimento para qualificar nossa formação.

5 RESUMO Sabemos que o edentulismo parcial e total acomete um grande número de pacientes. Dentre as possibilidades de tratamento destacam-se os implantes dentários. Apesar do alto índice sucesso comprovado nesses procedimentos, alguns problemas podem ocorrer e destacamos nesta oportunidade a osteonecrose dos maxilares. Este fenômeno é definido como uma necrose óssea na cavidade oral, provocada, por exemplo, por má cicatrização do tecido ósseo, principalmente após uma intervenção traumática que deixe o osso maxilar exposto, como por exemplo uma extração dentária. A osteonecrose mandibular tem sido identificada como um potente efeito colateral dos bisfosfonatos. Esta classe de medicamentos vem sendo utilizada com sucesso nos últimos anos em uma variedade de doenças ósseas, como osteoporose, doença de Paget, hipercalcemia maligna dentre outras. O mecanismo pelo qual os bisfosfonatos causam osteonecrose não é totalmente elucidado. Um processo de patogênese proposto sugere que a inibição da função dos osteoclastos mediada pelos bisfosfonatos leva a um decréscimo da reabsorção óssea e inibe a remodelação normal do osso, resultando em áreas de acúmulo de microfraturas e redução em algumas propriedades mecânicas do osso. Assim, torna-se importante estudar a associação dos bisfosfonatos com a osteonecrose mandibular, reconhecer o grupo de pacientes de risco, sinais e sintomas, além de estabelecer protocolo preventivo e terapêutico. O presente trabalho mostra que a literatura relata maior susceptibilidade à necrose de mandíbula quando o medicamento é administrado via endovenosa. Ainda não existe um protocolo definido quanto ao tratamento desses pacientes. Contudo sugere-se que, de forma preventiva, o cirurgião dentista solicite exame de CTX para melhor avaliação do paciente, sendo essencial a multidisciplinaridade para prevenção e tratamento desses casos. Palavras-chave: Bisfosfonatos, Implantes, Osteonecrose.

6 ABSTRACT Rehabilitation of edentulous patients is an important challenge to dentistry. Dental implants are the first treatment option in many cases. Although of being usually a successful procedure, one complication that may occur is osteonecrosis of the jaw. Osteonecrosis of the jaw is defined as a bone necrosis in the oral cavity, caused by, for example, a poor healing of bone tissue, particularly after any traumatic intervention that leaves exposed jaw bone, such as a tooth extraction. Osteonecrosis of the jaw has been identified as a potential adverse side effect of bisphosphonates. These therapeutic agents have been used successfully in treating a variety of bone diseases, including osteoporosis, Paget`s disease, malignant hypercalcemia, among others. The mechanism by which bisphosphonates cause osteonecrosis is uncertain. One proposed pathogenesis process suggests that the potent bisphosphonatemediated inhibition of osteoclastic function leads to decreased bone resorption and inhibits normal bone turnover remodeling, resulting in areas of microdamage accumulation and a reduction in some mechanical properties of bone. Thus, it is important to study the association of these drugs with osteonecrosis of the jaw, recognize the group of patients at risk, signs and symptoms, guidelines for preventive and therapeutic actions. The present work demonstrates that the literature reports an increased susceptibility to necrosis of the jaw when the patients have a history of treatment with intravenous bisphosphonates. There is no defined protocol regarding treatment of these patients. However, it is suggested that, as a preventive way, the surgeon dentists ask the CTX examination in order to have a patient`s evaluation, being essential the multidisciplinarity for prevention and treatment of disease. Key words: Bisphosphonates, Implants, Necrosis jaw

7 1- INTRODUÇÃO O uso de bisfosfonatos vem sendo investigado nesses últimos anos na área da Odontologia em virtude da Implantodontia estar diretamente ligada às implicações do modelamento e remodelamento ósseo. Inúmeras pesquisas têm sido desenvolvidas com o objetivo de minimizar a reabsorção óssea e tornar superior a qualidade e quantidade de tecido ósseo regenerado ao redor dos implantes. Um grupo de agentes químicos mediadores do metabolismo ósseo são os bisfosfonatos, conhecidos pela sua capacidade de inibir a atividade osteoclástica e modificar o turnover ósseo. Os bisfosfonatos, particularmente os nitrogenados, possuem elevada afinidade pelo cálcio circulante e se liga ao cálcio da superfície óssea. Portanto, eles são potentes inibidores da reabsorção e remodelação óssea. Os bisfosfonatos têm sido indiscutivelmente associados à melhora significativa da qualidade de vida dos pacientes portadores de patologias ósseas como doença de Paget, metástases ósseas, osteogênese imperfeita, hipercalcemia maligna e com osteoporose grave. Esses medicamentos vêm sendo utilizados mundialmente em larga escala e estima-se que mais de três milhões de pacientes com câncer no mundo tenham recebido tratamento com bisfosfonatos intravenosos, como ácido zoledrônico (Zometa ), desde sua introdução, além de um grande número de pacientes que recebem bisfosfonatos orais, como alendronato (Fosamax ) e risedronato (Actonel ) para o tratamento de osteoporose pósmenopausa (MARTINS ET. AL E DONANGELO I ). Conforme BAGAN J 2005, o conhecimento dos efeitos adversos dos medicamentos tem fundamental importância na escolha das drogas a serem empregadas e o manejo de pacientes, sob terapia medicamentosa, pode ser dificultado por tais efeitos. Em 2003 foi descrito pela primeira vez por MARX um novo efeito colateral associado ao uso de bisfosfonatos com manifestação bucal denominada Osteonecrose Associada aos Bisfosfonatos (ONMAB). Mais uma vez a ciência mostra o caminho para se quebrar dogmas e estabelecer uma mudança comportamental em que a interação entre médicos

8 e cirurgiões dentistas é fundamental, bem como a busca por literatura específica. O presente estudo faz uma revisão literária do entendimento do uso de bisfosfonatos no contexto da Odontologia, principalmente por ser uma possível alternativa para a redução da perda e aumento da densidade óssea, bem como pela possibilidade do aparecimento de osteonecrose dos maxilares, o que requer medidas terapêuticas e preventivas no envolvimento de práticas invasivas.

9 2 REVISÃO DE LITERATURA 2.1 O osso e sua formação O osso, como qualquer outro tecido, é continuamente suprido com fluxo adequado de nutriente pelo sangue. É formado por matriz óssea e por células, sendo estas os osteócitos que se situam dentro da matriz óssea, os osteoblastos que produzem a parte orgânica da matriz, e os osteoclastos que participam da remodelação óssea. A matriz óssea é uma substância do tecido ósseo onde são encontradas lacunas, que contêm osteócitos. Ela é constituída por uma parte inorgânica e outra orgânica. A parte inorgânica é constituída principalmente por íons cálcio e fosfato. GUYTON A , defende que a maior proporção dos sais ósseos possui a composição química representada pela fórmula [Ca3(PO4)2]3.Ca(OH)2. Esta é a fórmula química da hidroxiapatita, composto muito duro, semelhante ao mármore. Também ocorrem pequenas quantidades de íons potássio, magnésio, citrato, sódio e bicarbonato. A parte orgânica da matriz óssea é constituída por grande quantidade de fibras colágenas (95%) e um apequena quantidade de glicoproteínas e proteoglicanas. A dureza do osso deve-se à associação das fibras colágenas com hidroxiapatita. Em resumo, a matriz protéica impede que o osso quebre quando é submetido à tensão, enquanto que os sais ósseos impedem que o osso se fragmente, isto é, seja esmagado, quando sob pressão. Quanto às funções das diferentes células que compõem o tecido ósseo, pode ser afirmado, resumidamente, que o osteócito é o osteoblasto maduro que parou de secretar matéria orgânica. Eles estão localizados em cavidades ou lacunas dentro da matriz óssea. Destas lacunas formam-se canalículos que se dirigem para outras lacunas, tornando assim a difusão de nutrientes possível graças à comunicação entre os osteócitos. Finalmente, os osteoblastos são células gigantes, intensamente ramificadas. Elas secretam para dentro da matriz óssea íons hidrogênio, e enzimas colagenases e hidrolases, digerindo a matriz óssea e dissolvendo os

10 cristais de sais de cálcio. A atividade desta célula é comandada pelos hormônios calcitonina e paratormônio. Os osteoblastos são as células responsáveis por sintetizar a parte orgânica da matriz óssea. Possuem a capacidade de concentrar fosfato de cálcio, participando ativamente da mineralização da matriz óssea. Quando em fase de síntese, demonstram características estruturais típicas das células produtoras de proteínas. A matriz óssea, recém-formada, junto aos osteoblastos ativos e que não está suficientemente mineralizada recebe o nome de osteóide. 2.2 Osseointegração A osseointegração é a união estável e funcional entre o osso e uma superfície de titânio. Este fenômeno ocorre após a inserção de peça em titânio dentro do osso e a migração das células ósseas para a superfície deste metal. Foi introduzido na década de 1960 por Per-Ingvar Branemark, um pesquisador sueco, que na época estava interessado em procedimentos cirúrgicos que resolvessem deficiências físico-funcionais de seres humanos. O processo envolve a ancoragem de um implante pela formação de tecido ósseo ao redor do implante sem crescimento de tecido fibroso na interface osso-implante. O processo de osseointegração é descrito por Davies em três fases: hemostasia, formação de tecido de granulação e formação óssea. A primeira fase, a hemostasia, tem por objetivo a formação de coágulo. Um aspecto importante nesta fase é a aderência da rede de fibrina na superfície do implante. Davies ainda considera que superfícies rugosas oferecem maior retenção da rede de fibrina, dificultando o afastamento dessas estruturas na fase de retração do coágulo. A fase de formação do tecido de granulação é caracterizada pela fagocitose de restos teciduais necróticos, neoformação vascular intensa e deposição de matriz pelos fibroblastos formando um arcabouço para emergência do sistema vascular. A fase de formação óssea envolve os processos de osteocondução (migração de células com potencial osteogênico para a área do reparo peri-implantar), contração da ferida (responsável também pelo afastamento da ferida da superfície do implante), crescimento aposicional

11 (diferenciação das células em osteoblastos, produção e secreção de matriz óssea) e formação óssea de novo. Por fim, a matriz passa a ser mineralizada. 2.3 BIFOSFONATOS Em Farmacologia, bifosfonatos, também chamados de difosfonatos, são uma classe de fármacos que previne a perda de massa óssea e são usados para tratar a osteoporose e enfermidades similares. WEINSTEIN RS , em linhas gerais, relata que os bifosfonatos inibem a digestão do osso pelos osteoclastos. Os osteoclastos, por sua vez, também possuem um turnover constante e normalmente destroem-se a si mesmo por um processo suicida chamado apoptose. Os bisfosfonatos estimulam os osteoclastos a sofrerem tal evento. O fato dos bisfosfonatos serem potentes inibidores de osteoclastos levou esta classe de medicamentos a ser considerada a terapia de primeira escolha nas doenças que afetam o metabolismo ósseo como a osteoporose e a doença de Paget, bem como em tumores malignos como mieloma múltiplo, hipercalcemia maligna e outras com metástase óssea, como o câncer de próstata e mama. Para a Associação Americana de Cirurgia Oral e Maxilofacial aproximadamente 30 milhões de bisfosfonatos são prescritos anualmente apenas nos EUA e mais que 190 milhões no mundo todo. É estimado que pamidronato e zoledronato, utilizados principalmente em tratamentos oncológicos, têm sido usados em 2,5 milhões de pacientes mundialmente. (TARASSOFF P ). Para diversos autores, CUMMINGS SR ; DUNSTAN CR 2007 e FICARRA G -2005, os bisfosfonatos são fármacos análogos sintéticos estáveis do pirofosfato inorgânico no qual o átomo central de oxigênio da ligação P-O-P é substituído por um átomo central de carbono (P-C-P), o que além da solubilidade em água, proporciona ao medicamento maior resistência à hidrolise química e enzimática. Os pirofosfatos são compostos naturalmente presentes no organismo e reguladores fisiológicos da calcificação e reabsorção óssea. Todos os fármacos da classe dos bisfosfonatos possuem o esqueleto P-C-P (fósforo-carbono-fósforo), conforme mostra a Figura 1:

12 Figura 1: Estrutura química geral dos BP s. DURIE BG. Os dois grupos PO3-2 (fosfonato) ligados covalentemente ao carbono determinam o nome bisfosfonato e a função destes fármacos. A cadeia lateral longa (R2) determina as propriedades químicas, o modo de ação e a potência do medicamento. A cadeia lateral curta (R1), frequentemente chamada de gancho, influencia principalmente as propriedades químicas e também as cinéticas. A cadeia longa R2 pode ser apresentada em duas categorias de estrutura química, que são os bisfosfonatos nitrogenados e os nãonitrogenados. Estes grupamentos agem por diferentes mecanismos de ação. A Tabela 1 mostra os principais bisfosfonatos com suas estruturas químicas, potência relativa e a rota de administração utilizada. Tabela 1- Estrutura molecular dos vários tipos de bisfosfonatos, nomes comerciais, potências relativas e suas vias de administração. Cadeia Potência Nome Nome Lateral Cadeia lateral R2 Relativa ao comercial Genérico R1 Etidronato Administração Etidronato Didronal -OH -CH3 X 1 Oral Clodronato Bonefos, Ostac, Loron, clodron -CL -CL X 10 Oral, IV Tiludronato Skelid -H X 10 Oral Palmedronato Aredia -OH -CH2-CH2-NH2 X 100 IV Alendronato Fosamax, Oestoral -OH -(CH2)3-NH2 X 1000 Oral Ibandronato Bonviva, Boniva, Bondronat -OH X 5000 Oral, IV Risedronato Actonel -OH X 5000 Oral Zometa, Aclasta, Zoledronato Somera, Reclst -OH X IV Fonte: Madrid e Sanz, 2009 (ADAPTADO) Os bisfosfonatos não-nitrogenados se assemelham ao pirofosfato e ao serem metabolizados pelos osteoclastos passam a ser substratos na síntese de análogos citotóxicos da adenosina trifosfato (ATP) não-hidrolisáveis, inibindo

13 assim enzimas intracelulares ATP-dependentes que provocam a morte da célula (FLEISCH H ) Segundo GIBBS SD, os bisfosfonatos nitrogenados, depois de reabsorvidos pelos osteoclastos, parecem atuar interrompendo a via do mevalonato, responsável por guiar a síntese do colesterol e lipídeos isoprenóides, tais como geranilgeranil difosfato, que são requeridos para a prenilação de várias proteínas importantes para a função dos osteoclastos. A interrupção deste mecanismo faz com que o transporte vesicular intracelular seja comprometido, provocando a morte celular e afetando diretamente a reabsorção (FLEISCH H ; GNAT M ; GRIZ L ). No que tange às propriedades anti-reabsortivas dos bisfosfonatos, BAMIAS A -2005, relata aumento de, aproximadamente, 10 vezes entre as gerações da droga. Os denominados de endovenosos são os utilizados em pacientes oncológicos e os de uso oral para tratamento de outras doenças que ocasionam lise óssea, dentre elas a osteoporose e, em casos mais raros de manifestações, doença de Paget e Osteogênese Imperfeita na Infância. Essas variações na estrutura química molecular apresentam propósitos biológicos definidos, como: aumentar a afinidade óssea, aumentar sua potência, adequar à seletividade e diminuir a toxicidade dos bisfosfonatos (DUNSTAN CR ). As gerações dos bisfosfonatos a seguir são dependentes da estrutura química e potência: Primeira geração ou não-nitrogenados: etidronato e clodronato. Apresentam correntes elétricas laterais R2 simples ligando-se fracamente aos cristais de hidroxiapatita. Segunda geração ou nitrogenados: pamidronato (Aredia, Novartis), alendronato (Fosamax, Merck), rizendronato (Actonel, Procter & Gamble) e Ibandronato (Boniva, Roche), apresentam potência duplicada em relação à primeira geração devido à ligação de um íon nitrogênio. Terceira geração: ácido zoledrônico (Zometa, Novartis) é uma nova geração que apresenta a potência mais alta em doenças metastáticas de todos os outros bisfosfonatos disponíveis pelo fato de o átomo de nitrogênio ter sido contido dentro de um anel heterocíclico.

14 Para FRITH J , os menos potentes, que não contêm nitrogênio (etidronato, clodronato, tiludronato), são metabolizados nas células em compostos análogos do ATP (adenosina trifosfato), que acabam por competir com este composto, responsável pela produção de energia celular. Assim, o osteoclasto inicia a apoptose e morre, levando consequentemente a um decréscimo da reabsorção óssea. Por outro lado, os bisfosfonatos mais potentes, os nitrogenados (alendronato, risedronato, pamidronato, ibandronato, zoledronato), bloqueiam a via do mevalonato, bloqueando a enzima FPP (farnesil difosfato sintetase), que é necessária para a síntese do farnesil difosfato e geranil difosfato, o que vai resultar em uma carência intracelular, entre outros, de geranilgeranildifosfato e de farnesil difosfato, ambos necessários para a modificação lipídica de pequenas proteínas sinalizadoras na atividade da GTPase (BERGSTROM JD- 2000). Como resultado desta disfunção, há alteração da membrana celular lipídica do osteoclasto, levando a uma alteração do seu mecanismo celular, provocando a apoptose osteoclástica. Muitas investigações têm focado o efeito dos bisfosfonatos nitrogenados em células tumorais. As experiências in vitro confirmaram que estes fármacos podem inibir a adesão de células neoplásicas ao osso, reduzir a facilidade para invadirem membranas e baixar a migração celular (WOO ). Embora em menor escala, evidências in vivo demonstrando a ação dos bisfosfonatos também começam a surgir, porém necessitando ainda de mais investigações. Dos bisfosfonatos administrados via oral ou intravenosa, aproximadamente 50% da dose é excretada de forma inalterada pelos rins. O restante possui alta afinidade pelo tecido ósseo, e é rapidamente adsorvido na superfície óssea. Estudos farmacocinéticos de EZRA A mostraram que após administração intravenosa de bisfosfonatos aproximadamente 30-80% da dose é excretada na urina, e a maioria do restante é ligada ao osso, onde a droga permanece por um longo período de tempo, possivelmente por toda a vida. Os valores de incorporação pelo esqueleto humano é aproximadamente 20% no caso do clodronato, 50% para etidronato e mais que esse valor para pamidronato e alendronato. O tempo de meia-vida circulante dos bisfosfonatos é curto; em ratos é na ordem de minutos, e nos humanos um pouco maior (de 30 min a 2h). Portanto, a taxa de entrada no osso é bastante rápida. Os

15 bisfosfonatos se ligam preferencialmente a ossos que possuem elevada taxa de turnover e a sua distribuição não é homogênea. As juntas (especialmente trabecular) da tíbia e do fêmur têm concentrações significativamente maiores do que as porções médias (osso cortical). Esta distribuição pode ser atribuída a diferenças nas taxas superfície/volume. Em humanos, a taxa de superfície/volume é aproximadamente quatro vezes maior no osso trabecular em comparação com o cortical, mas outros fatores como suprimento sanguíneo e diferenças no turnover ósseo também podem contribuir com essas diferenças. A incorporação pelo esqueleto varia com as espécies, sexo e idade. Como exemplo, a incorporação do alendronato foi substancialmente maior, aproximadamente 2-3 vezes maior em ratos jovens (2 meses de idade) em comparação a ratos adultos (12 e 20 meses de idade) depois da administração intravenosa de 1mg/Kg. No entanto, o efeito da idade se mostrou menor quando a dose foi aumentada para 10mg/Kg. Geralmente a concentração de alendronato nos ossos de ratos machos foi maior do que em ratas fêmeas, mas diferenças significativas quanto ao sexo foram observadas com baixas doses e em animais jovens. Após uma dose intravenosa alta, os bisfosfonatos podem ser depositados em tecidos não calcificados, como fígado, pâncreas e rins. Após administração intravenosa (30mg/Kg) de alendronato em ratos, 23% da dose permaneceu nesses tecidos não calcificados durante 48h. Estudos similares foram obtidos com outros bisfosfonatos. Ao menos uma parte dessa distribuição parece ser devido à formação de complexos com metal ou formação de agregados após a injeção muito alta ou rápida do medicamento. Esses complexos são então fagocitados por macrófagos que contribui para a retenção em tecidos não calcificados. 2.4 Indicações terapêuticas Os bisfosfonatos são usados clinicamente no tratamento da osteoporose, doença de Paget dos ossos, metástase óssea (com ou sem hipercalcemia), mieloma múltiplo e outras condições que levam à fragilidade óssea. Na osteoporose e doença de Paget, o alendronato e o risodronato são os fármacos mais populares. Se eles não apresentaram eficácia ou se o

16 paciente desenvolver problemas no trato digestivo, o pamidronato intravenoso pode ser utilizado. Bisfosfonatos intravenosos com potência elevada têm demonstrado modificar a progressão de metástase em várias formas de câncer, especialmente o de mama. Estudos randômicos em mulheres com esse tipo de câncer que receberam zoledronato tiveram uma redução de 36% de risco recorrente da doença, ou um novo câncer na outra mama, ou ainda metástase óssea em comparação com mulheres que não receberam a terapia. Outros bisfosfonatos, como o medronato (R1 e R2= H) e o oxidronato (R1= H, R2= OH), são misturados com tecnécio (Tc) radioativo e são injetados para imagem óssea e detecção de doença nos ossos. Mais recentemente, os bisfosfonatos têm sido utilizados para reduzir taxas de fraturas em crianças portadoras de osteogênese imperfeita (GNAT M ) Bisfosfonatos orais e doença de Paget A doença de Paget é uma doença óssea causada pela alteração do turnover ósseo. Nesta doença a reabsorção e deposição ósseas estão dramaticamente aceleradas. Assim, esta patologia é um distúrbio benigno e sistêmico, aumentando a velocidade do metabolismo ósseo. Esta remodelação óssea, francamente aumentada, causa a destruição progressiva de ossos do organismo e posterior reconstrução de um osso desorganizado, com pouca resistência compressiva, muito vascularizado e normalmente com elevados níveis sorológicos de fosfatase alcalina (GRIZ L ). Ainda segundo GRIZ L 2006, não estão referenciadas as etiologias da doença de Paget, embora fatores hereditários e ambientais sejam implicados como facilitadores da doença. Na maioria dos casos esta doença é assintomática, sendo diagnosticada por meio de radiografia óssea feita por outro motivo qualquer, como por exemplo um raio-x do tórax rotineiro. Em algumas pessoas pode causar diferentes sintomatologias, como dor óssea, perda auditiva (por alterações dos ossos do ouvido) e fraturas ósseas e ainda complicações dessas mesmas fraturas. Quando grandes ossos (tíbia e fêmur) são atingidos, pode surgir dor óssea por sustentação do peso do corpo. A dor da doença de Paget é

17 contínua, não melhorando com repouso e, por vezes, piora durante a noite. O tratamento apenas está indicado em pacientes com dor óssea ou naqueles com comprometimento de regiões como a coluna vertebral. O tratamento mais comum é feito com uso de bisfosfonatos, com diminuição das dores ósseas e normalizando os níveis de fosfatase alcalina (REID IR ) Bisfosfonatos orais e osteoporose A osteoporose é uma doença óssea que diminui substancialmente a quantidade de massa óssea, tornando os ossos ocos, finos e de extrema sensibilidade, estando o esqueleto mais sujeito a fraturas. Esta fragilidade óssea faz parte do processo normal de envelhecimento e é mais comum em mulheres do que em homens, numa proporção de 4:1. Para KARSDAL MA , a doença progride lentamente e raramente apresenta sintomas, podendo passar despercebida, se não forem feitos exames. O aparecimento da osteoporose está ligado aos níveis hormonais do organismo, principalmente de um hormônio feminino, o estrogênio. Este hormônio ajuda a manter o equilíbrio entre a perda e o ganho da massa óssea. Este hormônio também está presente nos homens, mas em menor quantidade. As mulheres são as mais atingidas pela doença, uma vez que, na menopausa os níveis de estrogênio caem bruscamente; consequentemente, os ossos passam a incorporar menos cálcio, tornando-se mais frágeis. A densidade mineral de cálcio é reduzida de 65 % para 35% quando a osteoporose se instala. O canal medular central do osso torna-se mais largo. Com a progressão da osteoporose, os ossos podem ficar frágeis e quebradiços. O colágeno e os depósitos minerais degradam-se rapidamente e a formação do osso torna-se mais lenta. Com menos colágeno, surgem espaços vazios que enfraquecem o osso. A fisiopatologia primária da osteoporose não é diretamente o metabolismo dos íons cálcio, mas sim a renovação e remodelação óssea. Isto vem enfatizar o envolvimento e a importância dos bisfosfonatos no tratamento da osteoporose Bisfosfonatos intravenosos e hipercalcemia maligna

18 Dos vários tipos de câncer que podem provocar hipercalcemia maligna, os mais freqüentes são o carcinoma de pulmão, carcinoma de mama, mieloma múltiplo, carcinoma de próstata e ramente o carcinoma espinocelular da faringe. É comum estes doentes apresentarem níveis elevados de íon cálcio (14-18 mg/dl), ocasionando vários sintomas, tais como confusão mental, letargia, dores ósseas profundas, dores abdominais e paradas cardíacas (FARIAS ML ). Ainda segundo FARIAS, ML 2005,As doenças oncológicas que produzem hipercalcemia podem fazê-lo de duas formas. Uma, por meio da liberação, por parte do tumor primário, de um peptídeo do hormônio paratireóideo. Esta ação vai levar a um aumento da absorção de cálcio no intestino, diminuição da excreção do cálcio renal e, consequentemente, um aumento da reabsorção óssea pelos osteoclastos.a segunda forma ocorre diretamente associada às metástases ósseas ou tumores secundários, através da secreção da proteína RANKL. Esta é uma proteína transmembranar produzida pelos osteoblastos que, ao ligar-se ao receptor Rank existente nos precursores dos osteoclastos, transmite um sinal que induz a sua diferenciação, potencilizando, assim, a reabsorção óssea. Comum a estes dois tipos de hipercalcemia estão os osteoclastos. Esses fármacos antiosteoclásticos podem reverter todo esse processo Bisfosfonatos intravenosos e metástases ósseas Apesar dos graves efeitos que provocam, muitas das doenças oncológicas não provocam, por si só, uma reabsorção óssea direta. Alguns estudos demonstram que existem tumores secundários que recrutam células precursoras de osteoclastos na medula, estimulando-as a reabsorver o osso, onde mais tarde irão se instalar células tumorais. A estratégia clínica que é usada hoje é clara. Resumidamente, o pamidronato e o zoledronato diminuem a população de osteoclastos existente, havendo menor número de células disponíveis para responder aos mecanismos de ativação do tumor. A partir do momento que não há reabsorção, o tumor fica bloqueado e o seu desenvolvimento limitado. Apesar de não serem fármacos anti-cancerígenos diretos, eles aumentam a sobrevivência e a qualidade de vida dos pacientes

19 com metástases ósseas. Atualmente, no câncer como mieloma múltiplo, mama e próstata, os bifosfoantos são utilizados quase como rotina nos protocolos terapêuticos do tratamento oncológico (DAVIES JE ) Bisfosfonatos intravenosos e mieloma múltiplo O mieloma múltiplo é uma neoplasia hematológica maligna, grave e incurável, caracterizada por infiltração da medula óssea por plasmócitos e presença de proteína monoclonal (componente A, G ou M) no sangue ou urina. Esta doença atinge tipicamente pessoas com média de 65 anos e caracterizase por dores ósseas, predominantes na região lombar. Estes pacientes sofrem fraturas patológicas, anemia, insuficiência renal, hipercalcemia, infecções recorrentes, dor óssea e osteopenia difusa. O aumento da reabsorção óssea pelos osteoclastos é acompanhada pela diminuição da função dos osteoblastos. Para contrariar estes processos os bisfosfonatos mais utilizados são o pamidronato e o zoledronato. A osteonecrose da maxila ocorre de 6,8% a 12,8% em pacientes com mieloma múltiplo (LACY MQ ) Bisfosfonatos intravenosos e câncer de próstata O carcinoma de próstata metastiza em cerca de 15 a 20% dos casos e cerca de 90% destes tumores avançados desenvolvem metástases ósseas. As metástases ósseas destes tumores são usualmente osteoblásticas com elevada deposição de tecido ósseo. Mas há evidências de, concomitantemente, existirem metástases osteolíticas. Por este motivo, os bisfosfonatos têm lugar no tratamento da metastização óssea destes tumores. O zoledronato revelouse útil no tratamento desta patologia (OLSON KB ) Bisfosfonatos intravenosos e câncer de mama Para BODY JJ 2006, o câncer de mama é um processo oncológico em que as células sadias da glândula mamária se alteram, transformando-se em células tumorais, as quais se multiplicam descontroladamente, até constituírem o tumor. É a forma mais comum de carcinoma em mulheres ocidentais,

20 afetando uma em cada nove mulheres que atingem os noventa anos. A indicação mais importante do tratamento com bisfosfonatos no câncer da mama é a correção da hipercalcemia maligna decorrente da metástase óssea, como já foi referido. As pacientes se beneficiam da terapêutica com bisfosfonatos, pois em 50% dos casos há controle da dor. A utilização do ácido zoledrônico por via endovenosa, por períodos curtos, é a forma adequada, uma vez que existem efeitos colaterais de osteonecrose da maxila em cerca de 2,5 a 12% das pacientes com câncer de mama, submetidas a este tipo de tratamento. 2.4 O USO DE BISFOSFONATOS NA ODONTOLOGIA O sucesso da osseointegração dos implantes depende tanto de alterações sistêmicas como das condições ósseas em sua estrutura macro e micro. Condições estas que podem comprometer severamente a instalação de implantes orais em diversos casos. Pelo fato de os bisfosfonatos serem uma classe de medicamentos que interagem no remodelamento ósseo, muitos estudos foram realizados com o intuito de aproveitar os efeitos antireabsortivos dessa droga, bem como melhorar o padrão de densidade óssea tanto em áreas periodontais como em áreas perimplantares. TAKAISHI et al., em 2001, avaliaram o efeito clínico do etidronato em quatro casos de indivíduos do sexo feminino com periodontite crônica. Após tratamento convencional da periodontite crônica, foram administradas 200 mg de etidronato diariamente por um período de duas semanas seguido por um período de 10 semanas ou mais sem a medicação, num período total de tratamento que variou entre dois e três anos. Todos os quatro casos apresentaram diminuição na mobilidade dos dentes afetados, assim como diminuição na profundidade de sondagem. Estes resultados foram mais evidenciados num período de seis a 18 meses após a terapia com etidronato. Os autores concluíram que o etidronato pode ser uma droga promissora efetiva no tratamento da doença periodontal crônica. Em 2006, JEFFCOAT avaliou a segurança e a efetividade do uso de bisfosfonatos orais em dois estudos. O primeiro estudo duplo cego controlado

21 teve como objetivo buscar os efeitos do uso oral do alendronato de sódio na perda óssea alveolar em pacientes com doença periodontal. Um total de 335 pacientes foi dividido em um grupo tratado com alendronato de sódio (grupo teste) e um com placebo (grupo controle). A dose utilizada foi 70mg semanal. Todos os pacientes receberam previamente tratamento periodontal nãocirúrgico e foram examinados antes da randomização e a cada três meses durante dois anos. O principal ponto considerado como medida de segurança foi a ausência de osteonecrose. Infecção e perda óssea progressiva também foram consideradas. A eficácia do alendronato de sódio foi verificada através da alteração do nível ósseo alveolar. Após dois anos, um ganho significativo de altura óssea foi observado no grupo tratado com alendronato de sódio nos pacientes com baixa densidade mineral óssea. Já no grupo com densidade mineral óssea normal não houve diferença. Não foram observados casos de osteonecrose após o término do período do estudo. O estudo indica ser seguro o uso oral da dose semanal de 70 mg de alendronato de sódio. O segundo estudo também controlado, comparou as taxas de sucesso de implantes dentais em pacientes que receberam bisfosfonatos orais (grupo-teste) durante uma média de três anos e os pacientes que não receberam (grupo-controle). Todos os pacientes eram mulheres pós-menopausa com índices de densidade mineral óssea indicativo de osteoporose. Após a cirurgia de colocação dos implantes os pacientes foram examinados durante três anos. Sucesso foi definido como ausência de mobilidade, infecção, dor e osteonecrose e perda óssea menor que 2 mm ao redor do implante. Os resultados revelaram 100% de sucesso nos implantes colocados nos pacientes que usaram bisfosfonatos e 99,2% no grupo que não recebeu bisfosfonato. Não houve diferença significativa entre os dois grupos. O estudo indica que a terapia oral com bisfosfonatos não está associada à falha de implantes dentais. Em um estudo retrospectivo pesquisou-se sobre tratamento com bisfosfonatos e o risco de falhas na instalação de implantes e enxertos ósseos. Cento e um implantes foram instalados em 42 pacientes que estavam sob tratamento com bisfosfonatos antes dos procedimentos cirúrgicos odontológicos. O tempo de tratamento com bisfosfonatos variou de seis meses de uso a 11 anos, sendo tomados até o momento presente. Desses pacientes, 95% eram do sexo feminino, 30 desses pacientes receberam também enxertos

22 ósseos, 34 pacientes utilizaram alendronato, seis risedronato, dois ibandronato. Requisitos para perda de implante, sangramento e profundidade de sondagem e altura da crista óssea foram 26 examinados, bem como indícios de ONMAB. Resultados: cinco implantes falharam, dando uma taxa de sucesso de 95%, o que é comparável ao normal taxa de sucesso de 96,5% pelo mesmo operador. Nenhum paciente apresentou sinais de osteonecrose da mandíbula. Conclusão: os pacientes que tomam bisfosfonatos por via oral não apresentaram maior risco de insucesso para implantes e enxertos ósseos do que os outros pacientes. O estudo retrospectivo de FUGAZZOTO avaliou a cicatrização no primeiro e segundo ano após a instalação dos implantes colocados em pacientes fazendo uso de bisfosfonatos orais com ou sem extração concomitante. Entre janeiro e dezembro de 2005, 61 mulheres que faziam uso de alendronato ou risedronato (70 mg ou 35 mg/semana) tiveram a instalação de 43 implantes imediatamente após extração ou em áreas edêntulas. Da sexta semana até o sexto mês pós-operatório, radiografias foram feitas e os implantes foram avaliados pela mobilidade e características clínicas de sucesso de osseointegração, segundo ALBRECKTSSON Como resultado observouse que 54% dos pacientes faziam uso dos bisfosfonatos com uma média de tempo de uso de 3,3 anos. E apenas um paciente apresentou exposição óssea seguida da exodontia e instalação do implante com sinais e sintomas já na primeira semana pós-operatório. Todos os outros implantes estavam estáveis. Após o primeiro e o segundo ano todos os implantes estavam com função e próteses estáveis. O objetivo do estudo de ALTUNTAL e GUVENER 2004, foi avaliar o efeito inibitório da reabsorção óssea pós-extração dentária em ratos Wistar com o uso de alendronato administrado subcutaneamente pós-extração numa concentração de 0,25 mg/kg/dia. Os níveis de fosfatase alcalina foram utilizados como marcadores da atividade osteoblástica. Histopatologicamente avaliou-se os números de osteoclastos, osteoblastos, canais de havers, número e tamanho de lacunas reabsortivas e formação osteóide. A espessura da parede vestíbulo-lingual foi medida e observou-se que nos ratos tratados com alendronato a redução dessa parede foi significativamente menor do que no grupo tratado com solução salina, bem como níveis de excreção de cálcio

23 diminuído e a supressão pronunciada do número de osteoclastos. Nesse grupo percebeu-se também que os níveis de fosfatase alcalina diminuíram tanto em duas como em quatro semanas pós-extração. A diminuição dos níveis de fosfatase alcalina revela uma diminuição acentuada da remodelação óssea nos grupos tratados com alendronato. A administração sistêmica de alendronato preveniu a perda óssea na parede vestibular em 95% e da parede lingual 98%%, medida altamente significante. Uma pesquisa realizada por MERAW SJ e REEVE CM observou o osso periférico após cirurgia de instalação de implantes revestidos com alendronato de sódio com o objetivo de avaliar o efeito da droga na regeneração óssea. Foram selecionados implantes revestidos por hidroxiapatita e implantes maquinados, e cada um dos grupos foi dividido para a comparação, com e sem o uso do alendronato de sódio. Na ocasião, 48 implantes foram colocados imediatamente após extrações dentárias de prémolares em cães de caça. Os resultados indicaram que o alendronato promoveu uma taxa de formação óssea maior e mais rápida. 2.6 OSTEONECROSE Os primeiros relatos de ONMAB envolveram doentes que faziam uso de bisfosfonatos intravenosos para tratamento de doenças metastáticas ósseas. Existem, porém, casos associados ao uso de bisfosfonatos de uso oral para o tratamento de osteoporose e osteopenia. MARX, em 2003, relatou uma série de 36 casos em que os pacientes estavam em tratamento com bisfosfonatos e tiveram exposições ósseas dolorosas nos maxilares. Dezoito pacientes recebiam o fármaco para hipercalcemia associada à mieloma múltiplo, 17 para hipercalcemia relacionada a metástases de câncer da mama e um para osteoporose. A mandíbula foi afetada em 80% dos pacientes, a 15 maxila em 14% deles e ambas em 6% dos pacientes. As lesões estavam associadas a extrações dentárias em 78% dos casos, nos outros 22% desenvolveram-se espontaneamente. Na maioria dos casos, os autores conseguiram controle e limitação da progressão das lesões com antibioticoterapia intermitente, uso de colutórios à base de clorexidina e

24 debridamento periódico do osso sequestrado com irrigação da ferida. Os mesmos autores, em 2005, relataram uma série de casos de 119 pacientes com ONMAB. Nesta revisão os autores se referiram a três bisfosfonatos como prováveis causadores dessas lesões. Do universo de pacientes estudados, 26% utilizavam pamidronato (Aredia, Novartis Pharmaceuticals, East Haven, NJ), 40,3% usavam zoledronato (Zometa, Novartis Pharmaceuticals), 30,2% dos pacientes recebiam Aredia e depois mudaram para o uso com Zometa e 2,5% dos pacientes faziam o uso de alendronato (Fosamax, Merck Co, West Point, VA). A média do tempo de uso do medicamento e o aparecimento dos sinais e sintomas das lesões ósseas foi de 14,3 meses para quem recebia Aredia, 9,4 meses para quem utilizava Zometa e três anos para quem recebia Fosamax. Convém esclarecer que 52,1% dos pacientes foram tratados para mieloma múltiplo, 42% para câncer ósseo metastático, 4% para câncer de próstata e 2,5% para osteoporose. Os achados do estudo mostraram que 31,1% das lesões ósseas expostas eram assintomáticas, 68,9% dos pacientes relataram dor, 23,5% mobilidade dental e 17,6% apresentaram fístulas. Percebeu-se também que 68,1% das exposições ósseas ocorreram somente em mandíbulas, 27,7% em maxilas e 4,2% em ambas as arcadas. Os autores observaram que a prevenção completa dessas complicações não é correntemente possível, entretanto, planejamento e pré-tratamento com bisfosfonatos podem diminuir essas incidências e procedimentos não-cirúrgicos podem prevenir novos casos. Para aqueles pacientes que relataram dor em conjunto com as exposições ósseas, o controle desta sintomatologia foi efetiva, bem como a resolução das exposições foi controlada com o uso de antibioticoterapia e bochechos com chlorexidine 0,12%. Em 2007, MARX et al. determinaram o risco e o tempo de curso da ONMAB de 30 casos consecutivos de pacientes que faziam o uso oral de bisfosfonatos comparados com os 116 casos de ONMAB ocasionados pelo uso da droga por meio intravenoso. A incidência das exposições ósseas se deu em 94,7% na região posterior de mandíbula, e 50% das lesões ocorreu após procedimentos cirúrgicos. Quanto aos pacientes, 53% deles utilizavam alendronato (Fosamax, Merck, Whitehouse Station, NJ) para o tratamento de osteopenia, 33,3% para o tratamento de osteoporose e 13,4% para osteoporose induzida por esteróides. Os resultados mostraram uma relação

25 direta ente o tempo de exposição e a concentração do uso oral do bisfosfonato. Os níveis de C-terminal telopeptide É telepeptídeo-c terminal (CTX) foram correlacionados com a duração do uso do bisfosfonato e seus valores aumentaram com a descontinuidade da droga. Níveis de CTx menores que 100 pg/ml representaram alto risco para o desenvolvimento de ONMAB, valores entre 100 pg/ml e 150 pg/ml, risco moderado e valores acima de 150pg/ml representaram risco mínimo. Os autores concluíram que a indução de ONMAB pelo uso de bisfosfonatos de uso oral é rara, porém existe e medidas de prevenção devem ser tomadas. RUGGIERO et al., em 2004, relataram 63 casos de ONMAB. Na ocasião, 28 pacientes recebiam o fármaco para o tratamento de mieloma múltiplo, seguido de 21 pacientes para câncer da mama, três para câncer de próstata e cinco pacientes o recebiam para outras doenças malignas. Sete pacientes também faziam uso de bisfosfonatos orais para tratamento de osteoporose, sem terem tido diagnóstico de doenças malignas ou terem passado por quimioterapia. A maxila foi envolvida em 38% dos pacientes e a mandíbula em 63%. Um paciente teve todos os quadrantes acometidos por lesões ósseas necróticas. O quadro clínico mais frequente foi de dor e tecido ósseo exposto em local onde houve uma extração dentária prévia. Entretanto, 14% dos pacientes não tinham história de qualquer procedimento dentoalveolar recentemente. Ao exame radiográfico, os autores observaram osso com aspecto mosqueado, formação de sequestros, sinusite crônica e fístulas bucosinusais. Em seis pacientes foram verificadas imagens de áreas osteolíticas antes da extração, sugerindo envolvimento prévio do osso alveolar. Ao exame microscópico foi observado osso necrótico com restos bacterianos e tecido de granulação. Os autores realizaram cultura de material em que foram identificados microorganismos integrantes da microbiota oral normal. O tratamento variou de debridamento sob anestesia local até procedimentos cirúrgicos para remoção de toda a peça óssea envolvida. A interrupção do uso do bisfosfonato não teve um grande impacto na progressão do processo. Em cinco pacientes a necrose óssea não apenas persistiu como também se desenvolveu em outros sítios. Segundo a Associação Americana de Cirurgiões Buco-Maxilo Faciais (AAOMS), a Osteonecrose dos Maxilares associada ao uso de Bisfosfonatos

26 (ONMAB) só é diagnosticada quando o paciente estiver em tratamento com bisfosfonatos ou já ter feito uso dele, bem como apresentar áreas de exposição óssea necrótica nos maxilares, as quais persistem por mais de oito semanas e que não foram irradiadas. Dados fornecidos pelo fabricante do alendronato (Fosamax-Merck) relataram que a incidência de ONMAB foi calculada em 0,7/ pessoas/ano de exposição9. Hess et al., em 2008, realizaram uma revisão sistemática no período 1996 a 2007 para identificar ONMAB em pacientes que utilizaram bisfosfonatos por outra indicação que não no tratamento oncológico. Apenas 99 casos foram identificados, sendo que destes, 85 pacientes tinham osteoporose, 10 doença de Paget e dois artrite reumatóide. Além disso, 83,3% utilizavam a medicação por via oral e não intravenosa. As causas da ONMAB ainda não estão claras, mas as ações antiosteoclásticas e antiangiogênicas dos bisfosfonatos são dadas como determinantes no aparecimento da doença. Acredita-se que a ONMAB resulte de uma interligação entre metabolismo ósseo alterado pelos bisfosfonatos, trauma local, aumento da necessidade de reparo ósseo, infecção e hipovascularização. Segundo DIXON et al , a taxa de remodelamento ósseo das cristas alveolares é 10 vezes superior à da tíbia e o osso alveolar depende mais do processo de reabsorção/remodelação e renovação, mediado por osteoclastos, do que qualquer outra parte do esqueleto adulto. Os bisfosfonatos, por sua vez, irão agir em áreas de maior mobilização de osteoclastos, o que atribui sua maior ação em áreas do tecido ósseo alveolar, os quais causam remodelamento ósseo diário ao redor do ligamento periodontal e, por consequência, mandíbula e maxila são os locais de manifestação do seu maior efeito adverso. Apesar de estas complicações serem observadas tanto na maxila como na mandíbula, a maior incidência é na mandíbula devido à sua hipovascularização e, frequentemente ocorre após extração dental, mas podem também ocorrer espontaneamente. A região posterior da mandíbula é o sítio de maior acometimento (65%), seguido da área posterior da maxila (22,7%)33. A AAOMS desenvolveu uma classificação para determinar os fatores de risco e os níveis de intensidade da ONMAB: Risco: todos os pacientes que fazem o uso de bisfosfonatos.

27 Com ONMAB: * Primeiro estágio: osteonecrose com exposição óssea, assintomático, sem sinais de infecção persistindo por semanas e possivelmente meses. As lesões desenvolvem-se em torno de áreas ósseas afiladas e sítios cirúrgicos prévios. * Segundo estágio: osteonecrose com exposição óssea com sinais clínicos de infecção com dor, edema de tecidos moles, perda dentária e drenagem. Já existem alterações osteolíticas radiograficamente e a biópsia tecidual mostra presença de actinomices, o que é possivelmente causado pela infecção secundária24,35. * Terceiro estágio: presença de osteonecrose, parestesias, fratura patológica, fistula extraoral ou sequestros ósseos/osteólise. Os fatores de risco para ONMAB podem ser modulados pela natureza da droga, fatores locais e sistêmicos. A potência do bisfosfonato e duração do tratamento são diretamente proporcionais ao aparecimento da ONMAB. Pacientes que fazem uso de bisfosfonatos e são submetidos a procedimentos cirúrgicos odontológicos apresentam risco sete vezes maior de desenvolverem ONMAB. Dentre os fatores locais foram descritos principalmente traumas cirúrgicos, como extração dentária (86% dos casos), pobre higiene oral, doenças infecciosas orais e trauma ocasionado por próteses removíveis. A administração endovenosa parece conferir um risco mais alto do que a administração oral. A média de ocorrência de ONMAB nos pacientes em tratamento com ácido zoledrônico (Zometa) é de 16 meses, nos tratados com pamidronato (Aredia) é de 34 meses e com bisfosfonatos orais (alendronato Fosamax) de 54 meses. Os casos de ONMAB que envolvem alendronato relatam que os pacientes faziam o uso de doses iguais ou maiores que 70 mg/semanal durante 2 a 3 anos de tratamento contínuo ou uma dose de 35 mg/semanal num período de quatro anos de tratamento contínuo. Terapias com posologias de menor duração resultam em pequena ou nenhuma interferência com a angiogênese ou apoptose de osteoclastos e o surgimento de ONMAB. Doses usadas para o tratamento de doenças metastáticas que chegam a ser oito vezes maiores do que utilizada para a prevenção da osteoporose foram relatadas como risco para a ONMAB.

28 O uso de alendronato por um curto período, no caso, menos que três anos, não parece ser uma contra-indicação à cirurgia dental. No entanto, aqueles que fazem o uso dos bisfosfonatos orais há mais de três anos e usam concomitantemente corticosteróides, necessitam interromper a administração dos bisfosfonatos pelo menos três meses antes do procedimento cirúrgico, só devendo retomar o uso após completa cicatrização dos tecidos ósseos envolvidos, provavelmente três meses após a cirurgia. Neste caso, a solicitação de um termo de consentimento informado e esclarecido se faz necessário. Tem sido proposto que os testes para monitorar os marcadores da renovação óssea podem ajudar no diagnóstico e risco do desenvolvimento ONMAB. Os telepeptídeos-c terminal ou do colágeno tipo I (CTx) são fragmentos de colágeno que são liberados durante a remodelação e renovação óssea. Como os bisfosfonatos reduzem a formação dos CTx, acredita-se que a contagem dos níveis séricos de CTx poderia ser um indicador confiável no nível de risco. Os níveis séricos de CTx devem ser maiores que 150 pg/ml para iniciar qualquer procedimento cirúrgico. Se os níveis de CTx estiverem menores que 150 pg/ml, se faz necessária a descontinuidade do uso do bisfosfonato aprovado pelo médico pelo menos três meses antes do procedimento cirúrgico até que os níveis séricos estejam maiores que 150 pg/ml. Os valores laboratoriais normais de CTx são de pg/ml e valores menores que 150 pg/ml conferem um alto risco para o desenvolvimento de ONMAB. O protocolo odontológico preventivo ao uso prévio de bisfosfonatos deve incluir: 1. avaliação odontológica (exame clínico e radiográfico); 2. remoção de focos de infecção e fatores traumáticos para a mucosa oral; 3. rígido controle de higiene oral para evitar infecções e complicações dentárias que possam ocasionar a ONMAB; 4. esclarecimento do paciente quanto aos fatores de risco para o desenvolvimento da ONMAB; 5. consultas frequentes ao cirurgião-dentista para avaliação das condições orais, controle de higiene, aplicação de flúor, monitoramento radiográfico, adaptação de próteses (a cada seis meses);