EFEITO DA TERAPIA DE REPOSIÇÃO HORMONAL SOBRE A DENSIDADE MAMÁRIA AVALIADA PELA MAMOGRAFIA

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1 SANDRA HELENA FERNANDES MENDES EFEITO DA TERAPIA DE REPOSIÇÃO HORMONAL SOBRE A DENSIDADE MAMÁRIA AVALIADA PELA MAMOGRAFIA Rio de Janeiro 2004

2 UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO DE JANEIRO CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE FACULDADE DE MEDICINA DEPARTAMENTO DE RADIOLOGIA EFEITO DA TERAPIA DE REPOSIÇÃO HORMONAL SOBRE A DENSIDADE MAMÁRIA AVALIADA PELA MAMOGRAFIA Sandra Helena Fernandes Mendes Dissertação submetida ao Corpo Docente da Faculdade de Medicina da Universidade Federal do Rio de Janeiro como parte dos requisitos necessários à obtenção do Grau de Mestre em Medicina e Áreas Afins. Área de concentração: Radiologia e Áreas Afins. Linha de pesquisa: Bases para um programa de detecção precoce do câncer de mama. Orientadora: Prof. Maria Célia Djahjah Rio de Janeiro 2004

3 UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO DE JANEIRO CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE FACULDADE DE MEDICINA DEPARTAMENTO DE RADIOLOGIA EFEITO DA TERAPIA DE REPOSIÇÃO HORMONAL SOBRE A DENSIDADE MAMÁRIA AVALIADA PELA MAMOGRAFIA. Sandra Helena Fernandes Mendes Banca examinadora: Prof. Hilton Augusto Koch Prof. Alkindar Soares Pereira Filho Prof. Carlos Ricardo Chagas Prof. Berdj A. Meguerian Rio de Janeiro 2004

4 i FICHA CATALOGRÁFICA Mendes, Sandra Helena Fernandes Efeito da terapia de reposição hormonal sobre a densidade mamária avaliada pela mamografia / Sandra Helena Fernandes Mendes. Rio de janeiro: UFRJ / Faculdade de Medicina, vi, 42 f. :il. ; 31 cm Orientadora: Maria Célia Djahjah Dissertação (mestrado) UFRJ / Faculdade de Medicina / Radiologia, 2004 Referências bibliográficas: f Mama - efeito de drogas. 2. Terapia de reposição de estrogênio. 3. Terapia de reposição hormonal. 4. Mamografia. 5. Pósmenopausa. 6. Radiologia - Tese. I. Djahjah, Maria Célia. II.Universidade Federal do Rio de Janeiro, Faculdade de Medicina, Radiologia. III. Título.

5 ii À minha mãe, Shirley, cuja coragem, luta e firmeza sempre foi o melhor exemplo diante da vida. Aos meus filhos Marina e Alexandre, meus tesouros, razão de tudo. Ao Renato, companheiro que tão cedo partiu... Saudade e tristeza por não partilhar esta conquista.

6 iii AGRADECIMENTOS À Deus... Às minhas pacientes, sem as quais nada poderia ser realizado. Ao professor Alkindar Soares, meu mestre, pelas oportunidades recebidas e por poder contar com o privilégio de sua sabedoria, profissional e de vida. Ao professor Hilton Koch a quem aprendi a respeitar e admirar. Obrigada pelo ensinamento de que sempre se pode fazer melhor. À professora Maria Célia Djahjah pela seriedade da orientação. À Dra Andréa Petrelli que muito contribuiu para a realização deste estudo, avaliando as radiografias e me permitindo maior conhecimento em radiologia. À Dra Mônica Pires Ribeiro por várias orientações precisas e oportunas. Ao Dr Márcio Huthmacher pela amizade e contribuição. À secretária Conceição Faulhaber pela sua dedicação e paciência, quando o computador parecia ser obstáculo intransponível. Às secretárias Dalila, Regina e Maria pela presteza e carinho. Ao meu irmão Ivan, o entusiasmo. À minha filha Marina, a paciência e o apoio. Ao meu filho Alexandre, o bom humor. Aos amigos, o incentivo. Ao Departamento de Radiologia da Universidade Federal do Rio de Janeiro, a acolhida. E a tantos aqui não mencionados, porém, não menos importantes... Obrigada.

7 iv LISTA DE SIGLAS E ABREVIATURAS Ac ACS AMP BCDDP BI-RADS CBR CNM CNEN E2 EEC FSH HIP INCA IRD NETA PCQM TRH WHI Acetato de ciproterona American Cancer Society Acetato de Medroxiprogesterona Breast Cancer Detection Demonstration Project Breast Imaging Reporting and Data System Colégio Brasileiro de Radiologia Comissão Nacional em Mamografia Comissão Nacional de Energia Nuclear Estradiol Estrogênios Eqüinos conjugados Hormônio Folículo Estimulante Health Insurance Plan Instituto Nacional do Câncer Instituto de Radioproteção e Dosimetria Acetato de noretisterona Programa de Certificação da Qualidade em Mamografia Terapia de Reposição Hormonal Women s Health Initiative

8 v RESUMO O objetivo deste estudo foi observar, através da mamografia, alterações precoces na densidade mamária em mulheres utilizando diferentes esquemas de terapia de reposição hormonal, procurando identificar fatores limitantes ao rastreio do câncer de mama. Foram observadas cento e oito mulheres usuárias de terapia de reposição hormonal (um combinado contínuo, um combinado cíclico e um estrogênio isolado) que tiveram mamografias realizadas antes e após seis semanas de uso para avaliação da densidade mamária. Esta observação foi realizada utilizando-se a descrição da composição do parênquima mamário em quatro padrões, segundo o laudo mamográfico no Sistema BI-RADS. Para a análise das modificações da densidade do parênquima mamário após o uso da terapia de reposição hormonal, foi empregado o teste não-paramétrico do X 2 (qui-quadrado). Os resultados mostraram que a densidade das mamas à mamografia, relacionada à terapia de reposição hormonal, variou com o esquema utilizado e que o combinado contínuo foi o que mostrou aumento maior.

9 vi ABSTRACT The aim of this study was to observe, through mammographic examination, early signs of alterations in breast density in patients using different types of hormonal replacement therapy in order to identify limiting factors to breast cancer screening. A hundred and eight women using hormonal replacement therapy (continuous combined, cyclical combined and single estrogen) were examinated before starting the therapy and after six weeks and had their breast density evaluated. This observation was done using the description of breast parenchyma density in four patterns, according scale BI-RADS. To analyse the modifications of the breast density after use of hormonal replacement theraphy, the non-parametric X 2 test was performed. The results showed that the breast density of patients using the hormonal replacement therapy varied according to the type of hormonal therapy used and that the continuous combined therapy was the one which showed the greatest increase.

10 vii SUMÁRIO Ficha catalográfica... Dedicatória... Agradecimentos... Lista de siglas e abreviaturas... i ii iii iv Resumo... v Abstract... Sumário... vi vii 1. Introdução e Objetivo Revisão da Literatura... 3 Climatério TRH: Risco- Benefício... Mamografia TRH e Densidade Mamária Material e Método Resultados Idade das pacientes Tempo de menopausa Comportamento das densidades mamárias Análise estatística Discussão Conclusão Recomendação Referências Bibliográficas Anexo... 39

11 1 1. INTRODUÇÃO E OBJETIVOS A terapia de reposição hormonal (TRH) é o tratamento padrão para os sintomas do período climatérico, que se caracteriza fundamentalmente pela queda progressiva dos níveis estrogênicos. A reposição hormonal melhora sintomas como fogachos, alterações emocionais, atrofia urogenital 34,46,54,68, colabora na prevenção do desenvolvimento da osteoporose 34,46,51,68,79, e apresenta dados conflitantes quanto a proteção cardiovascular 26,31,33,79,80, e o mal de Alzheimer 46,51,68,79. Com essa importante ação preventiva contra doenças potencialmente graves, parece haver redução da taxa de mortalidade global entre as mulheres na menopausa usuárias de terapia de reposição hormonal. Existem, entretanto, fatores e condições que limitam o seu uso, os quais constituem uma barreira para a prescrição e aderência ao tratamento. O entusiasmo decorrente dos efeitos benéficos é comprometido por questões ainda não esclarecidas quanto ao fato de a terapia de reposição hormonal poder ocultar ou retardar o diagnóstico precoce do câncer de mama 45.. O aumento da densidade radiológica do parênquima mamário na vigência da terapia de reposição hormonal, que ocorre em uma parte significativa das pacientes, pode de fato levar ao obscurecimento de alguns tipos de lesões mamárias suspeitas e ao aparecimento de assimetria focal à mamografia, que pode ser um sinal indireto de neoplasia mamária 19,45. Vários trabalhos 5,11,14,39,40,49,74 demonstraram elevação na densidade mamária em usuárias de terapia de reposição hormonal e, conseqüentemente, diminuição da sensibilidade e especificidade na detecção do câncer. Baixa especificidade pode aumentar os custos no controle do câncer de mama, e baixa sensibilidade diminui sua efetividade 40. Este estudo faz parte da linha de pesquisa Bases para um programa de detecção precoce do câncer de mama por meio da mamografia, do Departamento de Radiologia da Faculdade de Medicina da Universidade

12 2 Federal do Rio de Janeiro. Tem por objetivo observar os efeitos da terapia de reposição hormonal no contexto das alterações na densidade mamográfica a ela relacionada. Foram estudados três preparados hormonais no período de seis semanas.

13 3 2. REVISÃO DA LITERATURA 2.1 CLIMATÉRIO Climatério é a fase de transição entre o período reprodutivo e o não reprodutivo da vida da mulher, sendo caracterizado pela diminuição dos hormônios sexuais femininos decorrente da redução da população folicular do ovário. Este hipoestrogenismo leva a alterações no organismo e psiquismo da mulher. Aproximadamente 75% das mulheres climatéricas apresentam sintomas em algum grau de intensidade 53. As ondas de calor, ou fogachos, são os sintomas mais freqüentes, acompanhadas de palpitações, sudorese e rubor facial. Observam-se também transtornos produzidos por atrofia do epitélio geniturinário, alteração de pele, aceleração da osteoporose e um crescimento na incidência de doenças cardiovasculares 34,46,54,68. Nesta fase de transição hormonal ocorre a menopausa, ou seja, a última menstruação fisiológica. A perimenopausa é o período de cerca de 4 anos, imediatamente antes e após a menopausa, para a maioria das mulheres 67. Pesquisa realizada na 28 a Enfermaria da Santa Casa de Misericórdia do Rio de Janeiro mostrou que a menopausa ocorre ao redor dos 49 anos 1. Em 1850, a expectativa média de vida da mulher na Grã-Bretanha era de 40 anos. Hoje é de aproximadamente 80 anos. O Japão mantém a maior média de expectativa de vida, com 82,5 anos. Nos Estados Unidos quase 60% vivem até os 75 anos. Segundo o IBGE, a expectativa de vida da mulher brasileira é de 72,6 anos 35. Dado o aumento da expectativa de vida, um número cada vez maior de mulheres viverá aproximadamente um terço de sua existência na pósmenopausa. Esta crescente longevidade de que as mulheres desfrutam exige cuidados para uma melhor qualidade de vida e o controle dos riscos aumentados de doenças crônicas degenerativas. A mama, na pós-menopausa, sofre uma involução progressiva, lenta e não uniforme, modificação esta que varia de acordo com o tipo constitucional,

14 4 idade e paridade da mulher, entre outros fatores. A consistência do parênquima diminui, as mamas perdem o turgor e tornam-se mais flácidas e pendulares, verificando-se a substituição do tecido glandular pelo tecido adiposo. As unidades morfofuncionais sofrem modificações quantitativas e qualitativas. As quantitativas, ligadas à diminuição das estruturas glandulares por degeneração, e as qualitativas em conseqüência das alterações tróficas do epitélio. Apesar dessas modificações, o tecido glandular remanescente mantém a capacidade responsiva ao estímulo estrogênico 60, TERAPIA DE REPOSIÇÃO HORMONAL: RISCO - BENEFÍCIO A TRH, também conhecida como terapêutica hormonal da pósmenopausa, pode proporcionar diversos benefícios para a mulher no climatério. Os estrogênios são utilizados em doses capazes de manter níveis plasmáticos semelhantes aos observados na fase folicular inicial de mulheres no menacme 17,53. Dentre os tipos de estrogênios, os que podem ser utilizados para TRH são: 17-beta-estradiol, estrogênios conjugados, estriol, promestriene, benzoato de estradiol, valerato de estradiol e estradiol. A eficácia da atuação de cada um estaria relacionada à estrutura molecular a ser reconhecida pelo receptor, à sua afinidade de ligação e ao tempo de permanência do complexo estrogênio-receptor dentro do núcleo da célula. Também foram descritos eventos nucleares adicionais, como a especificidade de ligação à cromatina e a reposição de receptores após a depleção inicial 17. Os diferentes efeitos dos progestagênios dependem de sua natureza, da dose de administração e do tempo de uso. A adição desses hormônios é indicada para a redução da incidência de hiperplasia e do carcinoma de endométrio 21,34,46,53,68. A variedade de esquemas terapêuticos produz respostas variáveis e podem diferir de paciente para paciente. Assim, a terapêutica deve ser individualizada, com adequada abordagem propedêutica prévia e vigilância durante o tratamento. A relação risco-benefício da TRH deve ser avaliada. Sempre que os benefícios forem maiores que os riscos, está indicada a TRH,

15 5 sendo obrigatória a realização de controle. Pode-se empregar esquemas com estrogênio isolado, estrogênio associado ao progestagênio (cíclico ou contínuo), ou outros hormônios. Entre os outros hormônios usados para reposição hormonal, podemos empregar a tibolona, derivado sintético do noretinodrel, com atividade estrogênica, progestagênica e androgênica. Quanto aos androgênios, podem trazer benefício no tratamento da osteoporose, da depressão e para aumento da libido 46,54. Os sintomas vasomotores são, em geral, as primeiras alterações que surgem e também são os que mais conturbam o bem-estar da mulher. Observase melhora total ou parcial logo nas primeiras semanas de terapia 54. Já as alterações neuropsíquicas como a depressão, nervosismo e insônia, podem iniciar-se no climatério ou acentuar-se quando existe alguma alteração de base, havendo em geral, regressão destes sintomas com a terapia estrogênica 42,54. As alterações urogenitais no climatério incluem a atrofia do epitélio e do intróito vaginal e vulvar. Estas alterações conduzem freqüentemente ao prurido, estenose, dispareunia e vaginite. Devido a esta atrofia, também podem ocorrer sintomas como perda de urina durante os esforços, disúria, nictúria, urgência miccional, polaciúria, sensação de esvaziamento vesical incompleto e quadros de infecção urinária de repetição 22,54. A estrogenioterapia tópica ou sistêmica pode reverter estes sintomas, sendo a resposta dependente da dose, potência, via de administração e responsividade das estruturas mencionadas. Reconhecidamente, a perda da função ovariana representa um risco para o desenvolvimento da osteoporose 34,46,68. Para a grande maioria das mulheres, a massa óssea atinge seu pico ao redor da segunda década de vida, passando por um período de estabilidade, seguido por perda lenta e progressiva, que se agrava com a menopausa 51. Nos primeiros anos após o fim do fluxo menstrual, perde-se a cada ano cerca de 1% a 3% de osso cortical e acima de 5% de osso trabecular 54. Trata-se de doença grave e freqüentemente incapacitante, caracterizada pela redução de massa óssea e comprometimento de sua microarquitetura. Esta redução acarreta diminuição da resistência física do esqueleto até alcançar níveis abaixo dos quais as fraturas se tornam mais freqüentes 29. Os diversos fatores de risco se confundem com os aspectos

16 6 epidemiológicos. Assim, cor branca, baixo peso, hereditariedade, tabagismo, álcool e uso de drogas (corticóide e anticonvulsivante) são fatores de risco clássico 29. O achado paradoxal do aumento do risco cardiovascular com a TRH em estudos recentes, 26,31,33,79 deixou a comunidade científica perplexa por contradizer a extensa literatura que, baseada nos estudos observacionais, mostrava, até então, proteção cardiovascular 15,25,28,30,70. Alguns estudos procuram demonstrar a associação entre a deficiência estrogênica da pós-menopausa e a influência da hormonioterapia de reposição sobre o risco do desenvolvimento e o curso da doença de Alzheimer, a causa mais comum de demência no idoso. Na literatura encontramos referências à diminuição de sua incidência em usuárias de TRH 46,51,68, particularmente quando o início do tratamento faz-se no período adequado, que se convencionou denominar de janela de oportunidade, ou seja, tão logo tenha início o período de hipoestrogenismo. Ao que parece, os estrogênios teriam um papel de neuroproteção estrutural e funcional, e não de neurorregeneração 18. Não tem sido constatada melhora do quadro demencial com a TRH, quando este já se encontra plenamente estabelecido 66,67. Recentemente, porém, este benefício vem sendo contestado por novos estudos 78, fazendo-se necessário um maior tempo de observação para se comprovar em definitivo se existe benefício da TRH na doença de Alzheimer. Entre as principais causas de abandono da TRH encontram-se os sangramentos genitais, mastalgia e medo de câncer. Estudos epidemiológicos sugerem uma diminuição do risco de desenvolvimento de neoplasia colorretal em mulheres na pós-menopausa que realizam TRH 18,51,79. Esta patologia constitui-se a terceira causa de óbito por câncer entre mulheres no Brasil 56. Os ácidos biliares parecem estar implicados na etiopatogenia da doença promovendo alterações malignas no epitélio colônico. O efeito dos estrogênios sobre os metabólitos dos ácidos biliares, diminuindo sua produção, seria uma possível explicação para o efeito benéfico da terapia hormonal 18,51.

17 7 Sempre houve a preocupação quanto aos eventuais riscos de as mulheres estarem sujeitas a desenvolver com a estrogenioterapia neoplasias hormônio-dependentes, entre as quais assinalam-se as de mama e do endométrio. A adição de progestagênio, por 10 a 12 dias por mês, reduz o risco de câncer se endométrio em níveis iguais ou até inferiores ao das mulheres não tratadas 21,34,46,79. Há ainda muita controvérsia com respeito à possibilidade da prescrição da TRH aumentar o risco de desenvolvimento do câncer de mama 4,34,46,79. De modo geral, existe grande preocupação com relação ao seu uso a longo prazo 19,34,46. Por outro lado, tem-se observado que no câncer de mama que surge concomitante à TRH, o tumor é bem diferenciado e a resposta ao tratamento é melhor, em comparação àqueles que surgem sem a TRH 18,32,46. O estudo de Stallard 69 não encontrou diferença de tipo, tamanho ou grau de tumor nas usuárias de TRH comparadas às não usuárias, porém, também não foram demonstrados tumores de pior prognóstico. O câncer mamário é uma das doenças de maior impacto da nossa época. Observou-se um aumento considerável da taxa de mortalidade por câncer de mama no Brasil de 1979 a 1999, passando de 5,77/ para 9,74/ , correspondendo a uma variação percentual relativa de 80,3%. Os números de óbitos e de casos novos que foram previstos em 2003, na população feminina, foram, respectivamente, e Estes números esperados correspondem a taxas brutas de mortalidade e incidência de 10,40/ e 46,35/ , respectivamente 56. Analogamente ao observado na população mundial, o câncer de mama continua a ser a primeira causa de mortalidade por câncer entre as mulheres brasileiras 56. Fatores de risco que podem explicar o aumento ocorrido nas taxas de mortalidade por câncer de mama no Brasil incluem os associados à crescente urbanização da população ocorrida no intervalo de tempo durante o qual a tendência temporal descrita acima foi avaliada. Estes fatores incluem, por exemplo, idade mais tardia à primeira gravidez, uso de hormônio como terapia de substituição após a menopausa, e outros fatores de risco ligados à reprodução. Infelizmente, a prevenção primária deste tumor maligno não é

18 8 factível, já que muitos dos seus fatores de risco não são passíveis de modificação ou são de difícil modificação (como, por exemplo, história familiar, menopausa tardia e doença proliferativa benigna da mama). Outros fatores de risco, como obesidade em mulheres após a menopausa, álcool e fumo, pertencem à categoria de riscos universais, cuja prevenção deve ser estimulada em programas globais de promoção da saúde. Por outro lado, apesar de alguma controvérsia, o diagnóstico precoce (prevenção secundária), mediante mamografia ou exame clínico da mama (auto-exame e avaliação médica anual), parece ser efetivo na prevenção de mortes por câncer de mama MAMOGRAFIA A mamografia é reconhecida como importante instrumento de rastreio do câncer mamário. A detecção precoce constitui a forma mais eficaz disponível atualmente para detecção do câncer de mama em sua fase pré-clínica, podendo produzir redução de mortalidade e intervenções terapêuticas menos agressivas 2,12,23,62,72. O diagnóstico na fase inicial pode influenciar na sobrevida das pacientes e no intervalo livre de doenças 3. Entre os métodos de rastreio, a mamografia é considerada padrão ouro para diagnóstico de lesões mínimas 3,73, aumentando, com isso, as chances de cura. É recomendada sua utilização entre 35 a 40 anos (basal) e repetida a cada um ou dois anos entre 40 a 49 anos, sendo que a partir de 50 anos a mamografia deve ser realizada anualmente. A freqüência do exame deve ser baseada nos fatores de risco individuais. A utilidade da mamografia é estabelecida para dois grupos de mulheres bastante definidos: aquelas assintomáticas, funcionando como teste de rastreamento; e aquelas sintomáticas, em que os achados clínicos induzem a suspeita clínica de câncer 38. Apesar de seu inestimável valor, a mamografia apresenta limitações, sendo, talvez, a mais significativa a sua baixa especificidade, resultante da sobreposição dos aspectos macroscópicos encontrados nas lesões mamárias benignas e malignas 55. A mamografia, então, é método que ainda apresenta

19 9 resultados falso-negativos e falso-positivos. Com os recentes avanços no campo do exame mamográfico, a técnica é hoje reconhecida como tendo sensibilidade de 91% a 96%, possuindo uma taxa de falso-negativos de 4% a 9% 43. Estas taxas variam em função da idade, do tipo de mama e do tamanho da lesão. Fatores que podem diminuir a sensibilidade da mamografia incluem erros de técnica, interpretação e alta densidade mamária 48. A mamografia de baixa qualidade reduz a sensibilidade e a especificidade do rastreio. A qualidade ruim gera efeitos adversos como diagnóstico falsonegativo, falsa sensação de segurança, biópsias dispensáveis, com sofrimento e ansiedade daí decorrentes e exposição desnecessária à radiação 59. O bom exame depende de inúmeros fatores: mamógrafo, processadora, filme-écran, chassi, posicionamento adequado da paciente, boa compressão das mamas, incidências de rotina e especiais, compressão seletiva e ampliação. A observação cuidadosa destas variáveis permite a otimização dos resultados 6,10. A utilização da radiação, cuja dose foi drasticamente reduzida em virtude do avanço tecnológico, não apresenta valores preocupantes que limitem seu uso, embora apresente um risco teórico, de um caso adicional de câncer por ano em dois milhões de mulheres examinadas 55. No Brasil, o Colégio Brasileiro de Radiologia (CBR) iniciou o Cadastramento dos Serviços de Mamografia, em 1990, com o intuito de conhecer a infra-estrutura para mamografia no país e a capacidade dos serviços existentes para realizar mamografias de alta qualidade. Posteriormente, o CBR firmou convênio com o Instituto de Radioproteção e Dosimetria (IRD) da Comissão Nacional de Energia Nuclear (CNEN), recebendo, posteriormente, o apoio do Instituto Nacional do Câncer (INCa/MS) para a realização do Programa de Certificação da Qualidade em Mamografia (PCQM) 59. O PCQM tem como objetivo a melhora da qualidade da imagem mamográfica em todo o país. Para alcançar este objetivo, o PCQM estruturou um programa para qualificar os serviços mamográficos brasileiros, mediante avaliação dos equipamentos radiológicos, da qualidade da imagem mamográfica e da dose de radiação. Esta avaliação é feita pela Comissão Nacional em Mamografia (CNM), composta por radiologistas brasileiros com notório saber em mamografia e por um físico do IRD 59.

20 10 As preocupações formais quanto às diretrizes para a detecção precoce do câncer mamário iniciaram-se em Foram influenciadas pelos dois maiores programas conduzidos nos Estados Unidos, o Health Insurance Plan (HIP) e o Breast Câncer Detection Demonstration Project (BCDDP). O HIP demonstrou decréscimo constante de mortalidade nas mulheres acima de 50 anos, que ficou aparente cinco anos após o seu término. Note-se que, nesta ocasião, não foram demonstradas alterações no grupo de mulheres entre 40 a 49 anos, porém, dez anos após a conclusão do HIP, ocorreu decréscimo de mortalidade neste grupo, atingindo 23,5%. O BCDDP demonstrou o índice de sobrevida no percentil 80 para mulheres entre 40 a 49 anos, após seguimento de 14 anos. Em 1995, observou-se pela primeira vez, nos Estados Unidos, queda do índice de mortalidade por câncer mamário 55. As recomendações definidas pela American Cancer Society (ACS), para mulheres assintomáticas, são descritas a seguir. Lembramos que essas recomendações são periodicamente revisadas e alteradas conforme o desenvolvimento tecnológico alcançado, os efeitos da legislação, custobenefício e barreiras para implementação, entre outras. A ACS propõe o seguinte esquema: auto-exame mamário mensal por todas as mulheres a partir dos 20 anos; exame clínico das mamas trienalmente entre os 20 a 29 anos de idade, e anualmente a partir dos 30; mamografia anual iniciando aos 40 anos 38. É oportuno recordar que, desde 1980, tem-se recomendado que pacientes com história pessoal ou familiar devem consultar seus médicos sobre o valor de exames mais freqüentes. A mamografia é o método mais sensível de que se dispõe atualmente para detecção precoce do câncer de mama, sendo que os índices de cura podem atingir até 95% quando a neoplasia é descoberta em sua fase préinvasiva 37. Porém, para que a mamografia possa reduzir a mortalidade por câncer de mama na população, o procedimento deve ter sensibilidade adequada para detectar a doença precocemente, assim como o rastreio deve ser realizado em intervalos regulares, abrangendo grande parte da populaçãoalvo 59.

21 TERAPIA DE REPOSIÇÃO HORMONAL E DENSIDADE MAMÁRIA O parênquima mamário é composto de tecidos adiposo, fibroconjuntivo e glandular. A densidade mamária ao exame mamográfico é representada pelo tecido fibroglandular. Vários fatores podem modificar o padrão mamário visto na mamografia, como idade, paridade, dieta e TRH 7,20. Estas modificações dependem da variação da quantidade dos tecidos anteriormente mencionados. Há proeminência de tecido fibroglandular nas pacientes jovens e nulíparas. Evidências apontam que nulíparas ou mulheres com menos de duas gestações apresentam mamas radiologicamente mais densas 74. A variação brusca do peso corpóreo é também fator associado a mudanças na densidade radiológica das mamas, visto estar relacionada com aumento ou diminuição do tecido adiposo 20. Foi sugerido que a sensibilidade da mamografia pode ser mais baixa em exames obtidos durante a fase lútea do ciclo menstrual. Ursin e cols 75 estudaram a mudança da densidade mamográfica da fase folicular para a lútea em onze mulheres. Embora a média de aumento fosse baixa, seis mulheres tinham aumento clinicamente significante, sugerindo que mulheres na prémenopausa deveriam realizar exames na primeira fase do ciclo. O comportamento proliferativo da mama parece ser o oposto daquele verificado no endométrio, em que a atividade proliferativa máxima se dá na primeira fase do ciclo. Mediante estudos especializados, tem-se demonstrado que além de promover a diferenciação ducto-alveolar, a progesterona apresenta efeito proliferativo, embora este mecanismo de ação ainda não esteja claro 60. Os tecidos conjuntivo e epitelial regridem com a idade, sendo substituídos gradativamente por gordura, o que facilita a avaliação. Wolfe JN 78, em 1976, em clássico estudo retrospectivo, analisou mulheres acima dos 30 anos de idade, submetidas a mamografia com seguimento médio de 3 anos. Associou o risco de câncer de mama baseado na aparência do parênquima. Propôs uma classificação, em que as imagens são divididas em quatro grupos, denominados N1, P1, P2 e DY, de acordo com a quantidade de tecidos fibroglandular e gorduroso. No padrão N1, a mama seria composta basicamente de gordura; em P1, há proeminência do tecido

22 12 fibroglandular em até um quarto do volume mamário; em P2, em mais de um quarto e, em DY, o parênquima mamário aparece totalmente denso. Em seu estudo, demonstrou elevação significativa do risco de câncer de acordo com sua classificação. Observou risco de 0,14% em N1, de 0,52% em P1, de 1,96% em N2 e de 5,22% em DY 78. Muitos autores consideram a densidade mamária fator de risco para câncer de mama 8,9,48,50,75. Uma boa imagem mamográfica é fundamental para se detectar precocemente o câncer de mama e, portanto, a atual preocupação quanto ao uso crescente da TRH. Na menopausa, o tecido fibroglandular regride e é substituído por gordura radiolucente na mamografia, resultando na melhora no teste de sensibilidade para câncer de mama. A TRH previne ou reverte este processo involutivo, resultando em aumento da densidade mamográfica em muitas mulheres. Este aumento na densidade mamográfica pode ser difuso, focal ou multifocal em 17% a 73% das mulheres, e, essas alterações são limitadas a paciente em uso da terapia 5. A alteração do parênquima mamário em resposta à TRH é transitória 40,64. Muitos relatos diferem em seus resultados quando avaliam sensibilidade e especificidade da mamografia em usuárias de TRH. Essa discordância pode decorrer do uso de diferentes esquemas de dose e de via de administração, assim como do tipo de estrogênio utilizado, se associado ou não à progesterona, combinado ou cíclico 40,74. Segundo Evans A 16, a redução da sensibilidade do rastreio mamográfico está entre 7% e 21%, e a especificidade entre 12% e aproximadamente 50% em usuárias de TRH. Peck DR e Lowman RM 58, em 1978, foram pioneiros na descrição de alterações mamográficas em usuárias de estrogênios conjugados na dose de 0,625 mg diárias. Em seqüência, vários autores demonstraram elevação na densidade mamária em pacientes submetidas à TRH.

23 13 Stomper PC e cols 71 relataram alterações mamográficas em 12 (24%) das 50 pacientes submetidas à TRH, tais como aumento difuso de densidade, densidade assimétrica focal ou multifocal e formação de cistos. Não houve diferença significativa entre o uso de estrogênios eqüinos conjugados (EEC) associados ou não a acetato de medroxi-progesterona (AMP). Berkowitz JE e cols 5 observaram aumento de tecido fibroglandular em 17% das 30 mulheres na pós-menopausa, ocorrendo somente em usuárias do tratamento combinado de EEC e AMP. McNicholas MMJ e cols 52 observaram aumento da densidade em 9 (27%) das 33 pacientes submetidas à TRH, entretanto, em nenhuma das 31 pertencentes ao grupo-controle a mamografia alterou-se. Utilizando a classificação de Wolfe, Laya MB e cols 39 encontraram aumento de densidade em 24% das 92 pacientes tratadas com 0,625 mg de EEC associados a 2,5 e 5,0 mg de AMP. Comparativamente a esse estudo, Erel CT e cols 13, avaliando 108 mulheres na pós-menopausa, encontraram elevação da densidade do parênquima em 11% dos casos, com uso médio de 24 meses de TRH. Em 1997, Marugg RC e cols 49 analisaram dois estudos retrospectivos, baseados nas mudanças do parênquima mamário, segundo Wolfe. Em usuárias de estrogênio e progestagênio, a elevação da densidade variou de 14% a 31%, comparada a 8% naquelas com estrogênio isolado e ausência de aumento da densidade no grupo controle. Leung W e cols 41 analisaram 148 usuárias de TRH e 158 não usuárias. As usuárias eram significativamente mais jovens e apresentaram maior densidade mamográfica quando comparadas ao grupo controle. Greendale GA e cols 27 encontraram um ganho médio de densidade mamária em 15,4% em trabalho multicêntrico, duplo-cego e randomizado em 307 mulheres usando TRH (EEC associado ou não ao AMP). Não observaram modificações no grupo controle.

24 14 Nahás JN e cols 57 em trabalho com 96 mulheres sugerem que a reposição hormonal não altera significativamente a densidade mamária; pequena percentagem mostra aumento do tecido fibroglandular detectado pela mamografia, e essa alteração foi mais freqüente nas pacientes tomando TRH convencional, quando comparadas às pacientes sob tibolona. Sendag F e cols 65 estudaram 216 mulheres usuárias de diferentes tipos de TRH e concluíram que as mudanças dependem do regime hormonal selecionado. A contínua administração do progestagênio da TRH combinada mostrou efeitos de maior densidade. Colacurci N e cols 11 acompanharam 121 mulheres na pós-menopausa em uso de diferentes esquemas que, após avaliação de 12 meses, mostraram aumento da densidade mamográfica mais evidente nos combinados contínuos. Erel CT e cols 14 investigaram também os efeitos de diferentes regimes de TRH na densidade mamária de 95 mulheres durante 4 anos. Concluíram que combinados contínuos podem estar mais comumente associados com um aumento na densidade. Valdival I e Ortega D 76 observaram aumento da densidade em 56,7% das usuárias de EEC isolado e em 30% das usuárias de EEC associado à AMP. Em contrapartida, só em 3,3% das usuárias de tibolona e no grupo controle encontraram essa alteração. Laya MB e cols 40 descreveram diminuição da sensibilidade em 25% e da especificidade em 4% nas mulheres sob TRH, enquanto Thurfjell EL e cols 74 citam diminuição de apenas 1% na especificidade, enquanto a sensibilidade não se alterou. Nestes dois estudos foram utilizados diferentes tipos de estrogênios e vias de administração.

25 15 3. MATERIAL E MÉTODO O estudo foi realizado no período de setembro de 2002 a dezembro de 2003, no Ambulatório de Climatério da 28 a Enfermaria da Santa Casa de Misericórdia do Rio de Janeiro, Serviço de Ginecologia do Prof. Alkindar Soares, e as pacientes encaminhadas ao Serviço de Radiologia do Prof. Hilton Koch, na Santa Casa de Misericórdia do Rio de Janeiro, para realização dos exames de mamografia. Foram incluídas 119 mulheres na menopausa que iniciaram a TRH com no mínimo 12 meses de amenorréia, independentes de idade, raça, massa corporal ou paridade. Apenas duas mulheres já haviam feito TRH anteriormente e interrompido a medicação seis meses antes do início deste estudo. Eram pacientes clinicamente sem contra-indicações absolutas para a terapia hormonal e com mamografia de avaliação dentro dos critérios estabelecidos. Foram excluídas previamente as mulheres portadoras de densidades assimétricas, mamoplastias, nódulos e microcalcificações agrupadas suspeitas. A TRH foi ministrada sob a forma de estrogênio isolado ou estrogênio associado a progestagênio (contínuo ou cíclico). As pacientes foram distribuídas em 3 (três) grupos: Grupo 1 Estrogênio associado a progestagênio contínuo. (Estradiol 2 mg + Acetato de noretisterona 1 mg) Grupo 2 Estrogênio associado a progestagênio cíclico. (Estradiol 2 mg + Acetato de ciproterona 1 mg) Grupo 3 Estrogênio isolado (Estradiol 1 mg) As usuárias do grupo 3 (estrogênio isolado) eram histerectomizadas, avaliadas pela sintomatologia climatérica e aumento do hormônio folículo

26 estimulante (FSH) ou laudos histopatológicos de ooforectomia bilateral associada (menopausa cirúrgica). 16 A densidade mamária foi avaliada em dois momentos distintos da pesquisa por meio de mamografias. Uma avaliação inicial foi feita nas incidências médio lateral oblíqua e crânio caudal, quando as pacientes foram admitidas no serviço sem uso prévio de TRH. A outra avaliação com seis semanas de uso apenas na incidência médio lateral oblíqua. Esta observação foi feita utilizando-se a descrição da composição do parênquima mamário em quatro padrões, segundo o laudo mamográfico no Sistema BI-RADS, que são similares àqueles descritos por Wolfe: 1 - A mama é quase inteiramente constituída de gordura. 2 - O tecido adiposo é predominante, porém com escassas áreas fibroglandulares. 3 - O tecido mamário é heterogeneamente denso. 4 - O tecido mamário é extremamente denso. Todas as avaliações foram realizadas pelo mesmo radiologista sem conhecimento da TRH utilizada. Como algumas mamografias, após 6 semanas de terapia, mostrassem aumento, embora se mantivessem dentro da mesmo padrão de densidade, foi proposta subdivisão de cada categoria em 1a,1b, 2a, 2b, 3a, 3b, 4a, 4b, para que pequenas modificações na densidade mamográfica pudessem ser registradas. Para a análise das modificações da densidade do parênquima mamário, após o uso da TRH neste estudo, foi empregado o teste não-paramétrico do X 2 (qui-quadrado). Adotou-se o nível de significância de 5% de probabilidade (P<0.05) segundo Rodrigues PC 63. O aparelho utilizado foi o mamógrafo Senographe DMR, da General Electric com processadora Kodak. O filme foi o Min R2000 Kodak.

27 17 O presente trabalho foi submetido à apreciação e aprovação do Comitê de Ética em Pesquisa da Santa Casa de Misericórdia do RJ antes do início da coleta de dados.

28 18 4. RESULTADOS Das 119 mulheres que iniciaram o estudo, apenas 108 o concluíram. A perda de 11 pacientes foi devido ao não comparecimento para a segunda avaliação mamográfica. No grupo 1, participaram 42 mulheres, no grupo 2, foram 36 e, no grupo 3, 30 mulheres usuárias de diferentes esquemas de TRH (gráfico 1) Estrogênio + Progestagênio contínuo Estrogênio + Progestogênio cíclico Estrogênio 36 Total: 108 pacientes Gráfico 1 - Distribuição das pacientes conforme o esquema de TRH 4.1 IDADE DAS PACIENTES A idade de início da TRH nas pacientes variou entre 35 e 75 anos, sendo 52.5 anos a média de idade e, também, a mediana. No grupo 1, a idade variou entre 44 e 75 anos, tendo como média 55.5 anos e a mediana 56. No grupo 2, a idade variou entre 35 e 60 anos, média de 50 anos e mediana de 51. E, no grupo 3, a idade variou entre 37 e 62 anos com média de 51anos e mediana de A maioria das mulheres encontrava-se na faixa de 51 a 60 anos nos três grupos (gráficos 2,3,4). A paciente com 35 anos apresentou menopausa precoce aos 22 anos e foi usuária do preparado combinado cíclico. As três

29 pacientes, com 37, 38 e 40 anos, usuárias do estrogênio isolado, deveram-se à menopausa cirúrgica n.º de mulheres Total= 42 mulheres Faixa Etária Gráfico 2 - Distribuição da TRH por faixa etária Estrogênio + Progestagênio Contínuo (E2 2 mg + NETA 1 mg) 20 n.º de mulheres Faixa etária Total- 36 mulheres Gráfico 3 - Distribuição da TRH por faixa etária Estrogênio + Progestagênio Cíclico (E2 2 mg + Ac 1 mg)

30 n.º de mulheres Total- 30 mulheres Faixa etária Gráfico 4 - Distribuição da TRH por faixa etária Estrogênio Isolado (E2 1 mg) 4.2 TEMPO DE MENOPAUSA Quanto ao tempo de menopausa para início da TRH, este intervalo foi maior no grupo 1 (combinado contínuo) em que as mulheres com mais de 2 anos da última menstruação usaram este esquema (gráfico 5). Observa-se alguma resistência ao retorno do sangramento em mulheres na menopausa de longa data. Apenas uma paciente com menopausa cirúrgica, devido à endometriose, também utilizou esta terapêutica n.º de mulheres Total de Anos Gráfico 5 - Tempo de menopausa para início da TRH Estrogênio + Progestagênio contínuo (E2 2 mg + NETA 1 mg)

31 A maioria das mulheres do grupo 2, usuárias do combinado cíclico, encontrava-se no intervalo de 1 a 2 anos da última menstruação (gráfico 6). 21 n.º de mulheres Total de Anos Gráfico 6 - Tempo de menopausa para início da TRH Estrogênio + Progestagênio cíclico (E2 2 mg + Ac 1 mg) 4.3 COMPORTAMENTO DAS DENSIDADES MAMÁRIAS Das 108 pacientes estudadas houve aumento da densidade mamária em 50 mulheres submetidas à TRH no período de seis semanas (46,29%). A densidade encontrada foi maior no grupo 1, em que das 42 usuárias, 33 apresentaram aumento (78,57%) (gráfico 7). No esquema cíclico, a densidade aumentou em 11 das 36 usuárias (30,55%) (gráfico 8), e nas 30 pacientes do grupo 3 foi encontrado aumento em 6 (20%). (gráfico 9).

32 22 11 (21,43%) Aumentada Sem alteração 33 (78,57%) Total 42 mulheres Gráfico 7 - Densidade mamária encontrada em relação ao esquema hormonal Estrogênio + Progestagênio contínuo (E2 2 mg + NETA 1 mg) 11 (30,55%) 25 (69,45%) Aumentada Sem alteração Total 36 mulheres Gráfico 8 - Densidade mamária encontrada em relação ao esquema hormonal Estrogênio + Progestagênio cíclico (E2 2 mg + Ac 1 mg)

33 23 6 (20%) 24 (80%) Aumentada Sem alteração Total 30 mulheres Gráfico 9 - Densidade mamária encontrada em relação ao esquema hormonal Estrogênio isolado (E2 1 mg) 4.4 ANÁLISE ESTATÍSTICA DAS VARIAÇÕES DA DENSIDADE MAMOGRÁFICA Do total de 50 mulheres que apresentaram aumento da densidade mamográfica com o uso da TRH, avaliamos as modificações antes e após 6 semanas (quadro 1).

34 24 Quadro 1- Distribuição de freqüências quanto aos padrões de densidade mamográfica, antes e após 6 semanas nas 50 mulheres usuárias de TRH. Padrão Antes Após densidade 1 a 13-1 b a b a b a b - - TOTAL X 2 = (P=0.000) Significativo ao nível de 1% Aplicado o teste não-paramétrico de X 2 (qui-quadrado) apresentou valor igual a (P=0.000), considerado significativo ao nível de 1%. Após este resultado, adotou-se o critério de considerar baixa densidade mamográfica os níveis 1 e 2, e alta os níveis 3 e 4. Face a isto, resultou os dados constantes do quadro 2, para que se procedesse ao emprego do teste não paramétrico de X 2 (qui-quadrado). Quadro 2 - Frequências antes e após, segundo padrão de densidade mamográfica. Padrão Antes Após Total Baixa Alta TOTAL X 2 = 7.10 (P=0.007) Significativo ao nível de 1% O teste de X 2 = 7,10 (P=0.007), indica que houve uma modificação significativa entre os valores antes e após. No grupo 1, em que 42 mulheres usaram preparado combinado contínuo (E2 2mg+ NETA 1mg), 33 mulheres tiveram aumento das densidades mamográficas, resultando os valores do quadro 3.

35 25 Quadro 3- Distribuição de freqüências quanto aos padrões de densidade mamográfica, antes e após 6 semanas, em usuárias de E2 2mg+NETA 1mg (grupo 1). Padrão Antes Após densidade 1 a 10-1 b a b a b a b - - TOTAL X 2 = (P=0.000) Significativo ao nível de 1% Aplicado o teste não-paramétrico de X 2, apresentou valor igual a 34.06, indicando valor significativo (P=0.000). O mesmo procedimento de considerar baixa densidade mamográfica os padrões 1 e 2, e alta densidade mamográfica os padrões 3 e 4, revelaram valores do quadro 4. Quadro 4 Freqüências antes e após 6 semanas,segundo padrões de densidade mamográfica em usuárias de E2 2mg+ NETA 1mg (grupo 1). Padrão Antes Após Total Baixa Alta TOTAL X 2 = 5.22 (P=0.022) Significativo ao nível de 5% O teste de X 2 = 5.22 (P=0.022), indica que houve uma modificação significativa entre os valores antes e após. Os grupos 2 e 3, com pequenas amostras, estão apresentadas nos quadros 5 e 6, respectivamente, com as freqüências observadas.

36 26 Quadro 5 Distribuição de freqüências quanto aos padrões de densidade mamográfica, antes e após 6 semanas em usuária de E2 2mg + Ac 1mg (grupo 2). Padrão Antes Após densidade 1 a 2-1 b a b a b a b - - TOTAL Quadro 6 Distribuição de freqüências quanto aos padrões de densidade mamográfica, antes e após 6 semanas em usuárias dee2 1mg (grupo 3). Padrão Antes Após densidade 1 a 1-1 b a 3-2 b a b a b - - TOTAL 6 6 Nota-se que as freqüências antes, observadas nos grupos 2 e 3, tiveram uma tendência de se modificarem para os padrões de maior densidade mamográfica após o uso da TRH.

37 27 5. DISCUSSÃO Apesar de ser considerado um câncer de relativamente bom prognóstico se diagnosticado e tratado oportunamente, as taxas de mortalidade por câncer de mama continuam elevadas no Brasil, muito provavelmente porque a doença seja diagnosticada em estádios avançados. Com base nos dados disponíveis de registros hospitalares, 60% dos tumores de mama, em média, são diagnosticados em estádio III ou IV 56. Investimentos tecnológicos e em recursos humanos no âmbito de um programa estruturado para detecção precoce desta neoplasia e a implementação de um sistema nacional de informações constituem estratégias importantes no sentido de reverter este cenário. O câncer de mama é uma das doenças mais temidas pelas mulheres, provavelmente por envolver órgão tão importante para a imagem corporal feminina e pelo estigma dos tratamentos radicais realizados no passado não muito distante. A identificação dos fatores de risco para o câncer de mama constitui elemento fundamental para o adequado atendimento, aconselhamento e seguimento das mulheres, propiciando melhor planejamento da época do início do rastreamento e o intervalo a ser adotado entre os exames 23. Apesar das controvérsias, existem evidências de haver aumento do risco de desenvolvimento de câncer de mama nas mulheres usuárias de TRH 4,79. O Collaborative Group on Hormonal Factor in Breast Cancer comparou resultados de 51 estudos epidemiológicos, envolvendo mulheres com câncer de mama, e constatou uma elevação de 14% no risco associado ao uso da reposição hormonal. Segundo esta análise, o risco cresce 2% a 3% para cada ano de uso, especialmente após o segundo ano 23.. No Million Women Study 4, realizado com o objetivo de avaliar os efeitos de diferentes tipos de TRH sobre a incidência do câncer de mama, as diferenças entre estrogênios conjugados e estradiol e entre os diferentes progestagênios avaliados foram pequenas. Concluiu-se que a terapêutica

38 28 estrogênica isolada por dez anos acarretaria cinco casos extras de câncer de mama em mil mulheres, e a estroprogestativa, dezenove casos extras. No entanto, as ex-usuárias não apresentaram aumento do risco relativo. No Women s Health Initiative (WHI) 79 houve um excesso de oito casos de câncer em dez mil mulheres usuárias de TRH combinada contínua por um ano. O WHI, um estudo clínico randomizado, duplo-cego, gerou conclusões inesperadas no meio científico e vem promovendo várias discussões. O braço interrompido do trabalho em 2002 era formado por usuárias do combinado contínuo (estrogênio conjugado 0,625 mg + medroxiprogesterona 2,5 mg). Machado LV 47 comentando o WHI, acredita na preexistência dos tumores antes do início do tratamento hormonal e no seu crescimento acelerado pelo estrogênio, pois a maioria eram receptores estrogênio positivo. No estudo WHI 79 foi detectado um aumento na incidência do câncer invasivo sem ser acompanhado por lesões pré-cancerosas ou in situ, o que, segundo Machado LV 47, só se explicaria pela atuação hormonal no tumor já estabelecido. Porém a controvérsia continua. Nas usuárias do estrogênio conjugado isolado, no braço do WHI interrompido em fevereiro de 2004, a conclusão foi de não haver aumento no risco mamário, podendo ocorrer até redução 80. Estudos que, a princípio, demonstram que o progestagênio tem efeito proliferativo na mama e que o regime combinado aumenta o risco de câncer necessitam ser confirmados, para que a orientação da TRH possa ser revista. É provável que, com base em novos conhecimentos através dos marcadores genéticos, possamos avançar nos próximos anos e ter uma melhor compreensão do papel específico de cada um dos progestagênios com respeito às suas influências na carcinogênese e na carcinocinese 18. É fundamental orientar a mulher em TRH para redobrar os cuidados no exame das mamas, tornando-se assim a maior aliada do médico nesta vigilância e desfrutando, ao mesmo tempo, de todos os benefícios que a TRH pode proporcionar. Poli HC e cols 61 sugerem que para as pacientes em uso de TRH, mesmo com mamografia prévia negativa, o exame das mamas deve ser feito de

39 maneira rotineira em intervalos de tempo que podem variar de três a seis meses. 29 Gondin G e cols 24 recomendam a realização de uma mamografia antes do início da TRH, e a repetição do exame seis meses após. Alterações da densidade das mamas à mamografia relacionadas à TRH variam de acordo com o esquema, causando o regime contínuo os maiores aumentos 5,11,14,39,49,65. Weiss LK e cols 77 fizeram um estudo que fortalece as suspeitas de que a exposição ao progestagênio, e não ao estrogênio, poderia ser responsável pelo risco discretamente aumentado de câncer de mama. A TRH realizada somente com estrogênio não aumenta o risco de câncer de mama da mesma forma, embora eleve o risco de neoplasia endometrial 19. Segundo Boyd NF e cols 7, extensas áreas mamograficamente densas de tecido mamário estão fortemente associadas com um aumento do risco de câncer. Este aumento da densidade mamária pode reduzir a sensibilidade mamográfica e impedir o diagnóstico de cânceres clinicamente ocultos. Este atraso na detecção do tumor pioraria o prognóstico da doença. Mandelson MT e cols 48 relatam que a densidade mamária parece ser o maior fator de risco para câncer de intervalo, aquele diagnosticado após mamografia negativa. Em seus resultados, a sensibilidade mamográfica foi de 80% entre mulheres com mamas predominantemente gordurosas e 30% em mulheres com mamas extremamente densas. Em nosso estudo sobre a observação do comportamento da densidade mamária em usuárias de três preparados hormonais freqüentemente prescritos na 28 a Enfermaria da Santa Casa de Misericórdia neste período, encontrou-se um aumento de 46,29%. O combinado contínuo foi o que mais apresentou elevação. Os achados na literatura, embora conflitantes devido a prováveis esquemas e doses diferentes, também demonstram maior freqüência de aumento na densidade mamária nos preparados hormonais combinados contínuos. O estrogênio isolado na dose de 1 mg, considerada baixa dose, foi o grupo que apresentou a menor freqüência de alteração na densidade. A baixa

40 dose parece ser atualmente uma alternativa para a TRH. Novas avaliações com baixas dosagens, incluindo regimes combinados, aguardam análises. 30 Em nossa casuística, a maioria das pacientes iniciou a TRH na faixa etária de 51 a 60 anos nos três grupos. O grupo do combinado contínuo, que apresentou maior elevação na densidade mamária, era o mais idoso e possuía o maior tempo de menopausa. Mulheres idosas preferem o combinado contínuo devido à maior resistência ao retorno da menstruação. Provavelmente, as mamas mais lipossubstituídas da mulher idosa, poderiam ter um impacto maior na resposta à TRH. Segundo Kavanagh AM e cols 36, o uso da TRH reduz a sensibilidade do rastreio mamográfico para câncer de mama especialmente em mulheres entre 50 e 69 anos de idade. A avaliação de mamas densas requer mais tempo e tem diagnóstico dificultado, estando associadas com elevadas taxas de falso-positivo. O aumento significativo na proporção de tecido fibroglandular em relação ao tecido adiposo tem relação direta com os resultados da mamografia. Lundström E e cols 44 demonstram em seu estudo que o aumento da densidade já é notado na primeira visita após o início da TRH, e durante o seguimento, pouca mudança ocorre no status mamográfico. Neste estudo as alterações na densidade já se encontravam presente, precocemente, com apenas seis semanas de uso em algumas mulheres. Há uma necessidade urgente em esclarecer a natureza biológica e o significado das mudanças na densidade mamográfica durante a TRH e sua relação com o risco de câncer mamário 44. Os questionamentos quanto ao uso da TRH estão longe de ter uma resposta definitiva, porém muito se vem estudando a este respeito. Diante de situações clínicas específicas, considerar as diferentes formas da terapia, incluindo a natureza dos hormônios, suas doses e vias de administração, em que o juízo clínico baseado em evidências científicas consistentes e na experiência profissional torna-se elemento fundamental.