ASSOCIAÇÃO ENTRE INFECÇÃO PELO HPV E LESÕES INTRA-EPTELIAIS POSTERIORES EM MULHERES ATENDIDAS NO MUNICÍPIO DE CARINHANHA-BA

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1 ASSOCIAÇÃO ENTRE INFECÇÃO PELO HPV E LESÕES INTRA-EPTELIAIS POSTERIORES EM MULHERES ATENDIDAS NO MUNICÍPIO DE CARINHANHA-BA Mainna Santana de Araújo 1 Tiago Laranjeira Souza 2 RESUMO: o câncer de colo uterino causa, em média, 230 mil mortes de mulheres por ano no mundo, tendo sua incidência evidente na faixa etária de 20 a 29 anos, atingindo o seu pico máximo entre 45 a 49 anos. É o segundo maior em incidência, em mulheres, no mundo. A percentagem maior de casos novos ocorre em países em desenvolvimento e em algumas regiões é o tipo mais comum na população feminina. Em vários estudos epidemiológicos, tem sido relatado que o Papilomavíros Humano (HPV) é o principal fator de risco para o câncer cervical. Assim, o presente artigo tem como objetivo avaliar as alterações associadas ao HPV em mulheres atendidas pelo serviço público de saúde do município de Carinhanha BA, onde nos meses de Janeiro à Junho de 2012 foram feitas avaliações através dos resultados dos exames de Papanicolau realizados durante o período da pesquisa. Foram analisados de 180 laudos citopatológicos. Os resultados dos laudos analisados com alterações epiteliais atípicas demonstraram prevalência da Papilomavirose (HPV) em 4% dos casos na faixa etária acima de 24 anos de idade. Na citopatologia foi evidenciadas associações da virose como metaplasia escamosa 25%, lesões intra-epiteliais de baixo grau LSIL, 3.37% lesões intra-epiteliais de alto grau HSIL 0.5%, e atipias de significado indeterminado em células escamosas ASC US 1.36% e células atroficas com inflamação em 5.5%. Conclui-se, portanto que a necessidade de se fazer a detecção e o tratamento precoce em lesões pré-malignas causadas por HPV podem perfeitamente prevenir a progressão do câncer. Palavras-Chave: Papilomavirose Humana (HPV). Co-fatores do HPV. 1 2 Bacharel em Farmácia. mainna.santana@gmail.com Bacharel em Farmácia. tiagolsouza@yahoo.com..br Artigo apresentado a Atualiza Cursos, como requisito parcial para obtenção do título de especialista em Citologia Clínica, sob a orientação do professor (a) Max. Salvador, 2015.

2 INTRODUÇÃO HPV é a abreviatura utilizada para identificar o Papilomavirus Humano, causador do condiloma acuminado (do grego kondilus= tumor redondo, e do latim acuminare= tornar pontudo), também conhecido como crista de galo ou verruga venérea. Pode ainda ser responsável por doença subclínica e estar associado a lesões pré-malignas e até mesmo a algumas neoplasias intra epiteliais (ENCINA et al.,2005). Segundo o Instituto Nacional do Câncer (INCA), o câncer de colo uterino causa, em média, 230 mil mortes de mulheres por ano no mundo, tendo sua incidência evidente na faixa etária de 20 a 29 anos, atingindo o seu pico máximo entre 45 a 49 anos. É o segundo maior em incidência, em mulheres, no mundo. A percentagem maior de casos novos ocorre em países em desenvolvimento e em algumas regiões é o tipo mais comum na população feminina. A infecção causada pelo Papilomavírus Humano (HPV) está diretamente relacionada com a maior propensão ao câncer cervical, conforme estudos com biomoléculas, o DNA do vírus está evidenciado em 95% nas tumorações cervicais, tendo como colaboradores: inicio precoce em atividade sexual, múltiplos parceiros, multiparidade, tabagismo, deficiência imunológica e nutricional (OLIVEIRA et al., 2011). O HPV é um vírus de DNA, e existe em mais de 100 diferentes tipos identificados por técnicas de biologia molecular. Destes, mais de 30 tipos infectam o trato ano genital, sendo que alguns são de baixo risco e outros de alto risco para o desenvolvimento do câncer cervical. Entre os HPVs de baixo risco, os tipos mais comuns são os 6 e 11, os quais provocam lesões benignas como o condiloma, e esses tipos são encontrados de forma não integrada ou epissormal ao genoma da célula hospedeira. Entre os HPVs de alto risco, os tipos 16 e 18 são encontrados em lesões pré-cancerosas e câncer cervical (PIAS et al.,2009). Em vários estudos epidemiológicos, tem sido relatado que o Papilomavíros Humano (HPV) é o principal fator de risco para o câncer cervical. A necessidade de se fazer a detecção e tratamento precoces em lesões pré-malignas causada por HPV podem perfeitamente prevenir a progressão do câncer (MARTINS et al, 2007).

3 A maior parte das mulheres infectadas pelo HPV não apresenta sintomas clínicos e, em geral, a infecção regride espontaneamente sem nenhum tipo de tratamento. A infecção por alguns tipos de HPV, considerados de alto risco oncogênico, está relacionada à transformação neoplásica de células epiteliais, sendo o principal fator de risco para o desenvolvimento do câncer de colo uterino (MARTINS et al, 2007). O Coilócito é considerado o principal marcador citológico da presença do vírus HPV. O halo coilocítico, presença de disceratose e bimultinucleação, são considerados os três aspectos mais característico da infecção pelo HPV. Os coilócitos são considerados células vivas e infectantes. A infecção por HPV pode causar o câncer do colo do útero e lesões precursoras, como: as células escamosas atípicas de significado indeterminado (ASCUS), lesão escamosa intraepitelial de baixo grau (LSIL), lesão escamosa intra-epitelial de alto grau (HSIL). O que irá determinar a progressão dessas lesões será o tipo do genótipo do HPV, que pode ser de baixo e de alto risco (OLIVEIRA et al., 2011). Dr. Georgios Papanikolaou, ( ), médico grego, precursor da Citopatologia e inventor da técnica do exame colpocitológico (também chamado de exame preventivo ou papanicolau ou citologia oncótica), em 1928, porém seu primeiro artigo com uma grande série de casos foi publicado em 1943 (OLIVEIRA et al., 2011). O exame é simples, prático e barato, podendo ser utilizado como triagem populacional para identificar mulheres com lesões pré-cancerosas (lesão intra-epiteliais escamosas SIL ou displasias ou neoplasias intraepiteliais cervicais - NIC) ou câncer de colo uterino já instalado (OLIVEIRA et al., 2011). As células são colhidas na região do orifício externo do colo e canal endocervical, colocadas em uma lâmina de vidro, coradas através da técnica de coloração especifica, e levadas a exame citológico (MARTINS et al, 2007). Para que o teste seja eficiente e permita a identificação de lesões malignas ou das lesões pré-malignas, o esfregaço cérvico-vaginal deve conter células representativas do ectocérvice e do endocérvice, preservadas e em número suficiente para o diagnóstico. As lesões malignas ou pré-malignas do colo do útero somente poderão ser detectadas se o esfregaço for de boa qualidade incluindo elementos representativos de todas as áreas de risco (OLIVEIRA et al., 2011). O presente estudo foi realizado com o objetivo de avaliar as alterações associadas ao HPV em mulheres atendidas pelo serviço público de saúde do município de Carinhanha BA no período de janeiro a junho de 2012.

4 MATERIAL E MÉTODOS O presente estudo é de caráter quantitativo e foi realizado no serviço público de saúde do município de Carinhanha BA. Foram incluídas no estudo mulheres sexualmente ativas portadoras do papilomavírus Humano (HPV) e de alterações que pudessem vir a desenvolver a lesão, dentre elas LSIL, HSIL e ASC-US, mulheres com faixa etária entre 20 e 65 anos de idade. Foram excluídas do estudo as pacientes cujo exame de Papanicolau foi considerado normal, ou seja, isentas de processos inflamatórios, e as que foram atendidas fora do período de exame proposto. Os dados foram coletados no banco de dados da secretaria municipal de saúde, no setor da atenção básica com base no SISCOLO/dataSUS, e foram analisadas as seguintes variáveis: a faixa etária acometida, e a porcentagem de acometimentos das alterações. A pesquisa avaliou 180 laudos citopatológicos, dentre esses laudos, foram separados os que apresentaram alterações associadas ao HPV, 72 no total. As amostras foram obtidas através dos laudos citopatológicos. A pesquisa foi realizada com a autorização da enfermeira coordenadora da atenção básica do município de Carinhanha-BA. A análise dos resultados foi feita através da estatística descritiva e para isso utilizou-se como auxilio o software epi.info versão 3.3.4, e os valores foram expressos em porcentagem. A partir dos resultados foram construídos dados e tabelas utilizando o programa Excel 2007 da Microsoft, versão para Windows 7. RESULTADOS E DISCUSSÃO A infecção por HPV é transitória em 90% dos casos, desaparecendo após 36 meses. Entretanto, uma pequena fração de mulheres, provavelmente por falha de mecanismos imunológicos, apresenta persistência da infecção, podendo ocorrer alterações atípicas no

5 epitélio cervical e evoluir para transformação maligna (MARTINS et al, 2007). Sugere-se, então, que fatores adicionais predisponentes devem agir em conjunto para o desenvolvimento do câncer de colo do útero. Vários fatores de risco têm sido associados com o desenvolvimento do câncer cervical, tais como antecedente de múltiplos parceiros sexuais, início precoce das relações sexuais, uso de contraceptivos orais, tabagismo, imunossupressão, particularmente relatado em pacientes com HIV, infecções com outras doenças sexualmente transmissíveis, além de fatores genéticos (ROSA et al, 2009). De acordo com Silva et al. (2012) Em 1988, o National Cancer Institute nos EUA propôs um novo esquema de registro dos resultados da citologia cervical, que mais tarde se tornou as lesões de baixo grau (LSIL), compreendendo as alterações por HPV e NIC-I, e as lesões de alto grau (HSIL) que compreendem as NICII e III. As alterações que não podiam ser classificadas em lesões de baixo ou alto grau foram classificadas em atipias de significado indeterminado de células escamosas (ASCUS). De acordo com Silva et al. (2006) apesar da frequência do uso ASCUS ainda se encontra dentro da recomendação do Sistema Bethesda, da Sociedade Americana de Colposcopia e do Ministério de Saúde Brasileiro, que orienta que menos de 5% das alterações em um laboratório sejam de atipias, não podendo exceder o dobro das lesões de baixo grau. A grande preocupação das categorias indeterminadas é ser usada como via de saída para limitações pessoais para diagnosticar corretamente a alteração citológica, são erros frequente encontrados pelo o observador. Durante o estudo, observou-se a distribuição do número de caso de pacientes com alterações celulares dos laudos analisados do município de Carinhanha-Ba, distribuído por faixas etárias de 20 a 65 anos e tendo uma média de idade de 42,5 anos, sendo possível a evolução clínica devido a uma infecção por HPV em anos anteriores (Figura 1). Figura 1. Faixa etária de mulheres infectadas por HPV no município de Carinhanha-Ba.

6 , a 30 anos 31 a 40 anos 41 a 50 anos 51 a 65 anos Média de idade Fonte: autoria própria, Muitos mecanismos têm sido sugeridos para explicar o aumento da prevalência do HPV em indivíduos infectados e não infectados pelo Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV). Dentre esses, são citados a modulação (controle) da resposta imune, a imunidade local e a instabilidade genética, que danifica a capacidade de reparo celular. Acredita-se que a imunidade do trato genital tenha papel importante no controle da infecção pelo HPV. A modulação da resposta imune ao HPV é o mecanismo mais provável pelo qual o HIV potencializa a doença por esse vírus (MARTINS et al, 2007). Nos estudos realizados por Borges et al. (2012), 75% das mulheres são atendidas pelo sistema Único de Saúde (SUS), sendo esse serviço o maior responsável pelo rastreamento do câncer do colo do útero. Assim, torna-se necessário a melhor estruturação do programa para que haja um controle do tratamento efetivo e do diagnostico precoce. A infecção pelo vírus HPV pode desencadear uma lesões malignas, sendo que está se encontra associada às lesões precursoras do câncer cervical. Na cérvice, a infecção inicial ocorre nas células basais, por meio de pequenas lesões no tecido ou durante o processo de metaplasia de células escamosas na zona de transformação quando as células basais são expostas. Uma vez que o HPV atinge as células alvo, este permanece oculta ou inicia seu processo de replicação no núcleo, resultando na síntese e liberação de partículas virais infectantes (SANTANA et al., 2008).

7 Dentre as alterações celulares observadas nos laudos citopatológicos, a que apresentou maior prevalência foi a metaplasia escamosa 25,00%, seguidas de células atróficas com ou sem inflamações em 5,5 %, lesões intra-epiteliais de baixo grau LSIL 3,37%, atipias de significado indeterminado em células escamosas ASC US 1,36% e lesões intra-epiteliais de alto grau HSIL 0,5% (Tabela 1). Em estudo VENCESLAU (2011), o desenvolvido em um laboratório privado do município de Santo Ângelo, em que a idade das pacientes variou de 14 a 71 anos, a alteração citológica mais frequente foi às células glandulares de significado indeterminado (ASC/AG), representando 53% das alterações citológicas, seguido de LSIL com 34,8% e 12,2% dos casos corresponderam a HSIL. Neste estudo como pode se comprovar na tabela a baixo nota-se que o LSIL dentre as alterações citológicas foi o que houve maior prevalência 3,37 % das amostras Tabela 1 Prevalência de exames citopatológicos de colo de útero com alterações, de acordo com a faixa etária e atipias celulares. Alterações Celulares Faixa Etária M.E C.A- c/s I LSIL ASC US HSIL anos 25,00 % 3,37% anos 1,36% anos 5,5% 0,5% Fonte: autoria própria, De acordo com JORDÃO et al. (2003), o LSIL é uma alteração celular que agride as camadas mais basais do epitélio estratificado do colo do útero. O HSIL possui a existência de desarranjo celular em até três quartos da espessura do epitélio, preservando as camadas mais superficiais. Além do desarranjo em todas as camadas do epitélio ocasionando uma displasia acentuada e carcinoma in situ, sem invasão do tecido conjuntivo subjacente.

8 Segundo Silva et al. (2006), os estudos acarretados em países desenvolvidos têm mostrado que os resultados colpocitológicos de ASCUS, LSIL e HSIL são mais frequentes em mulheres em situações de vulnerabilidade social (baixa escolaridade, baixo nível socioeconômico, elevado número de filhos, tabagista). O baixo nível socioeconômico vem sendo associado a essa neoplasia, no entanto, isso pode indicar uma baixa qualidade das políticas públicas no controle desta patologia. O tempo de desenvolvimento de uma lesão cervical para a forma invasiva é de aproximadamente 20 anos, embora possa ser mais rápido. Este período relativamente longo permite que ações preventivas sejam eficientes e alterem o quadro epidemiológico da doença, podendo ser curável em até 100% dos casos (SANTANA et al., 2008). Na fase assintomática do câncer cervical, a detecção de possíveis lesões precursoras se dá por meio da realização periódica do exame preventivo. O método convencional para rastreamento do câncer cervical é a colpocitologia oncótica, ou teste Papanicolau, considerado um método de baixo custo, simples e de fácil execução (ANJOS et al., 2010). Segundo LODI et al. (2012), no Brasil o Ministério da Saúde preconiza a realização de colposcopia em todas as mulheres com diagnóstico citológico de HSIL. Caso a colposcopia satisfatória não evidencie lesão, deve-se repetir a citologia em seis meses e retornar ao controle habitual após duas citologias consecutivas normais. Se o resultado mantém o mesmo diagnóstico de HSIL ou demonstra agravamento de lesão, mesmo com colposcopia normal, é recomendável a exérese da zona de transformação (EZT), região situada entre os epitélios glandular e estratificada, nos arredores do orifício externo do colo. Esta área proporciona constante processo regenerativo e alta taxa de mitose, acarretados por agentes agressores vaginais, como o ph ácido e a microbiota (LORDÃO et al., 2003). Ao ser detectado o tipo lesão na colposcopia, realiza-se biópsia dirigida com recomendação específica a partir do laudo histopatológico. Nos casos de colposcopia insatisfatória, deve-se colher nova citologia com amostra endocervical. Mantendo o mesmo grau de lesão, ou agravamento, é recomendável a conização para diagnóstico definitivo. Se a citologia for normal, a paciente deverá realizar uma nova citologia a cada seis meses, e só retornar ao seguimento normal após duas citologias negativas consecutivas (GUIMARÃES et al., 2011). Nota-se que neste estudo a alteração de LSIL foi prevalente na faixa etária de anos, este achados corroboram com os achados de Pias et.al (2009), em que a lesão intra-

9 epitelial escamosa de baixo grau (LSIL) prevaleceu na mesma faixa etária. Porém em estudo realizado por Paiva et al. (2009), o HSIL teve maior frequência entre mulheres com 20 e 29 anos, o que não condiz com o nosso estudo, pois foi observado que apenas 0,5 % dos laudos analisados continha lesões escamosas intra-epiteliais de alto grau em pacientes na faixa etária de 40 a 65 anos (Tabela 2). Tabela 2 Percentual de laudos citopatológicos de pacientes portadora de HPV. Faixa Etária Percentual de Pacientes Fonte: autoria própria, a 29 anos 1,5% 30 a 39 anos 2,5% Da totalidade dos laudos analisados, 4% das pacientes apresentaram lesões cervicais associadas ao Papilomavírus Humano (HPV), na faixa etária de 20 a 29 anos o resultado foi de 1,5% e a maior prevalência foi observada na faixa etária de 30 a 39 anos 2,5% conforme apresentado. Sabe-se que os HPVs oncogênicos são importantes na persistência e na progressão da infecção, especialmente o HPV 16, seguido pelo HPV 18. Alguns estudos têm comprovado associação entre a carga viral e aumento de frequência de câncer cervical (ROSA et al., 2009). A integração do DNA do HPV no genoma da célula hospedeira usualmente é observada em carcinomas invasivos e em linhagens celulares de carcinoma cervical, mas as lesões benignas e pré-malignas o DNA do HPV usualmente são extracromossômicos. De acordo com ROSA et al. (2009), quando ocorre a evolução para o câncer, os genomas que estão mantidos de forma epissomal passam, em algum momento, a interagir o genoma da célula do hospedeiro, causando alterações morfológicas da célula, alterando seu controle do ciclo celular e levando a lesões precursoras. Segundo MARTINS et al. (2007), a infecção cervical pelo HPV é o principal sucessor de uma série de eventos que levam ao desenvolvimento do câncer cervical. Entretanto, apenas a infecção pelo HPV não é capaz de levar a uma transformação maligna, sendo que a história natural das mulheres com diagnóstico de lesões precursoras de baixo grau é caracterizada por

10 regressão espontânea, e apenas pequena percentagem persiste e evolui para câncer (ROSA et al., 2009). Países em desenvolvimento apresentam altos níveis de mortalidade, com óbitos em plena idade produtiva, o que penaliza a mulher e o grupo que lhe é próximo além de privar a sociedade do seu potencial econômico e intelectual. Aos anos potenciais de vida improdutivos e perdidos decorrentes das mortes precoces por câncer do colo do útero, associam-se, também, o tempo gasto com a própria doença e o sofrimento físico e emocional das mulheres. No Brasil, as taxas de mortalidade ainda são elevadas, com a doença persistindo como um problema de Saúde Pública (MENDONÇA et al., 2008). De acordo com RAMA et al. (2008), a efetividade da detecção precoce do câncer do útero por meio do exame Papanicolaou, associada ao tratamento da lesão intra-epitelial, tem resultado em uma redução da incidência do câncer invasor do colo do útero. De acordo com RAMA et al. (2008), é estimado que uma redução de cerca de 80% da mortalidade por câncer cervical pode ser alcançada pelo rastreamento de mulheres na faixa etária de 25 e 60 anos, por meio do teste Papanicolauo, produzindo um impacto significativo nas taxas de morbimortalidade. Segundo AYRES et al. ( 2010), além da detecção e diagnóstico precoce e investigação periódica por meio do exame Papanicolauo, ações preventivas contra o câncer cervical também se fazem por meio da educação popular e do tratamento das lesões de colo em suas fases iniciais antes de se tornarem lesões invasivas, quando o tratamento é de baixo custo e tem elevado percentual de cura. Os Programas de rastreamento ativos, vários países nórdicos conseguiram diminuir as taxas de incidência do câncer do colo do útero entre 1986 e 1995, como Islândia (redução de 67%), Finlândia (75%), Suécia (55%), Dinamarca (54%) e Noruega (34%), e, consequentemente, a mortalidade pela doença. No Brasil, a melhoria da cobertura do exame citológico ainda não foi suficiente para reduzir a mortalidade por câncer do colo do útero em muitas regiões (MENDONÇA et al., 2008). De acordo com RAMA et al. (2008), a descoberta tardia ainda é o mais habitual, podendo estar relacionada a dificuldades no acesso da população feminina aos serviços e programas de saúde, baixa capacitação dos recursos humanos envolvidos na atenção oncológica, incapacidade do sistema de saúde para absorver a demanda às Unidades de Saúde

11 e dificuldades dos gestores municipais e estaduais em definir e estabelecer um fluxo assistencial com hierarquização dos diversos níveis de atenção (SANTANA et al., 2008). Segundo VENCESLAU (2011), estudos epidemiológicos referentes à mortalidade por câncer do colo do útero vêm sendo utilizado o Sistema de Informação sobre Mortalidade (SIM), sendo este coordenado pelo Ministério da Saúde, como importante fonte de dados. Segundo AYRES et al. ( 2010), O SIM representa um instrumento para a análise dos padrões de episódio e evolução da mortalidade em diferentes populações, para avaliação indireta dos programas de rastreamento e para identificação de grupos de mulheres e localidades com maior risco de óbito por câncer do colo do útero, evento este considerado evitável à luz do conhecimento atual. Segundo informações do INCA (2008), no Brasil o câncer cervical é o segundo tipo de câncer mais frequente. Para os anos de 2010 e 2011, a estimativa da incidência foi de novos casos por 100 mil mulheres com um risco estimado de 18 casos a cada 100 mil mulheres. No Nordeste Brasileiro, a estimativa é de 5050 novos casos com um risco estimado de 18,4 casos a cada 100 mil mulheres e no Estado de Alagoas a taxa bruta é de 16,8 sendo previsto 270 novos casos (BRASIL, 2009). CONCLUSÕES Analisando os resultados, conclui-se, portanto que a necessidade de se fazer a detecção e o tratamento precoces em lesões pré-malignas causadas por HPV podem perfeitamente prevenir a progressão do câncer, pois são capazes de produzir diagnóstico e tratamentos precocemente impedindo a sua progressão. No entanto observou-se que os resultados obtidos no trabalho realizado na Cidade de Carinhanha BA foi de estrema relevância para analisar o grau de conhecimento da população sobre os riscos que o HPV pode causar.

12 Dessa forma nota-se que há a necessidade dos Municípios criarem programas e estratégias permanentes através de Palestras educativas para levar a população, informações sobre os fatores de riscos associados ao HPV, dentre eles principalmente os relacionados ao comportamento sexual.

13 ASSOCIATION BETWEEN HPV INFECTION AND INJURIES INTRA- EPTELIAIS LATER IN ASSISTED WOMEN IN MUNICIPALITY OF Carinhanha- BA ABSTRACT: cervical cancer causes an average of 230,000 deaths of women each year worldwide, with its clear focus on the age group years, reaching its peak between years. It is the second largest in incidence in women worldwide. The largest percentage of new cases occur in developing countries and in some regions is the most common type in the female population. In several epidemiological studies, it has been reported that the Human Papilomavíros (HPV) is the main risk factor for cervical cancer. Thus, this article aims to evaluate the changes associated with HPV in women attending the public health service of the municipality of Carinhanha - BA, which in January to June 2012 were made evaluations through the results of Pap tests performed during the survey period. We analyzed 180 cytological reports. The results of the reports analyzed with atypical epithelial changes showed prevalence of Papilomavirose (HPV) in 4% of cases in the age group above 24 years old. In cytopathology was evident virus associations as squamous metaplasia 25% intraepithelial lesions of low grade - LSIL, 3:37% intraepithelial lesions of high-grade - HSIL 0.5%, and undetermined significance of atypical squamous cells - ASC - US 1:36 % to inflammation and atrophic cells in 5.5%. It follows, therefore, that the need to make early detection and treatment of pre-malignant lesions caused by HPV can perfectly prevent cancer progression. Key words: Human Papilomavirose (HPV). HPV co-factors.

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