Novas Drogas Antiarrítmicas para o tratamento da Fibrilação Atrial

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1 Novas Drogas Antiarrítmicas para o tratamento da Fibrilação Atrial Naccarelli, Gerald Introdução Até a década de 1980, a maioria das drogas antiarrítmicas aprovadas foram desenvolvidas para o uso no tratamento das arritmias ventriculares. Após esta época, o desenvolvimento de drogas antiarrítmicas esteve concentrado no manejo da fibrilação atrial. Drogas antiarrítmicas que provaram ser úteis na cardioversão e manutenção do ritmo sinusal incluíram os bloqueadores dos canais de sódio da classe IA: quinidina, procainamida, e disopiramida; os da classe IC; flecainida e propafenona IR e SR; e os agentes da classe III: sotalol, dofetilide, e amiodarona (1). Em adição, ibutilida intravenosa é efetiva no término da fibrilação atrial. Devido aos efeitos adversos individuais e a toxicidade de órgãos alvos, potencial pró-arritmia, e ausência de dados de segurança na doença cardíaca estrutural, os agentes da classe IA são utilizados com menos freqüência do que no passado. As drogas da classe IC têm seu uso limitado aos pacientes com mínima doença cardíaca estrutural ou sem doença. Sotalol e dofetilide podem provocar Torsades de Points, e o uso da amiodarona é sempre limitado devido a potencial toxicidade de órgãos alvo. Devido a estas limitações, são necessárias drogas antiarrítmicas mais efetivas e seguras para o tratamento da fibrilação atrial. Uma droga antiarrítmica ideal para o tratamento da fibrilação atrial deveria suprimir a automaticidade da fase 4 e os desencadeadores atriais, prolongar os períodos refratários atriais de forma uso dependente, lentificar a condução atrial, ter seletividade para minimizar os efeitos pró-arrítmicos ventriculares, prolongar a refratariedade do nó AV e lentificar a condução AV para a proposta de controle da freqüência, ter uma vida média longa o suficiente para o uso de dose única diária, ter um baixo potencial individual para órgãos alvo e efeitos adversos pró-arrítmicos, ser segura para os pacientes com doença cardíaca estrutural, e não ter efeito inotrópico negativo significante ou interação com outras drogas. O desenvolvimento farmacêutico antiarrítmico move-se atualmente em várias direções (2). Primeiro, a eficácia não reconhecida das drogas antigas, tais como carvedilol, tem começado a ser apreciada (3). Segundo, esforços são feitos para modificar os agentes existentes, tais como amiodarona, na tentativa de melhorar a segurança e interesses de eficácia. Terceiro, novos agentes antiarrítmicos, com novos mecanismos terapêuticos, estão sendo desenvolvidos para

2 alcançar uma terapia com drogas mais efetiva do que a oferecida pelos componentes existentes. Finalmente, drogas não antiarrítmicas como: os inibidores da ECA, os bloqueadores da angiotensina, os inibidores da enzima HMG CoA e o óleo de peixe parecem ter um papel na supressão da fibrilação atrial em certos subtipos de pacientes. Carvedilol O Carvedilol possui efeitos antiadrenérgicos dose-dependente (β 1, β 2 e α). Além disso, o carvedilol tem atividade direta na estabilização da membrana (Classe IA), prolonga a repolarização por bloquear os canais de potássio (Classe III), e inibe os canais de cálcio tipo-l (Classe IV) [3]. O carvedilol inibe vários canais de potássio nativos responsáveis pela repolarização nos cardiomiócitos, incluindo os componentes de ativação rápida e lenta da corrente retificadora tardia (IKr e IKs) e a corrente transitória de saída (Ito). O carvedilol não afeta a corrente retificadora de entrada (IKi), que prolonga a duração do potencial de ação e o período refratário efetivo para repetir a excitabilidade [4-6]. O carvedilol lentifica a freqüência cardíaca e a condução através do nó AV, mas não tem atividade pró-arritmica conhecida nos ventrículos. Vários estudos sugerem que o carvedilol tem benefício no tratamento da fibrilação atrial que pode ser parcialmente explicado pelos efeitos não adrenérgicos da droga. Num estudo póscardioversão o carvedilol teve uma taxa de 14% menos recidiva fibrilação atrial quando comparado ao bisoprolol num período de um ano de seguimento. [7]. Num estudo pós-cirurgia cardíaca, a fibrilação atrial ocorreu em 8% dos pacientes tratados com carvedilol, versus 32% dos pacientes recebendo metoprolol ou atenolol, uma redução de risco de 75% [8]. Num estudo controlado com placebo, os pacientes foram randomizados para receber carvedilol, amiodarona, ou nenhuma droga antiarrítmica 6 semanas antes e após a cardioversão transtorácica externa da fibrilação atrial. A cardioversão com sucesso foi alcançada com o pré-tratamento com amiodarona e com carvedilol (87% e 94%) versus sem profilaxia antiarrítmica (69%). Os pacientes em ambos os grupos tratados com drogas tiveram intervalos de ciclos fibrilatórios mais longos imediatamente a pré-cardioversão e períodos refratários efetivos atriais mais longos cinco minutos após a cardioversão do que os pacientes não protegidos. Mais pacientes que experimentaram recidiva da fibrilação atrial dentro de sete dias eram não tratados (44%), quando comparados com aqueles que receberam tanto carvedilol (29%) quanto amiodarona (19%) [9]. Foram adicionadas evidências da supressão da fibrilação atrial pelo carvedilol pelo estudo CAPRICORN [10]. Além do mencionado acima, foi relatado que o carvedilol, semelhante aos outros betabloqueadores, lentifica a resposta ventricular quando utilizado sozinho ou em combinação com a digoxina [11].

3 Novas Drogas Antiarrítmicas Múltiplos componentes em investigação da Classe III têm sido direcionados para os vários canais de potássio, com diferentes graus de especificidade ou largura. Alguns agentes têm a habilidade de bloquear outros canais iônicos (Tabela 1) [12-18]. Os cientistas tem sido capazes de direcionar o bloqueio da corrente retificadora de potássio ultra rápida (Ikur), que existe somente no tecido atrial, e deste modo dispondo de especificidade atrial e teoricamente eliminando o risco de Torsade de Pointes como resultado do atraso do potencial de ação ventricular. A habilidade de bloquear a corrente de potássio dependente da acetilcolina (IKAch) oferece outra oportunidade de direcionar especificamente os efeitos da droga para o átrio. Tabela 1: Drogas Antiarrítmicas em Investigação (Mecanismo de ação) Modificação dos components Novos Mecanismos de Ação Existentes Dronedarone (I Kr, I Ks, β 1, I Ca, I to, I Na ) Piboserod (5-HT4) RSD-1235 (I Kur, I to, I Na, I KAch ) ZP-123 (GAP 486)AAP10 (modulador da GYKI (I Kr, I K1, I Na ) conexina) AZD7009 (atrasa repolarização atrial) GsMtx4 (antagonista do receptor de AVE1231 (atrasa repolarização atrial) distensão) ATI-2042 (I Kr, I Ks, β 1, I Ca, I to, I Na ) Tedisamil (I Kr, I to, I KATP, I Na, I Kur )AVE (I Kur ) Ersentilide (I Kr, β) Trecetilide (I Kr, I Na ) Almokalant (I Kr ) Terikalant (I Kr ) SB (I Kr ) HMR1402 (I Ks ) HMR1556 (I Ks ) L (I Ks ) Ambasilide (I to, I K1, I KAch, I Kur, I Na ) NIP142 (I Kur, I KAch ) CP060S (I Na, I Ca ) KB-R7943 (I Na, I Ca ) Cariporide (I Na, I H ) DTI0009 (Adenosine bloqueio A1) Tecadenoson (CVT-510) (Bloqueador A1 de longa ação) Abanoquil (Bloqueador α 1A ) E3174 (bloqueador da Angiotensina II) KB (antagonista da Tireoide)

4 Agentes Antiarrítmicos em Investigação para Cardioversão da Fibrilação Atrial Tedisamil é um agente da classe III com bloqueio da I Kr, Ito, I Ks, I Kur,e I KATP, assim como propriedade de bloqueio dos canais de sódio. Tedisamil é utilizado atualmente nos estudos de Fase III para estabelecer a indicação da cardioversão da fibrilação atrial. Hohnloser et al. investigaram o uso de tedisamil versus placebo para o tratamento da fibrilação/ Flutter atrial em pacientes com início menor do que 48 horas [19]. Dos pacientes com FA tratados com placebo, 4 dos 46 (9%) converteram para o ritmo sinusal. O tratamento com tedisamil de 0.4mg/Kg converteu a FA em ritmo sinusal em 24 dos 52 pacientes (46%), e em 24 dos 42 pacientes (57%) no grupo que recebeu 0.6mg/kg. (p < para ambos os grupos do tedisamil vs. Placebo). A conversão para o ritmo sinusal ocorreu com um tempo médio de conversão de 35 ± 27 minutos para a dose de 0.4 mg/ kg e 34 ± 21 minutos para a dose de 0.6 mg/ kg. O número de pacientes que permaneceu em ritmo sinusal nas 24 horas após a dose de tedisamil também foi significativamente maior no grupo tratado em relação ao grupo placebo. O tedisamil prolongou o intervalo QTc de maneira dose dependente se tornando estatisticamente significante na dose de 0.6mg/kg (QTc aumentou 16.9 ± 45.2 de um basal de ms, p=0.037). Na dose de 0.4 mg/kg, o QTc teve um pequeno prolongamento (10.8 ± 45.9 ms), mas não alcançou significância estatística. No mesmo estudo, a eficácia do tedisamil em converter o flutter atrial ao ritmo sinusal foi muito pequena. RSD-1235 é um bloqueador atrial seletivo dos canais de Potássio com poucos efeitos na repolarização ventricular [20]. No estudo CRAFT, o RSD-1235 foi demosntrado ter uma habilidade dose dependente de terminar a fibrilação atrial. [21] 56 pacientes com fibrilação atrial de 3 a 72 horas de duração foram tratados com RSD-1 (0.5 mg/kg seguidos de 1 mg/kg) (n=18) versus RSD-2 (2 mg/kg seguidos de 3 mg/kg) (n=18) versus placebo (n=20). O grupo do RSD-2 foi superior ao placebo no término da fibrilação atrial (61% vs. 5%, p<.0005), no número de pacientes em ritmo sinusal após 30 minutos (56% vs. 5%, p<.001) e 1 hora (53% vs. 5%, p=.0014) e na média de tempo de conversão (14 vs. 162 minutos, p=.016). Não foram notados efeitos adversos sérios. Dados de eficácia semelhante foram relatados num grupo maior de pacientes do estudo ACT-1 (Atrial arrhythmia Conversion Trial Estudo de Conversão de arritmia atrial). Num modelo de pericardite estéril, AZD7009, que bloqueia I Kur, I Kr, I Na, prolongou a ciclo de freqüência da arritmia (p<.001) antes do término de 23/23 episódios de fibrilação/flutter atrial [22]. A reindução da arritmia falhou em 19/20 tentativas. A droga demonstrou alguma seletividade atrial desde que o PREA aumentou 33% enquanto que o PREV aumentou 17% (p<0.001 vs PREA) e QT 9% ( ms.). Além disso, o tempo de condução atrial aumentou (p<.001), mas o tempo de

5 condução ventricular não se modificou. Estudos em humanos estão planejados com este componente. Supressão da Fibrilação Atrial Dronedarona é um componente semelhante a amiodarona sem a molécula de iodo. Até hoje, não foram relatados toxicidade nos órgãos alvo da tireóide, pulmão e figado. Eletrofisiologicamente, a dronedarona bloqueia I Kr, I Ks, I to, e os canais rápidos de sódio e cálcio. A Dronedarona prolonga a duração do potencial de ação no átrio e nos ventrículos sem reversão significante dependente do uso. Outros efeitos eletrofisiológicos semelhantes a amiodarona incluem efeitos de bloqueio alfa, beta e muscarínico. A dronedarona parece lentificar as freqüências sinusais menos do que a amiodarona, mas prolonga os períodos refratários do nó AV e logo é útil como um agente para controlar a freqüência [23]. No estudo DAFNE (Dose Adjustment For Normal Eating Ajuste de dose para ingestão normal), a dronedarona 400 mg duas vezes ao dia foi superior ao placebo em prevenir a fibrilação atrial recorrente.a média de tempo de recorrência foi 59.9 dias no grupo da dronedarona comparada a 5.3dias no grupo placebo (p<.05; RR=0.45; IC ). Doses maiores de dronedarona forma inefetivas e associadas com maior incidência de indivíduos com efeitos adversos gastrointestinais [24]. ADONIS (American-African trial with DrONnedarone In atrial fibrillation or flutter for the maintenance of Sinus rhythm Estudo Afro-americano com dronedarona na fibrilação atrial ou flutter para a manutenção do ritmo sinusal) e EURIDIS (EURropean trial In atrial fibrillation or atrial flutter patients receiving Dronedarone for the maintenance of Sinus rhythm Estudo EURopeu de pacientes com fibrilação ou flutter atrial recebendo Dronedarona para a manutenção do ritmo Sinusal ) ambos demonstraram que a dronedarona suprimiu significativamente (p<0.5) a recorrência de fibrilação atrial na dose de 400mg duas vezes ao dia [25]. Dados destes estudos e do estudo EROTA demonstraram que a dronedarona, semelhante a amiodarona, tem a habilidade de lentificar estatisticamente a resposta da freqüência ventricular se a fibrilação atrial/flutter recorrer. O papel da dronedarona no tratamento de pacientes com disfunção ventricular esquerda dependerá dos resultados finais do estudo ANDROMEDA (26), que tem um desfecho combinado primário de mortalidade e admissões hospitalares secundárias a insuficiência cardíaca. O estudo ANDROMEDA, estudando a segurança da dronedarona nos pacientes com disfunção ventricular esquerda, foi prematuramente interrompido devido a maior mortalidade não cardíaca no braço do estudo tratado com droga antiarrítmica. Maiores análises destes dados determinarão se o uso da dronedarona será seguro em pacientes desta população.

6 AVE-0118 é um derivado bifenil que bloqueia a corrente retificadora atrial tardia e a I ACH que tem pouco efeito no tecido ventricular. Estudos básicoa iniciais demonstraram que este prolonga o período refratário efetivo atrial, mesmo após o remodelamento atrial que ocorre na fibrilação atrial persistente [27]. Num modelo caprino, o AVE-0118 demonstrou a habilidade de converter a fibrilação atrial. Controle da freqüência da Taquiarritmias Em adição aos efeitos de lentificação da freqüência cardíaca da dronedarona, o Tecadenoson é um análogo da adenosina com atividade agonista seletiva do receptor A1. Isto impede a hipotensão que está associada com a estimulação dos receptores A2, que é comumente experimentada com a administração endovenosa da adenosina. O Tecadenoson está completamente registrado em estudos de fase III para o controle da resposta ventricular na taquicardia supraventricular paroxística. O registro continua em estudos para examinar o tecadenoson como agente para controle da freqüência ventricular na fibrilação atrial. Esta droga será indicada somente para o controle da freqüência ventricular e não para a supressão da fibrilação atrial [28]. Componentes com Novos Mecanismos Antiarrítmicos Como o nosso entendimento da grande variedade de etiologias da fibrilação atrial começa a melhorar, os cientistas têm começado a desenvolver agentes antiarrítmicos com mecanismos de ação inteiramente novos. Moduladores das Gap juntions (conexinas), tais como ZP123 oferecem uma promessa para o tratamento da fibrilação atrial no cenário das miocardiopatias dilatadas. Antagonistas dos receptores de distensão, incluindo GsMtx4, podem ganhar eficácia significativa no tratamento dos indivíduos com coração hipertrófico, disfunção diastólica, e insuficiências valvares [2]. Existem dados de múltiplos estudos de que os inibidores da enzima de conversão da angiotensina e os bloqueadores do receptor da angiotensina são úteis para a supressão da fibrilação atrial, por mecanismos que não haviam sido pensados previamente ter algum efeito antiarrítmico significante [29, 30]. Mais recentemente, dados do AFFIRM sugeriram que estas drogas podem ser particularmente úteis como agentes antiarrítmicos em pacientes com insuficiência cardíaca significante [31]. Recentemente, foi demonstrado que as estatinas e o óleo de peixe suprimem a fibrilação atrial após a cirurgia cardíaca quando comparada ao placebo [32, 33].

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